降脂治疗与减少心血管事件.ppt

1,降脂治疗与减少心血管事件,.,2,目录,氟伐他汀的国际临床研究,氟伐他汀降脂疗效与安全性,降脂治疗目标,降脂治疗与冠心病等心血管事件的关系,3,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,205-234,4,降脂治疗：递减定律,25,9,20,15,10,5,0,8,7,6,5,4,3,0.2,1.9,4.8,胆固醇(mM),冠心病6年死亡率（）,每减低50mg避免发生的事件,Source:MRFIT,5,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.,降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,6,降脂治疗与减少心血管事件,.,7,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,205-234,8,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.,降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,9,即使TC正常，低水平HDL胆固醇仍能增加冠心病危险：Framingham心脏研究,HDL胆固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.,40,40-49,50-59,60,240mg/dl(6.2mmol/L)25%的男性HDL-C35mg/dl(0.9mmol/L),女性45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关,PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-34,8,8,8,8,13,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986,中国人胆固醇与冠心病的关系,ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.,N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P0.01,总胆固醇(mmol/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,4.63(180),危险度,14,糖尿病：危险性与冠心病相当Framingham10年冠心病危险预测,NCEPATPIII的部分特征,NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.,考察多种危险因素,最佳水平的LDL胆固醇100mg/dL：原为100mg/dL低水平的HDL胆固醇为40mg/dL：原为200mg/dL或HDL40mg/dL，继续进行脂蛋白谱检查,筛查/检测的新建议,15,CHD或100to130等同CHD2+危险因素130to1600-1危险因素160to190,NCEPATPIIILDL胆固醇治疗目标及治疗建议,*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。NCEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.,开始治疗性生活方式改变,目标,开始药物治疗*,LDL胆固醇水平（mg/dL）,16,大多数患者没有达到NCEPATPII的治疗目标,达到NCEPATPIILDL胆固醇治疗目标的患者(%),PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.,低危(n=1143),高危(n=2285),冠心病(n=1460),全部患者(N=4888),68,37,18,38,17,降脂目标,血脂异常防治建议,18,1999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院（1000例心血管、内分泌及神经内科）总达标只有10%，心血管内科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者总达标24.8%，冠心病达标15.8%.,降脂达标调查,19,氟伐他汀40mg/天治疗8周降低37%的LDL氧化率,AviramM,etal.JCardiovascPharmacol1998;31:39-45.,氧化型LDL(nmolesMDA/mgLDLprotein),40,20,0,基线,氟伐他汀40mg治疗8周,*p250mg/dL,TG227mg/dL)明显降低,氟伐他汀治疗组运动负荷及心绞痛发作改善趋势较大,氟伐他汀安全性及耐受性较好,Atherosclerosis144(1999)263-270,31,氟伐他汀显著降低TC达17.4%，显著降低LDL-C26.9%。,-8.0%,Atherosclerosis144(1999)263-270,289,284,198,193,238.7,270,144.7,177.6,0,50,150,250,350,-17.4%,-4.90%,-26.9%,氟伐他汀,安慰剂,氟伐他汀,安慰剂,TC,LDL-C,-30,血脂浓度（mg/dl）,.,32,氟伐他汀可以显著降低有症状的高血脂症患者心脏事件的危险性达71%,1.6,-71,5.6,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,氟伐他汀组,安慰剂组,降低幅度%,%,%,%,Atherosclerosis144(1999)263-270,心脏事件发生率（）,33,氟伐他汀降低冠心病人心血管事件的发生率,-25%#,-71%*,-63%,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,心血管事件轻至中度高胆固醇血症,MACE重度高胆固醇血症,总的死亡和心肌梗死事件PTCA术后,*:Atherosclerosis144(1999)263-270.,:EurHeartJ1999;20(1):58-69,#:AmJCardiology1997;80(3):278-286.,34,药物之间的相互作用,药物之间的相互作用已成为评价药物安全性的重要方面；必须考虑在长期治疗过程中，临床受益与出现危险性的对比。许多药物之间的相互作用是通过抑制或诱导细胞色素P450的同工酶而完成的，人体服用的药物50%以上都是通过细胞色素P450酶3A4代谢的，这种药物之间在酶水平的竞争是常见的，可以导致他汀类药物特性的改变，升高血浆药物浓度，增加产生不良反应的危险性；药物之间在药代动力学方面的相互作用能影响药物的疗效，耐受性以及治疗的依从性，是决定高胆固醇血症患者治疗安全性的重要的依据，尤其是那些需要长期治疗并和已知的细胞色素氧化P450-3A的底物或/和抑制剂联合应用时更为重要。,InM.Gibaldi(Ed),4thEd.(pp.305-343).philadelphia:LcaPublicCitizen).,来适可干预预防研究,39,背景,尽管经PCI后，患者缺血症状有短期改善，但是心血管事件的发生率仍然很高LIPS是第一个专门研究他汀类药物对首次PCI后患者心脏疗效的前瞻性试验接受PCI治疗人数增长迅速首次PCI后患者处于CHD早期阶段LIPS包含了具有中等胆固醇（132mg/dL）水平的患者,PCI,经皮冠脉介入.,PCI：经皮冠脉介入.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,40,PTCA后无心脏事件的生存率,无心脏事件的受试者(%),术后年数,RuygrokPNetal.JAmCollCardiol.1996;27:1669-1677.,41,研究设计,在10个国家57个中心进行了随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究在首次成功进行PCI后，1677名患者被随机分组，接受氟伐他汀80mg/天或安慰剂治疗对患者的随访持续了至少3年(最多4年)受试者纳入期为1996年4月至1998年10月,PCI：经皮冠脉介入.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,42,主要终点,在3-4年的随访中无主要不良心脏事件*的生存时间,*主要不良心脏事件:心源性死亡非致死性的心梗冠脉旁路移植（CABG）重复PCI,PCI,经皮冠脉介入.SerruysPWetal.IntJIntervCardiol.2002(inpress).,43,LIPS是唯一100针对血管重建的试验,*7.6%的受试者进行了CABG或PTCA;血管重建只包含经皮冠脉介入(PCIs).1ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.2LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357.3SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.4SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,8*,4S1,入选时的受试者(%),14,LIPID2,33,CARE3,100,LIPS4,44,男性(%)84.283.4平均年龄(y)60.060.0PCI与首次给药间隔d(范围)2.7(0-22)2.7(0-22)随访期中线(y)3.93.9不稳定型心绞痛(%)49.448.9稳定型心绞痛(%)41.039.0无症状缺血(%)8.510.9多支血管病变(%)38.235.1平均射血分数(%)62.261.8,基线人口统计学资料,氟伐他汀(n=844),安慰剂(n=833),PCI,经皮冠脉介入.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,45,基线危险因素,既往心梗44.044.81型或2型糖尿病*14.29.8高血压史39.138.1中风史2.03.2外周血管病5.96.8吸烟(以往或现在)71.671.4冠心病家族史28.330.1,氟伐他汀(n=844)(%),安慰剂(n=833)(%),*组间差异的95%可信区间(1.3-7.5).SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,46,总胆固醇2005.21995.2LDL胆固醇1313.41323.4HDL胆固醇381.0371.0甘油三酯1601.81601.7,平均基线血脂值,氟伐他汀,(mg/dL),(mmol/L),安慰剂,(mg/dL),(mmol/L),SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,47,他汀疗效试验中平均基线LDL胆固醇值,1ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.2ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.3DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.4LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357.5SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.6SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.March20,2002;Atlanta,GA.,WOSCOPS,LDL胆固醇(mg/dL),4S,AFCAPS/TexCAPS,LIPID,CARE,LIPS,188,192,150,150,139,132,由于入选患者基线LDL水平较低，LIPS试验比其它试验更难达到主要终点,48,血脂参数：相对于基线的中值改变,*P0.001与安慰剂对比.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,总胆固醇氟伐他汀2015.21664.3*-14(-16,-12)安慰剂1975.12015.2+3(0,5)LDL胆固醇氟伐他汀1323.4972.5*-26(-28,-23)安慰剂1323.41323.40(0,4)HDL胆固醇氟伐他汀350.9431.1+22(18,25)安慰剂350.9431.1+22(18,25)甘油三酯氟伐他汀1511.71241.4-14(-19,-10)安慰剂1511.71241.4-14(-20,-9),基线,(mg/dL),(mmol/L),终点,(mg/dL),(mmol/L),中值改变,%(95%CI),49,LDL胆固醇水平的改变,LDL胆固醇(mg/dL),安慰剂,6周,氟伐他汀,随机化后年数,0,0,100,150,75,130,SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,P0.001,50,主要终点：无MACE生存时间,无MACE的受试者(%),安慰剂,氟伐他汀,2.0,3.0,4.0,1.0,高危受试者(生存百分比)氟伐他汀844(100.0)703(84.2)666(80.9)647(80.2)250(78.3)安慰剂833(100.0)686(83.6)642(78.8)610(76.1)228(72.6),MACE,主要不良心脏事件.SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.,危险降低=22%,P=0.0127,51,MACE,主要不良心脏事件;ITT,准备治疗人群.*通过Cox危险比例模型.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,主要终点和次级终点的危险比(ITT),MACE0.78(0.64-0.95)0.013心源性死亡0.53(0.27-1.05)0.068非心源性死亡0.84(0.48-1.49)0.555所有死亡0.69(0.45-1.07)0.097心源性死亡/MI0.69(0.46-1.02)0.065所有死亡/MI0.75(0.54-1.03)0.076,危险比(95%CI),P值*,利于氟伐他汀,利于安慰剂,0.50,1.00,0.25,0.75,1.50,1.25,危险比(95%CI),52,MACE,主要不良心脏事件;ITT,准备治疗人群.*通过Cox危险比例模型.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,所有受试者0.78(0.64-0.95)0.013亚组人群单支血管病变0.86(0.66-1.13)0.278多支血管病变0.66(0.48-0.91)0.011无糖尿病0.83(0.67-1.03)0.096糖尿病0.53(0.29-0.97)0.041,亚组人群中MACE的危险比(ITT),危险比(95%CI),P值*,利于氟伐他汀,利于安慰剂,0.50,1.00,0.25,0.75,1.25,危险比(95%CI),53,LIPS：生存时间,服用氟伐他汀的多血管病变组无事件发生率与服用安慰剂的单支血管病变组相似,单支血管安慰剂,单支血管氟伐他汀,多支血管安慰剂,多支血管氟伐他汀,P=0.19,病人无事件发生率（）,100,90,80,70,60,0,1,时间（年）,2,3,4,PatricW.Serruys。第四届国际心血管研讨会,对所有的组：P0.01,54,LIPS：生存时间：糖尿病病人,非糖尿病，安慰剂（n=741）,非糖尿病，氟伐他汀（n=715）,糖尿病，安慰剂（n=82）,糖尿病，氟伐他汀（n=120）,病人无事件发生率（）,60,70,80,90,100,65,75,85,95,1,2,3,4,5,0,时间(年),糖尿病病人服用氟伐他汀后其无事件发生率优于非糖尿病病人。,PatricW.Serruys。第四届国际心血管研讨会,55,CPK及肝酶显著升高的发生率,CPK(10 xULNsingle)0.00.4AST/ALT(3xULNrepeated)0.40.1,组间总体不良反应没有差异氟伐他汀没有横纹肌溶解的报道,氟伐他汀(n=822),安慰剂(n=818),实验室数值(%),CPK,肌酸磷酸激酶;ULN,正常上限;AST,天冬氨酸转氨酶;ALT,丙氨酸转氨酶;AE,不良反应.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,56,不良事件的发生率,AE,不良事件;SAE,严重不良事件.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;March20,2002;Atlanta,GA.,任何不良事件661(80.4)668(81.7)任何药物相关的不良事件178(21.7)138(16.9)由于不良事件