（材料学专业论文）可注射聚异丙基丙烯酰胺基液体栓塞材料.pdf

摘要 本工作采用自由基无规共聚合成了两种异丙基丙烯酰胺共聚物，聚( 异丙基 丙烯酰胺c o 一月桂酸乙烯酯) ( p ( n i p a a m c o v l ) ) 和聚( 异丙基丙烯酰胺 一c o 一正丙基丙烯酰胺一c o 一乙烯基毗咯烷酮) ( 黼a v p ) 。主要内容包括以下 四部分： ( 1 ) 以f t i r 和1 hn m r 确认了p ( n i p a a m - c o v l ) 共聚物的生成，g p c 测得聚合物分子量在几千左右。以u v 和d s c 分别测定聚合物溶液的浊点( c p ) 和l c s t 。结果表明，宏观溶胶凝胶转变温度随着聚合物溶液浓度的增大、共 聚物中月桂酸乙烯酯( v l ) 段含量的增大而减小；c p 及l c s t 同样随v l 含量 的增大而降低。 ( 2 ) p n i n a v p 凝胶具有明显的温度响应性，体系的凝胶时间均小于1 分钟。 旋转流变仪测定相转变过程中聚合物的剪切模量和剪切粘度。结果表明，随共聚 物中正丙基丙烯酰胺含量的增加，共聚物的c p 和l c s t 均降低，体温时共聚物 溶胶凝胶转变变快，而凝胶溶胶转变时间略有增加。正丙基丙烯酰胺含量较 高的体系，相转变后共聚物储存模量比相变前提高上千倍，剪切粘度也增加近百 倍。随共聚物浓度的增加，剪切粘度增加显著，尽管共聚物的c p 和l c s t 都有 所减小，但变化幅度不大。依据动物实验的要求在聚合物中加入定量的显影剂 碘海醇。在相转变过程中，聚合物和碘海醇因分子间氢键结合在一起，聚合物溶 液的c p 和l c s t 升高2 3 ，剪切模量也有所增加。 ( 3 ) 自行设计并进行栓塞材料输送和栓塞效果模拟实验，实验的结果表明， p ( n i p a a m c o v l ) 共聚物体系无法形成大块凝胶，不适于作为栓塞材料，究 其原因在于该体系v l 段过于疏水所致。而5 的1 6 ：1 6 ：1p n i n a v p 溶胶能顺利 通过微导管后形成大块凝胶，并能完全留在栓塞柱中，弥散完全且堵塞水流，说 明该体系适合作为栓塞材料。 ( 4 ) 以5 的1 6 ：1 6 ：lp n i n a v p 溶液为栓塞荆进行了猪脑的畸网栓塞动物 实验。栓塞后即刻和两个月后血管造影揭示，p n i n a v p 栓塞效果良好，表现为 咽升动脉闭塞，而正常情况下不容易显影的吻合支和吻合动脉代偿性增粗，使得 少部分奇网充盈而显影。 关键词：异丙基丙烯酰胺，正丙基丙烯酰胺，乙烯基吡咯烷酮，可注射，凝 胶，栓塞剂 a b s t r a c t i nt h i sw o r k ，t w ot y p e so fi n j e c t a b l et h e r m o s e n s i t i v eh y d r o g e l s ，p o l y ( n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e c o v i n y ll a u r a t e ) ( p ( n i p a a m c o - v l ) ) a n dp o l y ( n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e c o - n p r o p y l a c r y l a m i d e - c o v i n y lp y r r o l i d o n e ) ( p n i n a v p ) ，w e r ep r e p a r e d b yf r e er a d i c a lc o p o l y m e r i z a t i o n t h em a i nc o n t e n t si n c l u d ef o u rp a r t sa sf o l l o w s ： ( 1 ) t h ef o r m a t i o no fp ( n i p a a m - c o - v l ) w a sc o n f i r m e db yf t i ra n d1 hn m r t h en u m b e ra v e r a g em o l e c u l a rw e i g h to ft h i sc o p o l y m e rd e t e r m i n e db yg p cw a s a b o u taf e wt h o u s a n d t h ec l o u d i n gp o i n t ( c p ) a n dl o wc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ( l c s t ) w e r ed e t e r m i n e db yt u r b i d i m e t r ya n dd i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) r e s p e c t i v e l y a l l t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h e m a c r o s c o p i cs o l 。g e l t r a n s i t i o n t e m p e r a t u r ed e c r e a s e du p o ni n c r e a s i n gs o l u t i o nc o n c e n t r a t i o n sa n dv lc o n t e n t si nt h e c o p o l y m e r t h ec pa n dl c s to fc o p o l y m e rs o l u t i o nw e r ea l s ol o w e r e da l o n gw i t h t h ei n c r e m e n to f v lc o n t e n t s ( 2 ) p n i n a v ph y d r o g e ls h o w e dap r o m i n e n tt h e r r n o r e s p o n s i v eb e h a v i o r , a n dt h e t r a n s i t i o nt i m e so fs o lt og e la n dg e lt os o lw e r ew i t h i n1m i n t h es h e a rm o d u l ia n d v i s c o s i t yw e r ee x a m i n e db yar h e o m e t e r w i t ht h ei n c r e a s eo fn p r o p y l a c r y l a m i d e c o n t e n t si nt h ec o p o l y m e r t h ec pa n dl c s td e c r e a s e d m e a n w h i l e ，t h et r a n s i t i o n f r o ms o lt o g e lw a sf a s t e r , w h i l et h eg e l s o lt i m eb e c a m el o n g e rn e a r b o d y t e m p e r a t u r e a f t e rt h es o l g e lt r a n s i t i o n ，t h es h e a rm o d u l ia n dv i s c o s i t yo ft h e c o p o l y m e rw i t hh i g h e rn - p r o p y l a c r y l a m i d ec o n t e n t sw e r ee n h a n c e do v e ro n e t h o u s a n dt i m e sa n dn e a r l yo n eh u n d r e dt i m e s ，r e s p e c t i v e l y u p o ni n c r e a s i n gt h e c o n c e n t r a t i o n so fp n i n a v p s o l u t i o n ，t h es h e a rv i s c o s i t yw a sr a i s e dm a r k e d l y , b u tn o e v i d e n tv a r i a t i o ni nt h ec pa n dl c s tw a so b s e r v e d a c c o r d i n gt or e q u i r e m e n t so f a n i m a le x p e r i m e n t s ，ac e r t a i na m o u n to fi o h e x o lw a sa d d e dt ot h ec o p o l y m e rs o l u t i o n d u r i n gt h es o l 。g e lt r a n s i t i o n ，t h ec o p o l y m e ra n di o h e x o lf o r m e da ni n t e g r a t e db u l k y h y d r o g e lb e c a u s eo ft h eh y d r o g e nb o n d i n gb e t w e e nt h e m t h ec pa n dl c s to ft h i s s o l u t i o ni n c r e a s e db y2 3 ，a n dt h es h e a rv i s c o s i t yr o s es l i g h t l ya sw e l l ( 3 ) t h es i m u l a t i o ne x p e r i m e n t sf o re v a l u a t i n gt h et r a n s p o r to fe m b o l i ca g e n t s a n de m b o l i z a t i o ne f f e c tw e r ep e r f o r m e d t h er e s u l t sr e v e a l e dt h a tp ( n i p a a r n c o v l 、 c o u l dn o tf o r mt h eb u l k yh y d r o g e ld u et ot h ee x c e s s i v eh y d r o p h o b i c i t yo fv l s e g m e n t s ，h i n t i n gi tw a su n s u i t a b l ef o re m b o l i z a t i o n w h e r e a s 5 16 ：16 ：1p n i n a v p s o lc o u l df o r mt h eb u l k yh y d r o g e la f t e rr e a d i l yp a s s i n gt h r o u g ht h ec a t h e t e r t h eg e l f o r m e dc o m p l e t e l yo c c l u d e dt h es p a c eb e t w e e ng l a s sb e a d sw i t h o u tm a s sl o s s ， e n t i r e l ys t o p p i n gt h es a l i n es o l u t i o nf l o w ( 4 ) 5 1 6 ：1 6 ：1p n i n a v ps o l u t i o nw a sa p p l i e dt ot h ee m b o l i z a t i o no f t h es w i n e r e t e m i r a b i l e t h ea n g i o g r a m so ft h er e t e m i r a b i l ew e r ep e r f o r m e di m m e d i a t e l y , o n e m o n t ha n dt w om o n t h sl a t e ra f t e ro p e r a t i o n i tw a ss h o w nt h a tt h i sl i q u i de m b o l i c a g e n tw a sc a p a b l eo fe f f e c t i v e l yo c c l u d i n gt h er e t e m i r a b i l e i ts e e m e dt h a tl i t t l ep a r t o ft h er e t e m i r a b i l eb e c a m et h i c k e ra n dc o u l db es e e no nt h ea n g i o g r a m sd u et ot h e b l o o df r o mt h ea n a s t o m o t i c aa n dt h eo c c l u s i o no fa s c e n d i n gp h a r y n xa r t e r y k e y w o r d s ：n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ，n - p r o p y l a c r y l a m i d e ，v i n y lp y r r o l i d o n e ， i n j e c t a b l e ，g e l a t i o n ，l i q u i de m h o l i ca g e n t 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：夕争妲签字日期：，。古年月古日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解吞盗盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤生盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名 参赵卫 导师签名： 1 文惠 签字目期：如。岁年 月 岁日签字日期：妙年f 月广日 第一章绪论 1 1 引言 第一章绪论 脑动静脉畸形( a r e r l o v c n o u sm a l f o r m a t i o n s ，a r m ) 是主要发生于青少年的 中枢神经系统的一种疾病，发病原因为脑动静脉之间缺乏正常毛细血管网而直接 相通，动静脉间盗血导致正常脑组织低灌注、灌注不足以及高静脉压，病变畸形 血管破裂出血、盗血等造成病人脑缺血及迟发性功能障碍，甚至危及生命。常见 症状为脑出血、癫痫等。脑动静脉畸形发病率为o 0 1 0 5 ，绝大多数a v m 患 者4 0 岁以前都会发病，是青少年致死致残的主要疾病之。 脑动静脉畸形是当今外科治疗的难题之一，目前治疗方法有三种，显微外科 手术、血管内栓塞治疗及立体定向放射，可以单独或联合运用。显微外科手术是 一种根治性治疗，但侵袭大，大型a v m 手术可造成神经功能缺失。立体定向放 射治疗( y 刀或x 刀) ，侵袭性较小，无即刻危险，但仅对小型a v m ( 小于3 c m ) 疗效好，且见效慢，a v m 完全消失往往需1 3 年，期间仍有出血的危险，治疗 后迟发的脑放射性损伤可能长期困扰患者。自1 9 6 0 年l u e s s e n h o p 和s p e n c e 开 创血管内栓塞治疗a v m 以来，随着导管技术不断成熟，造影剂、栓塞材料的不 断改进，以及数字减影脑血管造影机( d s a ) 的应用，血管内介入治疗有了很大 发展，成为治疗脑a v m 的重要方法。 目前血管内栓塞治疗a v m 最常用的栓塞剂是氰基丙烯酸正丁酯 ( n b u t y l c y a n o a c r y l a t e ，n b c a ) ，但由于它的粘附性，对浓度、注射速度和拔 管时机要求较高，给操作带来很大不便，诸多缺点限制了它的广泛应用。非粘附 性液体栓塞剂由于不粘管，可操作性强，应用前景乐观，而遗憾的是大多数非粘 附性栓塞剂以二甲基亚砜( d m s o ) 作为溶剂，近来越来越多的研究发现d m s o 有较强的血管毒性，可引起急性血管痉挛、损伤和坏死，尤其是剂量过大、注射 速度过快和浓度过高的对候。另外d m s o 对现在广泛使用的微导管都有不同程 度的腐蚀作用，注射以d m s o 为溶剂的栓塞材料需要特殊的微导管，这也限制 了它们的临床应用。 可注射温敏性水凝胶材料是近年来备受人们广泛研究的生物医用材料。它可 注射入体内，在不加有机交联剂的情况下，其水溶液在生理温度下原位凝胶，可 负载多种治疗剂，且不受植入部位的几何形状限制，是理想的药物释放载体和组 织工程支架材料。用于血管内栓塞剂的凝胶材料多采用化学交联，呈颗粒状，配 第一章绪论 置成悬浊液经微导管注射入体内，如明胶海绵颗粒等。而国内外关于可注射温敏 性液体栓塞材料的研究鲜有报道。 1 2 脑动静脉畸形简介 脑动静脉畸形通常被认为是一种先天性的局部脑血管变异，由一团动脉、静 脉及动脉化的静脉样( 动静脉瘘) 血管组成。在胚胎早期，原始的动脉及静脉相 互交通，局部毛细血管发育异常，动脉及静脉间无毛细血管，形成了脑动、静脉 之间的短路，并产生一系列脑血流动力学上的改变。血流阻力减少，局部脑动脉 压降低，静脉压增高，这使得静脉因压力增大而扩张，动脉因供血多逐渐增粗， 侧支血管形成、扩大、迂曲、缠结形成粗细不等的畸形血管团，血管壁薄弱处可 扩大成囊状，脑血管自动调节功能下降甚至消失，导致脑组织长期缺血缺氧、癫 疯发作、神经功能障碍和自发性颅内出血。脑动静脉畸形在脑的各部位均可发生， 但多见于皮质与自质交界处，呈锥状，其广阔的基底部位于皮质，尖端指向自质 深部，有一支或多支增粗的供血动脉，引流静脉多扩张、扭曲m 。脑动静脉畸形 以前一直被看作是先天性疾病，著名学者史玉泉教授最近对其提出了疑问”1 。 表1 1 列出脑动静脉畸形的类型。 表1 - 1 脑动静脉畸形的类型 分类标准类型 颅内部位 s p e l t z e r 分级 血管构筑学 ( 供血动脉、引流静脉、畸形血管巢相互 之间的关系) 供养动脉和引流静脉的分布 硬脑膜：单纯皮层；皮层至脑室；半球深 部：小脑及脑干：由于血栓形成或出血破坏， 常规血管造影不显影的隐匿型：累及半球大部 的巨大型 按实际积分分为i v 级：病灶位于功能区 为1 分，非功能区为0 分；病灶大小小于3 c m 为1 分，3 6 c m 为2 分，大于6 c m 为3 分：深 静脉引流为1 分，无深静脉引流为0 分 终末动脉供血型；动脉侧向分支供姐型： 高流量动静脉瘘型以及是否伴发病巢内、旁动 脉瘤和静脉瘤样扩张 单支供养动脉、单支引流静脉；多支供养 动脉、多支引流静脉；多支供养动脉、单支引 流静脉 第章绪论 置成悬浊液经微导管注射入体内，如明胶海绵颗粒等。而国内外关于可注射温敏 性液体栓塞材料的研究鲜有报道。 12 脑动静脉畸形简介 脑动静脉畸形通常被认为足一种先天性的局部脑血管变异，由一团动脉、静 脉及动脉化的静脉样( 动静脉瘘) 血管组成。在胚胎早期，原始的动脉及静脉相 互交通周部毛细向管发育异常，动脉及静脉间无毛细血管，形成了脑动、静脉 之间的短路并产生一系列脑血流动力学上的改变。血流阻力减少，局部脑动脉 压降低，静脉压增高，这使得静脉因压力增大而扩张，动脉因供血多逐渐增粗， 侧支血管形成、扩大、迁曲、缠结形成粗细不等的畸形血管团血管壁薄弱处可 扩大成囊状，脑血管自动调节功能下降甚至消失，导致脑组织长期缺血缺氧、癫 疯发作、神经功能障碍和自发性颅内出血。脑动静脉畸形在脑的各部位均可发生， 但多见于皮质与白质交界处，呈锥状，其广阔的基底部位于皮质尖端指向白质 深部，有一支或多支增粗的供血动脉，引流静脉多扩张、扭曲。脑动静脉畸形 以前一直被看作是先天性疾病，著名学者史玉泉教授最近对其提出了疑问“3 。 表1 1 列出腩动静脉畸形的类型。 表1 1 列出脑动静脉畸形的类型。 表1 - 1 脑动静脉畸形的类型 分类标准类型 颅内部位 s p e l t z e r 分毁 血管构筑学 ( 供血动脉、引流静脉、哂形血管巢相互 之间的关系) 供养动脉和引流静脉的分布 硬脑膜；单纯皮层；皮层至脑室；半球深 部；小脑及脑千 由于血栓形成或出血破坏， 常规血管造影不显影的隐匿型：累及半球夫部 的巨大型 按实际积分分为i v 级：病灶位于功能区 为1 分，非功能区为o 分；病灶大小小于3 c r n 为1 分3 - - 6 c m 为2 分，犬于6 c m 为3 分；深 静脉引流为1 分无深静脉引流为0 分 终束动脉供f i i 型；动脉侧向分支供血型： 高流量动静脉瘘型以及是否伴发病巢内、旁动 脉瘤和静脉瘤样扩张 单支供养动脉、单支引流静脉：多支供养 动脉、多支引流静脉；多支供养动脉、单支引 流静脉 第一章绪论 限于篇幅，脑动静脉畸形治疗方法中的显微外科手术和立体定向放射治疗不 再赘述，这里有必要介绍一下血管内栓塞治疗法。血管内栓塞治疗a v m 的目的 是纠正病理性血液动力学变化，改善低灌注带来的脑组织缺血缺氧，同时降低病 灶压力，减小颅内出血的可能性。同时，闭塞a v m 的供血动脉、病灶血管团和 引流静脉是防止病变复发的重要条件。目前血管内栓塞治疗只能使少数病例达到 完全闭塞，而大多数是为外科手术或放射治疗做准备。手术前栓塞的目的是缩小 畸形血管团，尽可能闭塞手术不能到达的深部供血动脉，闭塞血管团内的动脉瘤 及高血流血管漏，从而减少术中出血及缩短手术时间。放射治疗前栓塞的目的是 缩小靶目标体积，清除出血因素如血管团内的动脉瘤和静脉瘤，减少静脉高压， 从而提高治愈率，减少病死率。 常用的栓塞治疗的导管基本分为两种：由铂金导丝导向的微导管女l l t r a c k e r 导管和较柔软的血流导向导管如m a g i c 导管。自1 9 9 0 年以后，m a g i c 导管正在逐 渐取代t r a c k e r 导管，但在用颗粒栓塞剂进行栓塞时，仍主要应用t r a c k e r 导管。”。 血管内栓塞治疗的显影剂有油溶性和水溶性两种，其中非离子型水溶性造影剂碘 海醇因其对神经系统毒性较低而被广泛应用。 1 3 脑动静脉畸形栓塞剂 理想的血管栓塞材料应无毒、无致畸致癌作用，生物相容性好，并能产生非 损害性炎症，诱发血栓的形成；黏滞性低，弥散性好，固化快且强度大，既能永 久性栓塞畸形血管又不阻塞微导管，且误栓正常血管后能快速溶解；栓塞后易切 除，同时也能较好地阻止x 线穿过。常见的栓塞剂如表1 2 所示“_ “。 1 3 1 固体颗粒 1 3 1 1 真丝微粒和线段 真丝微粒是用医用缝合线切成各种规格的微粒，其规格有2 5 1 0 0 0 1 x m 不等。 真丝线段是将消毒真丝线根据需要剪成o 5 4 e m 长备用。医用缝合丝线长期广 泛用于外科手术，证明其有很好的生物相容性，无致畸致癌等毒副作用。真丝微 粒和线段可塑性好，经微导管注入病灶内栓塞，使用简便。但丝线栓塞最大的缺 点就在于栓塞后血管容易再通，固体颗粒病灶内不稳定，易造成肺栓塞等”。 第一章绪论 表1 - 2 栓塞剂的类型 类型 栓塞材料名称 固体颗粒 真丝微粒和线段 弹簧圈 聚乙烯醇( p v a ) 颗粒 海藻酸钠聚赖氨酸海藻酸钠( a p a ) 粘附性液体栓塞材料 氰基丙烯酸异丁酯( i b c a ) 氰基丙烯酸正t 酯( n b c a ) 氰基丙烯酸正辛酯( n t h ) 1 3 】2 弹簧圈 电解可脱式弹簧圈为永久性栓塞材料，临床上所用微弹簧圈以铂或钨作材 料。国产微弹簧圈材质为钨。微弹簧圈在导管内呈直线状，向微导管内注射肝素 盐水或造影剂将弹簧圈冲出导管达a v m 病灶内，微弹簧圈随即扭曲成团，形成 直径较大的栓子，阻塞较大的瘘口。微弹簧圈栓塞的原理与丝线栓塞相似，即机 械性闭塞a v m 的血流供应。已有动物实验表明机体对钨弹簧圈有良好的适应性。 与丝线相比，微弹簧圈具有明显的优点：比重大，可停留在a v m 病灶内，不易 被血流冲走；微弹簧圈在手术中清晰可见，避免了栓塞的盲目性。微弹簧圈的不 足在于一旦送出导管，其位置如不合适，则既不能调整也不能取出。液性弹簧圈 是一种游离弹簧圈，用注射器经微导管直接注射至病灶内闭塞瘘口，与电解可脱 弹簧圈相比是一种简单、经济的栓塞方法。 1 3 1 3 聚乙烯醇颗粒 常用聚乙烯醇( p v a ) 颗粒为永久性栓塞材料，直径1 5 0 1 0 0 0 9 m 不等， 具有多孔结构，吸水性强，吸水后体积可扩大到原有的l o 倍以上，能诱导血栓 形成。主要用于堵塞血流量较大的瘘口，但有时会迅速膨胀，误栓较大血管。p v a 颗粒栓塞剂的主要优点是注射时相对不受时间限制，在微导管不能完全到位的情 第一章绪论 况下仍能进行栓塞治疗，注射过程相对简单，易于控制。缺点在于p v a 的输送 注射需较大直径的导引微导管，因此导管不能理想进入畸形团的机会要比注射液 体栓塞材料所用的漂浮导管多，意外栓塞的可能性也要大一些。另外，脑a v m 畸形血管的直径粗细不一，需选用不同大小的p v a 颗粒进行栓塞，栓塞效果势 必要受到影响。 1 _ 3 1 4 海藻酸钠聚赖氨酸海藻酸钠 最近，国内学者范一木等。1 采用海藻酸钠聚赖氨酸海藻酸钠( a p a ) 微 球包埋金属粉制成在x 线下显影的栓塞剂，初步探讨其介入栓塞治疗脑动静脉 畸形的可行性。该栓塞剂呈规则圆形，强度韧性均好，直径在1 5 0 8 0 0 t m a 范围 内可调，以适应栓塞不同部位、不同血管的临床需要。因栓塞剂可以在x 线下 显影，使操作者能够准确追踪栓塞剂栓塞部位，避免了栓塞剂逆向流入正常动脉 或经瘘口进入静脉系统这一常见并发症。 综上所述，各种固体栓塞剂虽各具优点，但均存在共同的缺点，如颗粒大小 要与血管直径相匹配，否则易导致栓塞后血管再通：以及颗粒在病灶内的不稳定 极易导致肺栓塞等，这些致命缺点己逐渐使其退出临床应用。 1 3 2 粘附性液体栓塞材料 氰基丙烯酸酯类是由甲醛和相应的烷基氰乙酸酯合，再经裂解蒸馏所得到的 液体单体。由于氰基和羧基的双重吸电子作用，使碳原子极易受阴离子( 如血和 血管内皮上) 的催化而迅速聚合。 以氰基丙烯酸正丁酯( n b u t y l c y a n o a c r y l a t e ，n b c a ) 为代表的粘附性液体 栓塞材料是目前所有栓塞材料中公认的相对理想的a v m 栓塞材料，较固体颗粒 栓塞材料有如下优点：( 1 ) 小的a v m 可单纯应用液体栓塞剂血管栓塞即可治愈， 而固体颗粒则不能：( 2 ) 液体栓塞剂能闭塞畸形团主体周围的分水岭区的侧支循 环供血；( 3 ) 畸形团被液体栓塞剂铸型栓塞的部分为永久性栓塞，在后续的放射 治疗时，对己栓塞部分可不施以放射量，大大降低放射治疗所引起的并发症。 n b c a 是目前最为常用的栓塞材料，在血液中主要和血浆中游离的o h 。离子 发生迅速聚合而使血液凝集。呈液态，能均匀弥散于整个畸形血管团内形成栓塞， 并可根据a v m 病灶的不同血流速度，加入不同量的碘苯酯来调节其凝固时间， 从而闭塞不同类型的a v m 。n b c a 的浓度越高，凝固时间越短，弥散越差，发 生粘连导管的危险性也越大。一般认为，n b c a 合适浓度为2 0 3 3 。加入 钽粉或碘油后n b c a 可以在x 线中显影。 高浓度的氰基丙烯酸异丁酯( i b c a ) 栓塞a v m 后会使畸形团变为硬块，手 术切除困难，易于损伤a v m 周围正常的脑组织，己被n b c a 所取代。氰基丙烯 第一章绪论 酸正辛酯( n t h ) 是由高纯度2 一氰基丙烯酸正辛酯单体与显影剂钽粉、调节剂、 高级增韧剂按一定比例配和而成，栓塞机制与n b c a 相同。因其结构中的碳链 较长，故固化速度快，固化后韧性大，持久，降解慢，产热低。且对血管刺激性 小，对人体无毒、无致癌作用。 但是，粘附性液体血管栓塞剂的致命缺点是其粘附性，浓度过高、拔管过慢 可能将导管粘连在血管壁上，使其断于颅内，故注射栓塞剂的技术要求较高，给 操作带来很大不便。 1 3 3 非粘附性液体检塞材料 顾名思义，该类栓塞剂的最大优点在于其非粘附性，由已经聚合的非水溶性 的大分子聚合物溶于某种有机溶剂中配制而成，当与水性溶液接触时，有机溶剂 很快弥散至水溶液中，聚合物沉淀析出成固体而起到栓塞作用。 1 3 3 1 乙烯醇共聚物 乙烯醇共聚物( e v a l ) 主要成分为聚乙烯和聚乙烯醇，由6 7 m 0 1 乙烯和 3 3 m 0 1 乙烯醇组成，可溶于有机溶剂d m s o 。加入泛影葡胺可使其在x 光透视 下显影。e v a l 和d m s o 的比例不同，所组成溶液的粘质度、密度以及沉淀时 间不同。e v a l 注射过程中不粘导管，可经同一微导管多次注射栓塞，这是非粘 附性液体栓塞剂的最大优点。由于存在某些有争议的问题如d m s o 的毒性等， 目前e v a l 尚未被广泛应用于临床。 值得一提的是，e v a l 的沉淀时间和n b c a 等粘附性液体栓塞剂的聚合时 间是不同的，前者是指d m s o 弥散后e v a l 沉淀析出固体的时间，是物理过程， 而后者是n b c a 分子单体聚合成聚合物的时间，是化学过程。 1 3 3 2o n y x o n y x ( e m b o l y xe ) 是一种新型液体栓塞材料，其供应品为瓶装制成品，包 含乙烯醇共聚物( e t l l y l e n ev i n y la l c o h o lc o p o l y m e r ，e v o h ) 、d m s o 和钽。e v o h 由4 8 m 0 1 乙烯和5 2 m o i 乙烯基酒精组成，溶解在d m s o 中被制成不同的浓度， 钽粉( 3 5 质量体积) 加入其中使x 线不能透过。6 o 和6 5 的o n y x 用来栓塞 一般的丛状a v m 病灶，8 o 栓塞大的动静脉瘘，1 2 及更高浓度o n y x 可来栓 塞各种动脉瘤。o n y x 在病灶内的弥散能力较好，小于8 0 岬的血管也能发生栓塞。 o n y x 的缺点是必须使用与d m s o 兼容的专用微导管，注射前要在震荡机上至少 震荡2 0 m i n ，否则钽可能在瓶中沉淀，导致栓塞剂显影不良”3 。 第一章绪论 1 3 3 3 醋酸纤维素聚合物 醋酸纤维素聚合物( c e l l u l o s ea c e t a t ep o l y m e r ，c a p ) 是粉末状非水溶性的固 体，可溶于d m s o ，遇水性溶液后，d m s o 很快弥散至水中，c a p 沉淀成固体 而起到栓塞作用。其沉淀时间可通过c a p d m s o 的不同配比进行调节。显影需 要加入适量的三氧化二铋( b i 2 0 3 ) 。c a p 是非粘附性液体栓塞材料之一，其使 用中所面临的问题与e v a l 、o n y x 基本相同。1 。 1 3 3 4 离子阳性聚合物 离子阳性聚合物( e u d r a g i te ) 分子量为1 5 0 0 0 0 ，是由o 5 0 m o l 的甲基丙烯 酸甲酯，o 2 5 m o l 的甲基丙烯酸丁酯和0 2 5 m o l 的甲基丙烯酸双甲基氨基乙酯所 组成。分子结构中的叔胺基团决定了其具有部分亲水性和离子阳性。e u d r a g i te 可溶于浓度为5 0 以上的酒精中，在盐水和血液中则沉淀而起栓塞作用。由于 其含阳性离子，在血液中可吸附带阴离子的红血球、血小板和纤维蛋白，导致血 栓的形成。由于血管内膜亦为阴性，沉淀的e u d r a g i t e 可被吸附在血管壁上，但 对微导管无粘附作用n 。 1 3 3 5 聚( 甲基丙烯酸2 羟基乙酯一c o 甲基丙烯酸甲酯) 甲基丙烯酸一2 一羟基乙酯一c o 一甲基丙烯酸甲酯共聚物( p o l y ( h e m a c o m m a ) ) ，可溶于很低浓度的酒精中，在盐水和血液中可发生沉淀 而起到栓寨作用。非离子造影剂碘比多3 0 0 为其显影剂。其中溶于1 6 酒精中的 p o l y ( h e m a c o m m a ) 最适合a v m 的栓塞“。 1 3 3 6 聚乙酸乙烯酯 聚乙酸乙烯酯( p v a c ) 可溶于酒精中而成为非粘附性的液体栓塞材料一种， 其作用机理与其它非粘附性的液体栓塞材料基本相同，在此不再赘述。而p v a c 乳液，其设计思路和作用机制比较独特。乳液中的微颗粒带正电荷，在无离子液 体中，这种正电荷相互排斥，微颗粒不发生凝聚，而与阴离子接触时立即凝聚沉 淀而起栓塞作用。粘质度因其浓度和显影剂的比例不同，可控制在2 0 3 1 之间。 乳液可顺利通过微导管，在盐水中立即凝固为柔软的块状物。p v a c 颗粒在血管 中的分步与其浓度有关，浓度越低，所能栓塞的血管就越细，最佳浓度应大于7 。用于人体的浓度应为1 0 或更高。非粒子造影剂碘比多3 7 0 为其显影剂。 该乳液的优点就是不需要有机溶剂，颗粒在体内无生物活性和毒性，对血管的损 伤要比其他栓塞材料如n b c a 要小得多，所用的非离子液体为水，也无毒性1 。 综上所述，当今各种栓塞剂均存在诸多缺点，如固体颗粒栓塞的不完整性以 及不稳定性等；以氰基丙烯酸正丁酯为代表的粘附性材料的粘附性；非粘附性材 第一章绪论 料所用有机溶剂的血管毒性等等。值得一提的是，各种进口栓塞剂皆价格昂贵， 国人难以接受，以o n y x 为例，1 5 m l 的价格约$ 9 8 8 $ 2 3 8 0 ( 浓度不同) 。因 此，国产非粘附性水溶性栓塞剂应是我们努力的方向。 1 4 可注射温敏眭水凝胶材料研究进展 可注射温敏性聚合物是近年来受到人们广泛研究的生物医用材料领域“”“1 。 它可注射入体内，在不加有机交联剂的情况下，其水溶液在生理温度下原位凝胶， 可负载多种治疗剂，且不受植入部位的几何形状限制，是理想的药物释放载体和 组织工程支架材料。相比于移植物植入体内所必须的外科手术以及在植入点还可 能引起机械性组织刺激等缺点，它可注射入体内。作为水溶性材料，也避免了微 球药物释放体系形成过程中必须使用的有机溶剂，常用的有机溶剂如三氯甲烷和 二氯甲烷等，易残留在体内，可致癌、使神经中毒以及引发畸变等，即使毒性较 小的二甲基亚砜，也易使蛋白质类药物变性。 可注射温敏性水凝胶包括天然及改性的天然高分子体系、异丙基丙烯酰胺共 聚物体系、聚乙二醇聚( d ，l 一乳酸- - c o 一乙醇酸) 麸聚物体系等，近年来的研 究进展简介如下。 l 。4 1 天然及改性的天然高分子体系 1 4 1 1 天然高分子体系 可逆温敏溶胶凝胶转变的天然高分子有明胶和多糖，如琼脂糖、直链淀粉、 支链淀粉、纤维素衍生物及角叉菜等。高温时天然高分子呈无规线团状，降低温 度，无规线团形成螺旋，聚集成物理交联点，如图1 1 所示。物理交联点须经受 住熵驱使的溶剂溶解力，其产生及发展是凝胶发生的先决条件之一。凝胶时，明 胶的三螺旋构象及多糖的双螺旋构象使得晶核得以产生，晶体生长。大多数天然 高分子降温形成凝胶相，而一些纤维素衍生物的水溶液升温时发生凝胶，如甲基 纤维素和羟丙基纤维素。纤维素并不溶于水，引入亲水性基团，衍生物可水溶。 具有适宜亲水基和疏水基时，其水溶液可发生溶胶凝胶转变，转变温度取决于 纤维素上羟基的取代度。随温度升高，衍生物在水中溶解度降低，分子间疏水相 互作用处于主导地位，凝胶得以形成。 第一章绪论 图1 - 1多糖水溶液的凝胶机理 1 4 1 2 改性的天然高分子体系 作为甲壳素的脱乙酰化衍生物，壳聚糖具有良好的生物相容性，生物可降解 性和低细胞毒性。其p h 敏感性已被广泛用于药物控释体系中。最近，c h e n i t e 等“6 于艮道了一种温敏性甘油磷酸盐改性的壳聚糖体系( c g p ) ，在p h6 8 7 2 时，室温下，该壳聚糖衍生物在水中可形成均一溶液，体温时，较低浓度的溶液 可转变成凝胶。 c g p 体系中存在的作用力包括：( 1 ) 壳聚糖链间静电斥力；( 2 ) 壳聚糖上 氨基与磷酸甘油上的磷酸间的静电引力；( 3 ) 壳聚糖链间的氢键；( 4 ) 壳聚糖间 的疏水相互作用“”。低温时，p h 值较高( 大于6 2 ) 时，壳聚糖主链上电荷密度 降低，静电斥力减小，氢键和疏水相互作用增强并占主导地位，致使壳聚糖沉积。 而g p 的加入却使该体系在中性p h 时仍呈液态，这是因为g p 为弱碱，其上的 磷酸与壳聚糖上的氨基相互吸引，并且g p 上多醇基团将壳聚糖链分开。加快壳 聚糖分子周围水壳层形成，促进了壳聚糖链保护性水合作用，致使壳聚糖链在低 温中性p h 时仍不能缔合。但随温度升高，壳聚糖链间疏水相互作用和氢键作用 迅速处于主导地位，整个溶液中出现物理交联区，凝胶得以发生。总之，疏水相 互作用在c g p 体系凝胶过程中扮演最重要角色。 灭菌是各种生物材料应用于体内必不可少的一步，j a r r y 等“8 “1 研究了热灭菌 和y 射线灭菌对该体系温敏性的影响。热灭菌引发壳聚糖链降解，使得体系动力 学黏度及机械性能部分丧失，但并不影响其在体内形成凝胶。在灭菌之前加入添 加剂，如甘油醇、山梨醇、葡萄糖及聚乙二醇( p e g ) 等，并不能消除壳聚糖链 降解，但体系黏度丧失的程度有所减轻，机械性能提高。即使在零下8 0 添加 剂存在的条件下，t 射线仍使壳聚糖链大量降解，灭菌产物化学性质不稳定。由 此可见，热灭菌是该体系理想的消毒方法，多醇添加剂将起关键作用。此外， 计帚 黪 第一章绪论 m o l i n a r o 等1 揭示壳聚糖链的脱乙酰度越高，该体系生物相容性越好。 c g p 体系在细胞微包囊和药物释放方面蕴藏着巨大潜力，尤其便于传输蛋 白质和活细胞等。细胞外基质中存在糖胺聚糖，使得大多数人体组织荷负电，因 氨基质子化而带正电的壳聚糖增加了该体系对组织表面的亲和力。为了考察 c g p 的细胞相容性，c h e n i t e 等“6 1 将一些细胞株( c o s 7 、l 9 2 9 及r a t 一1 ) 及新分 离的原代牛和人的软骨细胞用c g p 包囊，体外培养段时间后，细胞可保持大 于8 0 的成活率。将牛关节软骨细胞以c g p 包囊，植入到裸鼠皮下，三周后发 现，一些区域的软骨细胞分泌出具有正常软骨特征的基质。 c g p 水凝胶中存在较大的孔隙并富含水分，低分子量亲水性药物在最初2 4 小时内便可完全释放出来。提高聚合物浓度或改变壳聚糖类型，并不能获取与药 物分子量无关的持续释放。r u e l g a r i 6 p y 等。”将药物预先包囊到脂质体中，再将 其结合到c g p 体系中。脂质体的存在并不阻碍凝胶过程，也不改变凝胶结构， 而是缩短了溶胶凝胶转变时间，并提高了凝胶强度。水凝胶中脂质体的缓慢扩 散及脂质双层所形成的物理障碍，显著降低药物释放速率，达到缓释的目的。用 脂质体包囊的羧基荧光素加到c g p 溶液中，其释放可持续几个星期之久，释放 速率可由脂质体的大小和组成来调整。采用较大的多层脂质体，释放几乎完全被 抑制，7 天后只有很少量的羧基荧光素( 低于6 ) 被释放出来。体系中加入4 0 m 0 1 胆固醇，显著降低其释放速率，这是因为胆固醇降低脂质双层渗透性，提高其 稳定性。 紫杉醇是一种在卵巢癌和乳腺癌方面广泛使用的疏水性抗癌药物，它可与微 管蛋白作用抑制癌细胞分裂。当前采用的释放载体纳米颗粒、微球及脂质体等难 以达到理想的包囊效率，胶束载体则易溶解，并伴随着暴释及毒性反应。紫杉醇 在该体系中体外控制释放可持续一个月，药物的最初加载量越高，暴释率越低且 释放速率越慢。与载体c r e m o p h o r we l 相比，此体系无需抗过敏的前期治疗且无 毒高效。b a l b c 鼠体内局部释放紫杉醇以抑制e m t - 6 癌细胞生长的研究表明，该 体系以毒性较低的方式一次肿瘤内注射与四次静脉内注射t a x o l 等效，癌细胞生 长明显受到抑制。组织学分析揭示这两种药物抗癌机理并不相同“。 p l g a p e g p l g a 体系。2 ”也可作为紫杉醇的释放载体进行肿瘤内局部治疗，可被 控制释放紫杉醇5 0 天，但与c g p 体系相比，p l g a p e g p l g a 体系1 8 左右即可 形成凝胶，浓度高达2 3 ，在室温下操作很不方便。 1 4 2 异丙基丙烯酰胺共聚物体系 聚异丙基丙烯酰胺( p n i p a a m ) 水溶液低l 临界溶解温度( l c s t ) 为3 2 。c 左 右。在l c s t 以下，聚合物链上极性基团与水分子之间形成氢键，聚合物溶角翠。 第一章绪论 在l c s t 之上，聚合物分子间的疏水相互作用占主导地位，使聚合物从水相中沉 积出来。但是，沉积的异丙基丙烯酰胺上8 3 羰基仍然与水分子形成氢键。异 丙基丙烯酰胺共聚物的l c s t 可由与其共聚的单体的亲疏水性来调