从基础到临床PPT课件.pptx

从基础到临床2014年Banting奖的启示,1,.,前言,2014年的ADA于6月在美国旧金山召开加拿大多伦多大学的DanielDrucker教授由于在肠道激素研究领域的突出成就而被授予了今年的Banting大奖,“当我怀着忐忑而沮丧的心情进入胰高血糖素研究组时，谁能料到，这个基因将产生比任何其他基因数量更多的治疗药物呢？”-DanielDrucker,2,今年Banting奖的主要话题,GLP-1RA对胰腺细胞的作用,GLP-1RA对心血管的作用,DPP-4i对GLP-1和GIP的作用,GLP-1RA对中枢和肠道的作用,GLP-2对短肠综合症的作用,GLP-1RA对胰腺细胞的作用,GLP-1RA对心血管的作用,3,目录,4,2008年Banting奖：糖尿病发病机制从“三英会”到“八重奏”-RalphA.DeFronzo,DefronzoRA.Diabetes.2009Apr;58(4):773-95.,肠促胰素分泌减少,中枢对葡萄糖摄取的抑制反应降低,脂解作用增加,肾脏葡萄糖重吸收增加,胰高糖素生成增加,高血糖,肝糖输出增加,胰岛素分泌减少,葡萄糖摄取减少,5,GLP-1具有多重生理作用,baggioLL,etal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.,6,GLP-1和细胞：远不止简单的促进胰岛素分泌？,LiY.etal.JBiolchen.2003Jan3;278(1):471-478,短暂的注射GLP-1RA可以改善STZ-诱导小鼠的葡萄糖内稳态,STZ-链脲佐菌素,*,天,STZ,7,GLP-1和细胞：减少小鼠的细胞凋亡,Ex-4=Exendin-4STZ=链脲佐菌素,LiY.etal.JBiolchen.2003Jan3;278(1):471-478,8,GLP-1和细胞：内源性GLP-1受体信号缺失会影响细胞的存活,STZ=链脲佐菌素,LiY.etal.JBiolchen.2003Jan3;278(1):471-478,P0.05,GLP-1R+/+(STZ)GLP-1R-/-(STZ),9,GLP-1增加啮齿类动物的胰腺重量-机制探讨,KoehlerJ.36:7414,均数(标准差);n=10;*p0.05;2型糖尿病患者(n=10),输注,输注,输注,13,GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制,HenquinJ.,Diabetes49:17511760,2000,14,利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%,Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6),15,利拉鲁肽降糖达标同时低血糖事件非常少,LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1C水平时的低血糖发生率低,Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208-9(764-P).,16,小结,Incretin对于糖尿病的发生发展至关重要基础研究证实，GLP-1可以减少细胞的凋亡并增加胰腺中的蛋白质合成GLP-1增加胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖性一天一次注射人GLP-1类似物利拉鲁肽，可以显著降低T2DM患者的HbA1c，低血糖事件少,17,目录,18,GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应：显著降低NADPH氧化酶gp91phox与p22phox亚基mRNA的表达,ShirakiA,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-382,375%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用,*P0.05,19,GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应：减少氧自由基的产生,ShirakiA,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-382,375%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用,*P0.05，*P0.01,20,GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应：增加超氧化物歧化酶2、过氧化氢酶的水平,ShirakiA,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-382,375%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用,超氧化物歧化酶2,*P0.05vs对照组,21,GLP-1减少细胞凋亡，抑制PTX3的表达,ShirakiA,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-382,375%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用,*P0.05PTX3：五聚环蛋白3，心脏疾病相关的生物标志物,调亡细胞（%）,PTX3mRNA表达水平,TNF(+),TNF+利拉鲁肽30nM,TNF+利拉鲁肽3nM,TNF(-),TNF(+),TNF+利拉鲁肽30nM,对照组,22,GLP-1保护内皮细胞可能的作用机制,ShirakiA,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-382,利拉鲁肽通过直接改善肿瘤坏死因子-引起的氧化应激，实现对内皮细胞的保护,23,GLP-1RA利拉鲁肽可以增加MI小鼠的存活率,使用利拉鲁肽治疗7天诱导心血管保护基因的表达减少梗死面积和心脏破裂相比安慰剂，改善生存率(80%vs40%,p=0.0001),天数,Noyan-AshrafMH,etal.Diabetes.2009Apr;58(4):975-83.,非糖尿病小鼠,*P=0.002,24,GLP-1对心脏的作用：直接vs间接？,UssherJR,DruckerDJ.EndocrRev.2012Apr;33(2):187-215.,25,心脏的GLP-1受体主要分布于正常血压或高血压小鼠的心房,AT=心房VN=心室,DruckerDJ,etal.NatMed.2013May;19(5):567-75.,GLP-1RA是如何保护心脏的呢？,26,心肌细胞GLP-1受体缺失并不会影响心肌梗塞后的心血管结局,LAD:冠状动脉左前降支;LV:左心室;MI:心肌梗塞;LVID:左室內径,Ussher.JR,etal.Molecularmetabolism.2014;3:507-517,5周恢复,4周,27,利拉鲁肽通过间接机制改善Glp1rCM-/-小鼠心肌梗塞后的生存率,S-生理盐水L-利拉鲁肽LV-左心室LAD-冠状动脉左前降支,Ussher.JR,etal.Molecularmetabolism.2014;3:507-517,28,GLP-1RA对心脏潜在的间接作用,胰腺,肠道,肾脏,免疫细胞,胰岛素胰高血糖素,甘油三酯,心肌代谢,尿钠排泄血容量,下丘脑,脑干,食欲体重,交感神经,脂肪组织,脂解作用,炎症因子,健康心脏：葡萄糖利用冠脉血流,缺血性心脏：葡萄糖利用冠脉血流脂肪酸利用左室射血分数梗塞面积心肌挽救指数,心力衰竭：葡萄糖利用冠脉血流左室射血分数心肌耗氧量,DruckerDJ,etal.CircRes.2014May23;114(11):1788-803,29,利拉鲁肽相较传统降糖药物降低体重可达2.8kg,Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6),30,Zinmanetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A495(1894-P),BMI和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标基线BMI和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低,利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围,31,利拉鲁肽可有效降低2型糖尿病患者的收缩压,*p0.05;*p0.001;*p0.0001vs.基线Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6).,32,利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者的血脂谱,Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.,LEAD16:荟萃分析,*p0.05;*p0.01；*p0.0001vs基线数据用平均数95%可信区间表示,0.38,33,利拉鲁肽可改善T2DM心血管风险生物标志物的水平,p0.001,p0.001,1.Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.2.Plutzkyetal.Circulation2009;120:S397Abstract818.,p0.001,与基线相比的变化（%）,*利拉鲁肽1.8mg每日一次治疗26周与基线相比的变化,BNP,脑利钠肽;hsCRP,高敏C反应蛋白;PAI-1,纤溶酶原激活物抑制剂-1,LEAD16:荟萃分析,34,利拉鲁肽可改善T2DM患者颈动脉中层厚度,1.19,1.04,0.94,*,*#,*p0.01vsbaseline#p0.01vs4month,颈动脉中层厚度,mm,RizzoM,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49,T2DM患者经过利拉鲁肽治疗8个月，可以明显改善颈动脉中层厚度。,35,LEADER研究将进一步提供利拉鲁肽心血管安全性的数据,IIIb期多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访的临床研究9340例随机化的受试者分布在32个国家的410个LEADER研究中心,AmHeartJ.2013;166:823-830.e5,利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估(LEADER),中国7个研究中心，92例患者FPFV2012.2.1LPLV2016.1.19,36,小结,利拉鲁肽通过直接改善肿瘤坏死因子-引起的氧化应激，实现对内皮细胞的保护GLP-1RA可以通过多条间接机制保护心肌细胞功能临床研究显示，利拉鲁肽可以降低T2DM患者的体重，缩小腰围，减低收缩压，改善血脂谱，并改善心血管风险生物标志物的水平，从而对心血管产生保护作用最新研究证实，利拉鲁肽短期治疗可以明显改善T2DM患者的颈动脉中层厚度目前尚无利拉鲁肽对T2DM患者的心血管安全性的直接证据，期待LEADER研究为我们带来利拉鲁肽对心血管作用的新数据,37,目录,38,对GLP-1RA的期待和展望：,GLP-1对肥胖的作用？GLP-1对糖尿病前期的作用？GLP-1对T1DM的作用？GLP-1对于T1DM和T2DM儿童的适应症？GLP-1对于神经保护和神经退行性病变的作用？GLP-1是否存在治疗炎性疾病、牛皮藓、关节炎、炎性肠病或者其他疾病的可能性？,39,对GLP-1RA的期待和展望：,GLP-1和脂肪肝-治疗潜力和作用机制？心血管方面的适应症和作用机制？GLP-1，氧化应激和微血管病变？GLP-1和糖尿病神经/肾脏并发症的减少？联合激动剂？三联激动剂？胰岛素联合？GLP-1治疗的安全性炎症，肿瘤，心血管安全性？严密的基础研究和临床研究将会阐明前进的方向并且明确每个适应症的获益风