（检测技术与自动化装置专业论文）具有恒温控制功能的快速血糖仪的设计.pdf

河南大学榆测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 摘要 糖尿病是最常见的慢性病之一。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及 肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。糖尿病在中国的发病率达 到2 ，最新调查显示，中国的糖尿病患者己达9 2 0 0 万，糖尿病前期患者人数更 多达1 4 8 亿，又一顶“世界之最”的大帽子戴在了中国头上，我们已超过印度，成 为全球糖尿病人数最多的国家。糖尿病患者必须长期服用药物来控制自身的血糖 变化，通过血糖监测来控制它的病情和疗效，快速血糖仪作为一种新型的血糖浓度 检测仪器，由于其操作简单、方便快捷等优点己得到了许多患者家庭的认可。目 前，快速血糖仪大多是采用了葡萄糖氧化酶生物传感器，由于温度对葡萄糖氧化 酶活力有一定的影响，不同温度下测得的血糖浓度存在一定的偏差，为提高检测 精度，消除偏差，对葡萄糖氧化酶生物传感器进行恒温控制显得至关重要。 本文的工作是设计了一种可以对葡萄糖氧化酶生物传感器进行恒温控制的快 速血糖仪，该血糖仪采用全数字逻辑器件设计，利用d s p 强大的运算控制能力， 通过软件设计来代替硬件电路功能，不仅节省了硬件费用，而且保障了电路的稳 定性，避免硬件电路因环境影响而产生的参数变化，同时，利用软件的灵活性和 可修改性，提高了系统的智能化、可程控化。 本论文主要进行了以下几个方面的工作： 1 概述了当前快速血糖仪的发展情况，简述了三种血糖检测技术的基本原 理，并简单描述了一种光电无创血糖检测技术。 2 对葡萄糖氧化酶生物传感器进行了讨论分析，重点分析了温度对葡萄糖氧 化酶活力的影响。 3 根据设计思想，确定了本系统的设计方案，并阐述了该设计的工作原理。 4 介绍了本设计所用到的核心控制器数字信号处理器( d s p ) ，对其结构 特点、功能模块进行了分析，并对其外围设备及其外接芯片的连接关系进行了讨 论。 5 对各个功能模块进行了分析讨论，探讨了各自的工作原理和功能特点，包 t 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 括恒电位激励模块、恒温控制模块、液晶显示模块和按键模块等。 6 介绍了系统的软件设计方案，根据模块化设计思想，给出系统主程序框架 的同时，重点分析了系统的数据采集和处理子程序、温度控制子程序、键盘和显 示器驱动子程序和自动关机子程序等。 7 对系统的恒温控制系统进行了数学建模，通过仿真实验得出了一组最佳的 p i d 控制参数。 8 进行了血糖检测实验，分析讨论了血糖浓度与响应电流的关系、响应时间 与响应电流的关系、激励电压与响应电流的关系和温度与响应电流的关系。最后， 通过多次重复测试，验证了系统的精确度和稳定性。 关键词：血糖仪；葡萄糖氧化酶；恒温控制；数字信号处理器 1 1 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 a b s t r a c t d i a b e t e si so n eo ft h em o s tc o m m o nc l l r o n l cd i s e a s e s w i t ht h ei m p r o v e m e n to f l i v m gs t a n d a r d ，a na g i n gp o p u l a t i o na n di n c r e a s e di n c i d e n c eo fo b e s i t y , d i a b e t e s i n c i d e n c ei n c r e a s e dy e a rb yy e a r 。b yh el a t e s ts u r v e y , t h ei n c i d e n c eo fd i a b e t e si nc h i n a r e a c h s2 ，c h i n ah a sr e a c h e d9 2m i l l i o nd i a b e t i cp a t i e n t s ，t h en u m b e ro fp r e d i a b e t e s p a t i e n t sa r em o r et h a n14 8m i l l i o n ，a n o t h e rt o p ”w o r l db e s t ”h a th a sp u to nt h eh e a do f c h i n a , w eh a v eg o ta h e a do fi n d i a , a st h ew o r l d sl a r g e s tn u m b e ro fd i a b e t i cs t a t e t h e p a t i e n t sn e e dt ou s et h eh y p o g l y c e m i cd r u g si nal o n gt i m e ，a n dt h e i re f f i c a c ya n d d i s e a s em a i n l yr e l yo no b s e r v a t i o no fb l o o dg l u c o s em o n i t o r i n g ，t h ef a s tb l o o dg l u c o s e m e t e ra sp a r to fan e wt y p eo fb l o o dg l u c o s ec o n c e n t r a t i o nt e s t i n gi n s t r u m e n t s ，h a s q u i c k l ye n t e r e dt h ef a m i l yi nm a n yp a t i e n t s ，b e c a u s eo fi t ss i m p l eo p e r a t i o n ，c o n v e n i e n t e t c a tp r e s e n t ，t h ef a s tb l o o dg l u c o s em e t e r sa r em o s t l yu s e dg l u c o s eo x i d a s eb i o s e n s o r , a st h et e m p e r a t u r eh a sac e r t a i ne x t e n te f f e c to nt h eg l u c o s eo x i d a s e sa c t i v i t y ，t h e r ei sa c e r t a i nb i a sw h e nd i f f e r e n tt e m p e r a t u r e sm e a s u r e db l o o dg l u c o s ec o n c e n t r a t i o n i no r d e r t oi m p r o v ed e t e c t i o na c c u r a c y , a n dt oe l i m i n a t eb i a s ，c o n s t a n tt e m p e r a t u r ec o n t r o li s c r i t i c a lf o rg l u c o s eo x i d a s es e n s o r t h i sp a p e rp r e s e n t saf a s tb l o o dg l u c o s em e t e rw h i c hh a sac o n s t a n tt e m p e r a t u r e c o n t r o lf u n c t i o nt o g l u c o s eo x i d a s es e n s o r s ，t h i s f a s tb l o o dg l u c o s em e t e rh a st h e a l l - d i g i t a ll o g i c d e v i c ed e s i g n ，b yu s eo fd s p s p o w e r f u l c o n t r o la n dc o m p u t i n g c a p a b i l i t i e s ，i n s t e a do fh a r d w a r ec i r c u i t r yf u n c t i o n ，s o f t w a r ed e s i g n e dn o to n l ys a v e st h e h a r d w a r ec o s t s ，b u ta l s op r o t e c t st h es t a b i l i t yo ft h ec i r c u i tt oa v o i dt h ec h a n g e so f h a r d w a r ec i r c u i t sp a r a m e t e r sd u et ot h ee n v i r o n m e n t a li m p a c t ，w h i l et h eu s eo f s o f t w a r e f l e x i b i l i t y a n d c h a n g e w i l l i m p r o v e t h e s y s t e m si n t e l l i g e n c e a n d p r o g r a m c o n t r o l l e d t h i sa r t i c l ei n c l u d e st h ef o l l o w i n gs e g m e n t s ： 1 d e s c r i b e st h ec u r r e n td e v e l o p m e n to ff a s tb l o o dg l u c o s em e t e r s ，t h eb a s i c p r i n c i p l e so ft h r e eb l o o dg l u c o s et e s t i n gt e c h n o l o g yh a v eb e e no u t l i n e d ，a n db r i e f l y d e s c r i b e sa np h o t o e l e c t r i cn o n i n v a s i v eb l o o dg l u c o s ed e t e c t o r 2 g l u c o s eo x i d a s eb i o s e n s o ri sd i s c u s s e da n da n a l y z e d ，f o c u s i n go na n a l y s i so f i l i 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 t e m p e r a t u r e se f f e c to nt h ea c t i v i t yo fg l u c o s eo x i d a s e 3 a c c o r d i n gt ot h ed e s i g ni d e a s ，w ed e t e r m i n e dt h ed e s i g no ft h i ss y s t e m ，a n d d e s c r i b e dt h ed e s i g nw o r k s 4 i n t r o d u c et h ec o r ec o n t r o l l e r d i g i t a ls i g n a lp r o c e s s o r ( d s p ) u s e di nt h ed e s i g n ， i t ss t r u c t u r a lf e a t u r e sa n df u n c t i o n a lm o d u l e sa r ea n a l y z e d ，a n di t sp e r i p h e r a le q u i p m e n t a n di t se x t e r n a lc h i p s sc o n n e c t i o n s 、析md s pa r ed i s c u s s e d 5 i n d i v i d u a lf u n c t i o n a lm o d u l e sa r e a n a l y z e da n dd i s c u s s e d ，e x p l o r et h e i r w o r k i n gp r i n c i p l ea n df e a t u r e s ，i n c l u d i n gt h ec o n s t a n tp o t e n t i a li n c e n t i v em o d u l e ， t e m p e r a t u r ec o n t r o lm o d u l e ，l i q u i dc r y s t a ld i s p l a ym o d u l ea n dk e ym o d u l ee t c 6 d e s c r i b et h es y s t e ms o f t w a r ed e s i g n ，a c c o r d i n gt ot h em o d u l a rd e s i g nc o n c e p t ， g i v et h ef r a m e w o r ko ft h es y s t e m ，w h i l et h em a i np r o g r a m ，f o c u s eo na n a l y z i n gt h e s y s t e md a t aa c q u i s i t i o na n dp r o c e s s i n gs u b r o u t i n e ，t e m p e r a t u r ec o n t r o ls u b r o u t i n e s ， k e y b o a r da n dd i s p l a yd r i v e r sa n da u t o m a t i cs h u t d o w ns u b r o u t i n e ss u b p r o c e d u r e s 7 e s t a b l i s ht h es y s t e m st e m p e r a t u r ec o n t r o ls y s t e mm a t h e m a t i c a l m o d e l i n g ， t h r o u g hs i m u l a t i o n ，o b t a i na s e to fo p t i m a lp i dc o n t r o lp a r a m e t e r s 8 t h r o u g ht h eb l o o dg l u c o s et e s t i n ge x p e r i m e n t s ，a n a l y z e da n dd i s c u s s e dt h e r e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h eb l o o dg l u c o s ec o n c e n t r a t i o na n dt h er e s p o n s ec u r r e n t ，t h e r e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h er e s p o n s et i m ea n dr e s p o n s ec u r r e n t ，t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e n t h ee x c i t a t i o nv o l t a g ea n dr e s p o n s ec u r r e n t ，a n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt e m p e r a t u r e a n dt h er e s p o n s ec u r r e n t f i n a l l y , t h r o u g hr e p e a t e dt e s t i n gv e r i f yt h es y s t e m sa c c u r a c y a n ds t a b i l i t y k e yw o r d s ：b l o o dg l u c o s em e t e r ；g l u c o s eo x i d a s e ；t e m p e r a t u r ec o n t r o l ；d i g i t a ls i g n a l p r o c e s s o r i v 关于学位论文独立完成和内容创新的声明 本人向河南大学提出硕士学位中请。本人郑重声明：所呈交的学住论文是 本人在导师的指导下独立完成的，对所研究的课题有新的见解。据我所知，除 文中特别加以说明、标注和致谢的地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰 写过的研究成果，也不包括其他人为获得任何教育、科研机构的学住或证书而 使用过的材料。与栽一同工作的同事对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确酌说明并表示了谢毒。 、 i 学位中请人( 学住论文作者) 釜名：孥缉坠 2 0 坤年占月，佣 关于学位论文著作权使用授权书 本人经河南大学审核 比准授予硕士学位。作为学位论文的作者，本人完全 了解并同意河南大学有关保留、使用学位论文的要求，即河南大学有权向国家 图书馆、科研信息机构、数据收集机构和本校图书馆等提供学位论文( 纸质文 本和电子文本) 以供公众检索、查阅。本人授权河南大学出于宣扬、展览学校 学术发展和进行学术交流等目的，可以采取影印、缩印、扫描和拷贝等复制手 段保存、汇编学位论文( 氟质文本和电子文本) 。 ( 涉及保密内容的学位论文在解密后适用本授权书) 学位获得者( 学位论文作者) 签名：绎翅坠 2 0f 口年6 月f o e 学住论文指导教师釜名：多么丝瞳 2 070 年占月，绷 河南人学榆测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 第一章绪论 糖尿病( d m ，d i a b e t e sm e l l i t u s ) - - 词是描述一种多病因的代谢疾病，特点是慢 性高血糖，伴随因胰岛素分泌及或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。 这是1 9 9 9 年世界卫生组织( w h o ) 和国际糖尿病联盟( i d f ) 公布的d m 定义，于当年 l o 月中华医学会糖尿病学会和中国糖尿病杂志编委会联席会议，讨论并通过建议 使用。世界卫生组织将糖尿病同肿瘤、心脑血管病一起列为世界范围的三大难症， 迄今为止尚无根治的有效方法【i 】。最新调查显示，中国的糖尿病患者已达9 2 0 0 万， 糖尿病前期患者人数更多达1 4 8 亿，又顶“世界之最”的大帽子戴在了中国头上， 我们已超过印度，成为全球糖尿病人数最多的国家。 血糖是指血液中所含有的葡萄糖，医学上通常利用检测人体血糖浓度来判断 是否忠有糖尿病，并通过监测血糖浓度对糖尿病病人的病情进行跟踪控制已达到 治疗的目的。为了对病情进行跟踪控制必须对患者的血糖浓度进行实时检测，当 血糖浓度过高或过低时，通过服用药物将患者血糖值保持在正常水平，这样可以 防止疾病进一步恶化，同时还可以减少心血管病变、肾脏病变、神经病变、视网 膜病变、足溃疡等并发症。目前，医院临床上检测糖尿病患者血糖浓度的方法是 采集患者的血样，把处理后的血样加入到相关的化学试剂( 干化学检测法) 或酶 配置溶液( 酶检测法) ，反应后利用大型生化仪进行分析。这种方法的优点是测 量得到的血糖浓度精确度高，但同时这种方法也存在一定的弊端，检测一次血糖 浓度通常需要等几个小时，这不利于糖尿病患者对血糖浓度进行实时跟踪观察， 不能起到控制病情并治疗的目的，同时每一次检测需要采集患者一定的血量，给 患者带来了一定的痛苦，而且大型生化仪价格昂贵，操作复杂，需要专业人士进 行操作，不利于患者对病情进行自我监护。另外，由于测量一次血糖浓度需要等 几个小时，由于糖尿病患者体内糖代谢的调节能力丧失，在此之间的温度变化、 饮食、心情变化等内外环境的细小变化都将会引起血糖的波动。因此，医院检测 到的血糖值并不能完全代表患者当时的血糖水平。 快速血糖仪作为一种新型的血糖浓度检测仪器，由于其操作简单、方便快捷 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 等优点已经得到了许多患者家庭的认可，它可以实时的检测患者的血糖浓度，由 于其操作简单，患者可以在家中通过快速血糖仪对血糖浓度进行自我检测，不用 再去医院，不必等候，也不必抽取大量的血样，一方面降低了医疗成本，同时减 轻了患者的痛苦，给患者带来了方便，真正意义上实现了实时检测，从而改善了 治疗效果。目前，快速血糖仪大多是采用了葡萄糖氧化酶生物传感器，由于血糖 测试是利用生物电化学反应，而影响该反应的重要因素是温度。一方面，当温度 升高时，葡萄糖氧化酶的活力会得到提升，加快了催化反应的进行；另一方面，由于葡 萄糖氧化酶分子的剧烈震动，随着温度的提高，将可能导致酶的分子结构发生变 化，致使酶变性，这样酶活力将被削弱，温度对催化作用的影响将是是上述两种作 用共同作用的结剽2 1 。因此即使是相同血糖浓度的血液，采用相同的激励电压，在 不同温度下，由葡萄糖氧化酶氧化产生的电流也不一样，从而导致测得的血糖浓 度也存在偏差。因此，为提高检测精度，对快速血糖仪进行恒温控制具有重要意 义。 1 1 引言 2 0 0 9 年1 1 月1 4 日是第三个世界糖尿病日。近日，由卫生部与世界糖尿病基金 会( w d f ) 联合主办的糖尿病国际论坛在北京召开。从论坛上了解到，最新的大中城 市糖尿病患者调查结果显示，我国城市人口中成年人糖尿病发病率已达9 7 ，由此 可知，中国的糖尿病患者己达9 2 0 0 万，糖尿病前期患者人数更多达1 4 8 亿，又一顶 “世界之最”的大帽子戴在了中国头上，我们已超过印度，成为全球糖尿病人数最 多的国家。现今，全球很多人都生活在艾滋病的巨大阴影和恐惧之下，但很少人 知道，在地球上每年死于糖尿病的人数和死于艾滋病的人数相当，都是3 0 0 万人。 更为危险的是，直接受到糖尿病影响的人群数字已经达n 2 5 亿。如果不加以控制， 这个数字会在2 0 年内攀升n 3 8 亿。更为可怕的是，这当中有超过一半的人并不知 道自己是糖尿病人。全球糖尿病流行对人类、社会和经济有着破坏性的影响。世 界卫生组织曾在2 0 0 5 年时预测，如不采取有效措施，在2 0 0 5 年至2 0 1 5 年期间，中 风、糖尿病和心脏病将导致中国的国民收入损失5 5 8 0 亿美元( 相当于3 9 0 6 0 亿元人 2 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 民币) ，这将对中国的可持续发展造成潜在威胁。 糖尿病到目前还没有根除的办法，糖尿病患者只有实时的对自身的血糖浓度 进行监测，通过药物治疗，把血糖浓度值控制在正常水平，从而达到治疗的目的， 同时降低患有糖尿病引起的慢性并发症的可能性。据了解，糖尿病患者的生活质 量和寿命是与慢性并发症密切相关的。如果没有慢性并发症，糖尿病患者的生活 或工作基本上可以和正常人一样。著名的美国糖尿病控制及合并症试验( d c c t ) 表 明，严格控制血糖到正常或接近正常水平，比一般的控制血糖，可使慢性并发症 减少约2 3 t 3 1 。因此，糖尿病患者对血糖浓度进行实时监测具有非常重要的意义。 利用本文设计的快速血糖仪进行血糖浓度检测，可以迅速地测量出当前的血糖浓 度，并根据情况及时进行治疗。 为了把人体血糖浓度控制在正常水平，我们首先必须弄清楚糖尿病的诊断标 准。糖尿病的诊断由血糖水平确定，判断为正常或异常的分割点主要是依据血糖 水平对人类健康的危害程度人为制定的，根据中国糖尿病防治指南推荐的诊 断标准如表1 1 所荆4 j ： 表】- 1 糖尿病诊断标准( 血糖浓度单位：m m o f l ) 出现以下情况可确认为糖尿病： ( 1 ) 、具有典型症状，空腹血糖三7 0m m o l l 或餐后血糖三11 1m m o l l 。 ( 2 ) 、没有典型症状，仅空腹血糖2 7 0m m o l l 或餐后血糖2 1 1 1m m o l l 应再重 复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。 ( 3 ) 、没有典型症状，仅空腹血糖之7 0m m o l l 或餐后血糖1 1 1m m o l l ，糖耐量 实验2 小时血糖三1 1 1 m m o l l 者可以确诊为糖尿病。 3 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 出现以下情况可排除糖尿病： ( 1 ) 、如糖耐量2 小时血糖7 8 1 1 1m m o l l 之间，为糖耐量受损；如空腹血糖 6 1 7 0m m o l l 为空腹血糖受损，均不诊断为糖尿病。 ( 2 ) 、若餐后血糖 7 8m m o l l 及空腹血糖 5 6m m o l l 可以排除糖尿病。 血糖浓度通常有两种表示方法：一种是毫摩尔升( r e t o o l l ) ，一种是毫克分升 ( m g d 1 ) ，它们的相互转换公式为： 1m m o l l = 1 8 0 2m g d l( 1 1 1 ) 1m g d l = o 0 5 5 5m m o l l( 1 1 2 ) 快速血糖仪的问世具有重要的时代意义，它不仅实现了糖尿病患者对血糖的 自我检测，给全世界的糖尿病患者带来了希望，同时它还减轻了糖尿病的治疗成 本，给社会减轻了不小的负担。已有研究表明，我国在健康预算中，糖尿病的治疗 费用是一项非常大的支出，其直接和间接费用占整个国家健康保健费用的5 左右 b 】。糖尿病治疗消耗的大量医疗资源主要来源于治疗慢性并发症的费用，而这一费 用约为直接用于降低血糖的费用的3 4 倍【6 】。糖尿病患者通过快速血糖仪实时的进 行自我血糖监测。并及时配合治疗将大大降低患有并发症的可能，同时也大大降 低了社会和个人的医疗费用。 1 2 快速血糖仪概述 由于糖尿病患者的不断增多，实时的血糖自我监测变得越来越重要，伴随着 现代科学技术的不断发展，快速血糖仪也经历了一个从无到有，并不断发展的阶 段。自1 9 6 8 年汤姆克莱曼斯发明血糖仪至今，一共经历了五个发展阶段【7 j ：第一 个阶段是水洗式血糖仪，它的操作过程比较复杂，检测前首先要在试纸上滴入血 样，一分钟后把试纸放入水中冲洗，去除血样中的红细胞，然后再把试纸放入仪 器中测试并得出测试结果；第二个阶段是擦血式血糖仪，它不需要用水冲洗试纸， 当血样滴入试纸，产生反应后将试纸上的血细胞擦去即可进行测试，与水洗式血 糖仪相比，擦血式血糖仪的体积更小，更方便患者操作，但它仍需要采集较多的 血样，同时需要等待6 0 秒左右才能完成一次检测；第三个阶段是比色法血糖仪， 4 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 常用的比色法有两种，即目视比色法和光电比色法，相对于目视比色法，光电比 色法具有更高的测量精度，测量时，首先将血样滴入试纸，待反应后试纸的颜色 将发生改变，通过光电法测量其吸光度，根据郎伯一比尔定律即可求出血糖浓度， 它的优点是操作简单，测量结果准确；第四个阶段是电化学法血糖仪峭】，包括葡萄 糖氧化酶电极测量法和葡萄糖脱氢酶电极测量法，它们的共同特点都是将血样中 的葡萄糖同试纸中的酶进行电化学反应，反应过程中产生电子，通过一定激励电 压，产生定向电流，通过测定电流大小来测量血糖浓度。由于葡萄糖脱氢酶除了 与血糖反应外还可以和人体中的麦芽糖、半乳糖等反应，对测量血糖造成一定 程度的误差，因此多采用葡萄耱氧化酶电极测量法，它的测量时间大大缩短，而 且测量精度高，目前市场上的血糖仪多采用此种方法；第五个阶段是微采血量、 多部位采血血耱仪，此种血糖仪颠覆了传统的仅能手指采血的缺点，它可以在四 肢，手掌等多部位进行采血，采血量降低到了03 微升，这种几乎不会感觉到疼痛 的血糖仪必将在未来成为血糖仪市场上的主流产品。 纵观血糖仪历史的五个阶段可以发现，血糖仪正朝着体积越来越小，操作越 来越简单，越来越方便患者，精度越来越高，采血量越来越少方向发展。据了解 美国雅培公司最新首创了目前世界上最先进的血糖检测技术生物电感应技 术，新一代的血糖仪已经进入了多功能时代，未来的血糖仪将不仅仅可以测量人 体血糖，它还将可以测量人体血酮、血压、尿酸等。 目前市场上的主流血糖仪还处于第四个阶段，即电化学法血糖仪，主要以葡 萄耱氧化酶电极血耱仪为主。世界上著名的血耱仪生产厂家多集中在美国，比较 有名的有美国强生、会好，雅培等，我国比较有名的企业有长沙三诺、北京怡成 血糖仪等。图1 - 1 即为几种常见的家用血糖仪。 m 毫= 日本京都血糖仪三诺安稳血糖仪 印 ”多 - 拜耳拜安捷血糖仪 够 加拿大嗣利得血糖仪 河南大学幢目4 技术，自动化装置专业2 0 0 7 级坷1 学位论文 口l 当国 罗氏乐康垒l n l 糖仪 美田台好血糖投 芰圈强生血糖仪 欧蚶龙衄糖披 图1 1 几种常见的家用血糖仪 快速血糖仪的问世是糖尿病历史上的个里程碑，它将糖尿病患者的治疗从 医院走进了普通家庭。医院测量人体血糖是通过大型生化仪测量，测量时，抽取 静脉血3 0 0 0 5 0 0 0 微升，然后把血样放入离心机提取血样中的血浆，把血浆与一定 量的葡萄糖氧化酶进行反应，通过生化仪测量反应产生的过氧化氢含量，根据过 氧化氢台量的多少来得到血糖浓度。这种方法的优点是测量数据非常准确，但同 时它存在一定的缺点，首先测量时间过长，通常第一天测量，需要等到第二天爿 能够得出检测结果，同时每次测量需要抽取大量的静脉血样，对患者来说是一种 巨大的痛苦，此外其操作方法过于繁琐，需要具备一定的专业技能，而且其检测 设备价格昂贵，一般家庭很难支付，不便于患者血糖自我监测。快速血糖仪的出 现弥补了它的不足，因此得到了快速的发展，表1 2 对市场上比较著名的一些血糖 仪进行了对比分析。 表1 2 儿种血糖检测仪的比较 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 1 3 血糖检测技术 伴随着现代科学技术的不断发展和巨大的市场需要，血糖检测技术也在不断 发展。大量的新理论，新技术应用到血糖检测领域使市场上出现了多种多样的血 糖仪。血糖检测技术按照有无创伤可划分为：有创检测技术和无创检测技术两种。 有创检测技术按照受创伤程度又可划分为：痛苦式检测技术和微创检测技术。医 学临床上采用的是痛苦式检测技术，即生化分析法，测量血糖时，需要抽取大量 的血样，对患者来说是一种巨大的痛苦，随着检测技术的发展，微创检测技术得 到了一定的发展，测量时只需要少量的血样即可实现检测目的，大大减轻了患者 采血时的痛苦，但它仍然给患者身体带来了一定程度的损伤。无创检测技术正是 在这样的环境下应运而生的，它不需要损伤人身体即可完成检测目的，因为不伤 害人的身体，因此它具有不存在感染的优点、同时它还具有测量简单、检测速度 快等优点，能够更好的满足患者对自身血糖进行实时检测的需要，无创检测技术 将是血糖检测技术未来发展的必然趋势。 1 3 1 有创检测技术 有创检测技术是目前最常用到的血糖检测技术，从医院临床所用的到大型生 化分析仪到普通的家用快速血糖仪都属于有创检测。 大型生化分析仪采用的方法是生化分析法，抽取人体一定的静脉血量，对血 样进行一定处理后进行生化分析从而测得血糖浓度。根据反应酶的不同，生化分 析法又包含了葡萄糖氧化酶( g o d ) 生化分析法和已糖激酶( h k ) 生化分析法，这 两种方法是世界卫生组织所推荐的血糖检测参考标准，并得到了世界糖尿病大会 的支持，并把测量人体静脉血浆中的葡萄糖含量作为测量血糖浓度的标准方法【9 】。 葡萄糖氧化酶生化分析法的检测原理是血液中葡萄糖在0 2 和h 2 0 的作用下变成葡 萄糖酸，并同时生成h 2 0 2 ，同时过氧化物酶在色原性氧受体存在时将h 2 0 2 分解为 h 2 0 和0 2 ，并使色原性氧受体4 一氨基安替比林和酚去氢缩合为红色醌类化合物，即 7 河南人学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 t r i n d e r 反应，红色醌类化合物的生成量与葡萄糖含量成正比。通过测量红色醌类 化合物生成量的多少即可求出葡萄糖含量的大小【1 0 。1 2 】。已糖激酶生化分析法的检 测原理是当把血样加入已糖激酶溶液中后，已糖激酶与葡萄糖进行化学反应，生 成葡萄糖六磷酸，当有另外的葡萄糖六磷酸脱氢酶存在时，可以通过测量己糖激酶 酶还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的能力而测量出葡萄糖的含量。此种方法抗干 扰能力强，测量出来的结果准确，但是操作比较复杂，同时所用试剂价格比较昂 贵。 快速血糖仪属于微创检测，同生化分析仪相比，测量时，它不需要太多的血 量，采集指尖一滴血左右就可以完成一次测量，降低了患者的痛苦。快速血糖仪 普遍采用的方法主要有比色法和电化学法。本章上一节已经介绍了快速血糖仪的 五个发展阶段，并概述了比色法和电化学法，这里就不再赘述。 不管是生化分析仪还是快速血糖仪都属于有创检测，患者进行血糖检测时， 不可避免的需要忍受扎针采血的痛苦，它不仅不利于患者对血糖浓度进行实时监 测，同时由于不断的扎针采血，扎针处存在着病毒感染的可能性，严重的患者需 要经常性的血糖监测，但是经常性的扎针不利于伤口愈合，更严重的情况将可能 导致伤口溃烂【l 引，因此有创检测并不适合糖尿病患者的治疗，无创检测技术正是 在这样的境况下产生的，它的出现改变了糖尿病的历史，对糖尿病史具有重要的 作用，是未来血糖检测技术的必然趋势【1 4 】。 1 3 2 无创检测技术 无创检测技术是在光谱分析技术、化学计量学、光信息处理技术和统计分析 技术等相关技术的推动下发展起来的，它是指在不损伤人类身体、不产生疼痛的 情况下，结合多种方法和原理通过测量人体的血液或体液等成分达到测量血糖浓 度的目的。无创检测技术主要包括以下几种方法盼1 6 】： ( 1 ) 微波检测法【1 7 , 1 8 】 当微波经过人体时，微波的传播路径会受到人体体液中的离子( 尤其是钠离子) 的影响。离子将会对微波的传播形成一定的阻碍作用，使微波的振幅遭到一定的降 低并使微波的波形发生一定的相移。这种阻碍作用的强弱会受到人体血液中的葡 河南大学柃测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 萄糖浓度的影响，同时，这种阻碍作用的强弱还和微波的频率有一定的关系。因此， 测量人体血糖浓度时，可以根据通过人体的微波变化情况进行分析。 ( 2 ) 旋光法【1 9 】 葡萄糖具有稳定的偏光特性，将束激光通过人体，通过测量其透射光( 或反 射光) 的偏转角，可以计算出人体的血糖浓度。 ( 3 ) 光声光谱法 2 0 2 t 】 光声光谱测量方法是利用近红外激光脉冲与组织相互作用，组织内部由于葡 萄糖分子的吸收作用而导致细微的局部变热，温度升高引起快速的热膨胀，从而使 放置于组织表面的检测器能检测到超声压力波，即所谓的光声信号。利用光声信号 的幅度与吸收系数之间的关系可以检测组织内部葡萄糖的含量。 ( 4 ) 激光拉曼光谱法【2 2 2 3 1 当激光作用于葡萄糖时会发生拉曼散射效应，即产生微弱的斯托克斯线 ( s t o k e sl i n e ) 和反斯托克斯线( a n t i s t o k e sl i n e ) 。按照光量子理论，入射光子和一个处 于初态能级的分子作弹性碰撞，光子与分子之间发生能量交换，光子不仅改变运动 方向，还把一部分能量传递给分子，或从分子取得一部分能量。由于拉曼散射光与 瑞利散射光的频率之差( 拉曼位移) 和物质分子的振动、转动能级差有关，因此，拉 曼位移是表征物质分子振动、转动能级的一个物理量。利用该原理，可以根据测得 的拉曼光谱分析得到葡萄糖的浓度。 ( 5 ) 光散射系数法【2 4 2 5 】 光散射系数法的原理是检测空间分辨的扩散反射光，并计算人体组织简化散 射系数。由于该散射系数随体内葡萄糖含量变化而变化，因此通过追踪简化散射系 数的变化即可得到体内葡萄糖含量的变化情况。 ( 6 ) 红外光谱法 红外光谱检测技术主要有中红外光谱法和近红外光谱法两种方式。它的理论依 据是朗伯一比尔( l a m b e r t b e e r ) 定律【2 们，由朗伯一比尔定律可知，在任一波长处： a = i g ( 1 0 1 1 = k b c ( 1 3 1 ) 9 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 其中，彳为任一波长处的吸光强度( 吸光度) 、i o 为入射光强度、，为透射光强 度、b 为光程、c 为样品浓度、k 为吸光系数。 目前，在利用红外光线测血糖浓度方面，多采用通过傅立叶红外光谱仪测其吸 光度的方法。根据测得的红外吸收光谱图，找出葡萄糖的特征吸收波长，对血糖 浓度进行定量分析【2 7 】。本章一下节将会介绍一种简单的无创血糖检测方法，它就 是在红外光谱法的基础上演变而来的。 ( 7 ) 唾液检测法【2 8 】 实验研究证明血糖浓度与唾液中所含的淀粉酶成正比，通过测量人体口腔中 唾液含淀粉酶的多寡可以间接地知道血糖的高低。 1 3 3 动态监测技术 不管是大型的生化分析仪还是快速血糖仪，这种有创或微创的血糖检测方法 都有一个共同的弊端就是它们不能够动态的连续的检测人体的血糖浓度，只能检 测出离散的血糖浓度，由于人体血糖浓度的不稳定性，这种离散的血糖浓度不能 够真实得反映出实时的血糖变化。人们急需一种可以动态的连续的可以检测血糖 浓度动态变化趋势的血糖仪，动态血糖监测系统就是在这种情况下产生的。它由 检测探头、测量数据存储器、测量数据处理器和相关的系统软件组成。 动态血糖监测系统( c g m s ) 属于微创检测技术，它是根据电化学检测方法和 电渗透原理实现的，它通过检测人体皮下组织间液中的葡萄糖浓度来反映人体血 糖含量，它可以动态的连续不间断的检测人体一天内每时每刻的血糖值，更好地 真实地再现了人体的血糖变化趋势，对患者的治疗起到了更好的监护作用。 它的工作原理是：首先动态血糖监测系统中有个凝胶垫片，让凝胶垫片与人 体皮肤紧密接触。凝胶垫片中有两个正负电极，开始测量时对两个电极施加恒定 电压，皮肤中的带电离子在恒定电压作用下产生定向移动，在人体的皮肤之间产 生微电流。而人体体液中的葡萄糖分子在带电离子的牵引下一起向正负电极方向 移动，进入凝胶垫片。凝胶垫片中装有葡萄糖氧化酶，当葡萄糖分子进入凝胶垫 片中后，就与葡萄糖氧化酶进行电化学反应，根据电化学法，通过计算电化学反 应产生的感应电流大小，就可以计算出血糖浓度的大小。 1 0 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 动态血糖监测系统和无创检测技术还处于研发的初级阶段，它们还存在着重 重的障碍，还需要克服技术上一定的困难，比如当人体调节机制诱发低血糖的时 候，用动态血糖监测系统和无创检测技术进行检测往往会产生较大的误差，还需 要用大型生化分析仪进行静脉抽血检测。不过可以确定的是，随着社会的发展， 随着科学技术的不断创新进步，未来的血糖仪市场必将呈现出蓬勃发展的面貌。 1 3 4 光电无创血糖检测技术 本节将描述一种无创血糖检测技术，它是本论文工作的一个拓展，由于与本 论文工作具有一定的关联性，因此特准备用一节对其进行概括性的阐述。 由公式( 1 3 1 ) 可知，吸光度和入射光、透射光之间的关系。本文采用单波长 红外光检测方法，通过检测入射光和透射光的强度来分析血糖浓度。以葡萄糖的 特征吸收波数1 0 0 0 c m 。1 的光作为检测入射光【2 9 】。在波数1 0 0 0 c m 一1 附近，葡萄糖有 明显的特征吸收。在此处测量人体血糖浓度，有较好的相关性。 在实现无创血糖检测上，本文的设计采用了衰减全反射技术。在衰减全反射晶 体与人体皮肤的表面，入射光透射进皮肤一定深度后，经过一定的吸收，反射回 来，这样，反射光便携带了血糖浓度的信息。 透射光进入人体皮肤的深度，即穿透深度取决于入射光的波长、衰减全反射晶 体的折射率、人体皮肤的折射率和光线在晶体界面的入射角【3 0 1 。公式如下： d ：生( 1 3 2 ) 2 万一 s i n 2 口- ( 魄) 2 】2 当入射光波长一定、其他条件也不变时，穿透深度d 为一定值。也即朗伯比 尔定律中的参数b 光程为一定值。 当采用单色光检测时，吸光系数k 为一定值。 于是根据公式( 1 3 1 ) 可得出：当k 和b 为定值的情况下，血糖浓度c 和l g ( i o 1 ) 成正比关系。 因此可以通过检测入射光和反射光的强度来间接得到血糖的浓度。 检测装置原理如图1 2 所示： 河南大学检测技术与自动化装置专业2 0 0 7 级硕士学位论文 电 路 板 脯光，醉 图1 2检测装置原理图 可调谐c o ，激光器发出的波数为1 0 0 0 c m 。的单色光，经过一反射率和透射率各 为5 0 的分束器：一路光线直接通过检测器测量得出入射光强度而；另一路光线 进入衰减全反射a t r ( a t t e n u a t e dt o t a lr e f l e c t i o n ) 器件，在晶体与人体皮肤紧密 接触的表面发生衰减全反射，反射光进入检测器测得反射光强度，。检测器把测得 的光强，通过光电转化变为电信号送入硬件电路系统，单片机对数据进行存储运 算，最终得到血糖浓度值，并利用l c d 显示。 1 4 本文的主要内容 本文的主要工作是设计了一种可以对葡萄糖氧化酶生物传感器进行恒温控制 的快速血糖