丙型肝炎治疗的现状与进展PPT专业课件.ppt

丙型肝炎治疗的现状与新进展,吴建,2019/12/12,2,内容,丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,2019/12/12,3,内容,丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,2019/12/12,4,筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万，,WorldHealthOrganization.WklyEpidRec.1999;74:425-427.WorldHealthOrganization.HepatitisC:GlobalPrevalence:Update.2003.FarciP,etal.SeminLiverDis.2000;20:103-126.WasleyA,etal.SeminLiverDis.2000;20:1-16.,Europe8.9million(1.03%),Americas13.1million(1.7%),Africa31.9million(5.3%),WesternPacific62.2million(3.9%),EasternMediterranean21.3million(4.6%),SoutheastAsia32.3million(2.15%),2019/12/12,5,基因型分布,6个基因型及不同亚型基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区,2019/12/12,6,内容,丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,丙肝自然病史,2019/12/12,8,内容,丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,各国指南均以清除HCVRNA作为丙肝治疗的首要目标,2004年中国指南、2009年美肝会指南、2011年欧肝会指南丙肝治疗的目标就是清除HCVRNA治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症,1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.,越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴,约1/3的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展；隐匿性丙肝HCVRNA可能处于低水平复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停止,庄辉.全国丙肝论坛.,各国指南均推荐的首选用药PEG-IFN+利巴韦林,2004年中国指南、2009年美肝会指南慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN+利巴韦林2011年欧肝会指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN+利巴韦林,1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.,2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症,绝对禁忌症未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状未获控制的自身免疫性疾病ChildPughB级或更高孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD,相对禁忌症血象指标异常(男性Hb1.5mg/dl显著的冠心病未经治疗的甲状腺疾病肝硬化失代偿期治疗应谨慎,JHepatol,2011.,2019/12/12,13,推荐初始HCV治疗的治疗方案,InclusionofRBVtopegIFNincreasesETRratesanddecreasesrelapseratesOptimaldurationoftreatmentshouldbebasedontheviralgenotype,GhanyMG,etal.Hepatology.2009;49:1335-1374.,2019/12/12,14,治疗应答的定义,*RVR=快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答,2019/12/12,15,目前丙型肝炎治疗疗程,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常规治疗,中止常规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,利巴韦林(RBV)mg/天800-1400800,2019/12/12,16,内容,丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,2019/12/12,17,IDEAL研究(N=3070):头对头比较按体重个体化给药的PEGIFN-2b与固定剂量给药的PEGIFN-2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝,以优化治疗方案,IndividualizedDosingEfficacyvs.FlatDosingtoAssessOptimalPegylatedInterferonTherapy(IDEAL),PEGIFN/RBV治疗初治基因1型丙肝比较,2019/12/12,18,IDEAL研究(N=3070),全球病例数最多、随机、对照、前瞻、头对头研究，比较两种PEGIFN+RBV治疗初治的基因1型丙肝全美118个肝病中心参加治疗失败的定义(将停止治疗):第12周HCVRNA下降30,HCVRNA(+)且2logn=86,PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按体重RBV，治疗48周,PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按体重RBV，治疗72周,第12周,利巴韦林(RBV)按体重给药800-1,400mg/天,HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007,60,40,20,10,0,ETR,SVR,50,(%),45%,18%,48%,38%,30,48周,72周,59%,20%,复发率,P=NS,P=0.03,P=0.04,HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007:1688,PEGIFN-2b+RBV治疗基因1型缓慢应答者,2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应用IFN-联合或不联合RBV，或单用PEG-IFN治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFN联合RBV治疗，特别是对桥接纤维化或肝硬化患者；对完成PEG-IFN联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFN联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFN也不予推荐。,仅依靠优化PEG-IFN联合RBV的标准治疗，疗效有限。对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN治疗缓慢应答者如何提高SVR率？对完成PEG-IFN联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗（specifictargetedantiviraltherapyforhepatitisC，STAT-C）,目前在研的主要小分子化合物,PawlotskyJM.Hepatology2011epubaheadofprintZeuzemS.CCOslideset,蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过30%，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑,33,蛋白酶抑制剂的出现,PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药Boceprevir和Telaprevir三联方案,Peg-IFN,利巴韦林,蛋白酶抑制剂,Peg-IFN,利巴韦林,Telaprevir相关III期研究ADVANCE研究（初治患者）,随访24周,随访24周,随访24周,安慰剂+派罗欣+RBV,TVR750mgq8h+派罗欣+RBV,TVR750mgq8h+派罗欣+RBV,T12/PR48,PegIFN-2a+RBV,派罗欣+RBV,周,48,0,24,12,8,派罗欣+RBV,NoeRVR;PegIFN-2a+RBV,T8/PR48,SOC,eRVR;24周停止治疗/随访,非eRVR;派罗欣+RBV,eRVR;24周停止治疗/随访,JacobsonIM,etal.TobepresentedatAASLD2010.Abstract211.,TVR组的设定疗程：患者达到eRVR(第412周HCVRNA维持阴性)则接受总共24周治疗患者未达到eRVR则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至48周,派罗欣+RBV,非eRVR;派罗欣+RBV,慢性丙肝初治患者,G1,N=1095,ADVANCE研究三联方案可以显著提高病毒学应答,P0.0001,P0.0001,75,69,44,0,20,40,60,80,100,SVR率,患者比例(%),T12/PR48,T8/PR48,SOC,JacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.,271/363,250/364,158/361,9,9,28,复发率,ADVANCE研究三联方案的不良事件停药率明显上升,JacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.,1.4,0.8,0.5,3.3,0,0.6,0,2,4,6,8,10,皮疹停药,贫血停药,患者比例(%),T12/PR48,T8/PR48,SOC,7,8,4,总体停药,Boceprevir相关III期研究SPRINT-2研究（初治患者）,PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)abstractLB-4,BOCRGTN=368,BOC+SOCN=366,TW824HCVRNA维持阴性,TW824HCVRNAdetectable,安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV44wk,随访24wk,（周）,12,24,48,72,28,BOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wk,SOCN=368,随访24wk,随访24wk,随访24wk,0,4,BOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk,PEG+RBV4wk,PEG+RBV4wk,PEG+RBV4wk,安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV20wk,慢性丙肝初治患者，G1，N=1097,BOC=boceprevir(800mgPOtid);SOC=Peg-IFNa-2b(1.5g/kg/wk)+RBV(6001400mg/d);RGT=response-guidedtherapy,随机分组；队列1=938例非黑人患者;队列2=159例黑人患者,SPRINT-2研究病毒学应答和复发率,PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.,美国黑人,除黑人外的其他人种,SPRINT-2研究Safety,5种治疗中最常见的不良事件,2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1%BOCRGT组不良事件总体停药率为12%，BOC+SOC组为16%，常规组为16%,PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.,随访,随访,随访,TVR+派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,TVR+派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,T12/PR48n=266,0,12,24,36,48,72,PR48(SOC)n=132,T12/PR48*n=264,慢性丙肝既往治疗无效患者,G1,N=662,既往治疗无效=复发53%，既往部分应答19%（12周时HCVRNA下降2log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCVRNA下降2log10）包括4周的诱导期，采用派罗欣+RBV治疗,周,Week416,*,Vertexpressrelease,September7th,2010.Availableat:,Telaprevir相关III期研究REALIZE研究（复治患者）,p0.0001,p0.0001,p0.0001,22/132,346/530,Zeuzemetal,EASL2011,oral,171/266,175/264,17%,64%,66%,65%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVRHCVRNA25IU/mL,SOC,T12/PR48,PR诱导T12/PR48,T12/PR48联合统计,REALIZE研究三联方案的SVR率显著提高,REALIZE研究各患者亚组的SVR率显著提高,83%*,59%*,29%*,88%*,54%*,33%*,24%,15%,5%,0,20,40,60,80,100,既往复发患者,既往部分应答患者,既往完全无应答患者,SVR(%),T12/PR48,PR诱导T12/PR48,SOC,121/145,29/49,21/72,*p0.001vs.SOC,Zeuzemetal,EASL2011,oral,124/141,16/68,26/48,4/27,25/75,2/37,Boceprevir相关III期研究RESPOND-2研究（复治患者）,BOCRGT,BOC+SOC,安慰剂+PEG+RBV12wk,TW8HCVRNA转阴,BOC+PegIFN-2b+RBV32wk,PEG+RBV4wk,TW8HCVRNA阳性/TW24转阴,PEG+RBV4wk,安慰剂+PegIFN-2b+RBV44wk,随访24wk,（周）,12,24,48,72,36,BOC+PegIFN-2b+RBV44wk,PEG+RBV4wk,SOC,随访36wk,随访24wk,随访24wk,随机分组1:1:1既往治疗失败患者不包括对PegIFN-2b+RBV完全无应答患者BOC=boceprevir；SOC=PegIFN-2b+RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（12周时HCVRNA下降2log10，但疗程中HCVRNA始终为阳性）,0,4,BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.,慢性丙肝既往治疗无效患者,G1，N=403,RESPOND-2研究三联方案的SVR率显著提高,BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.,（周）,48,0,72,慢性丙肝既往治疗无效患者*,G1,N=201,派罗欣180g/wk+RBV1000-1200mg/d+安慰剂(从第5周开始),Boceprevir800mgtid+派罗欣180g/wk+RBV1000-1200mg,36,4,PEGASYS+RBV,8,24周随访,24周随访,A,B,Flammetal,EASL2011,LBposter(1366),*既往治疗无效包括：无应答（12周HCVRNA下降2log10但疗程中HCVRNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。,Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者,Boceprevir联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的SVR率,派罗欣/RBV,派罗欣/BOC/RBV,SVR（%）,P0.0001,1/20,17/36,13/47,69/98,21,5,28,64,47,70,0,10,20,30,40,50,60,70,80,总体,无应答,复发,Flammetal,EASL2011,LBposter(1366),3844,1721,初治患者,6375,5966,复治患者,ADVANCE/SPRINT-21,2,RESPOND-2/REALIZE3,4,ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5,RESPOND-2/REALIZE3,4,1.PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstractLB-4)2.JacobsonIM,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstract211)3.BaconBR,etal,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstract216)4.FosterGR,etal.APASL2011(abstract1529)5.ShermanKE,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstractLB-2),BOC和TVR三联方案可以显著提高基因1型初治或复治患者的SVR率,SVR(%),0,20,40,60,80,100,三联方案,常规方案,SVR(%),三联方案,常规方案,利托那韦替代干扰素,第47届欧洲肝病研究学会年会上，应用ABT-450/r（ritonavir，利托那韦）来替代干扰