（应用化学专业论文）FriedelCrafts酰基化反应合成α氯代芳香酮类化合物.pdfVIP

浙江大学硕 学位论文 摘要 摘要 2 、一氯苯乙酮及它的衍生物是一种重要的有机合成中间体，在医药、农药、 塑料、液晶等i _ q k 生产上有着重要的应用。苯乙酮衍生物的不对称还原合成手性 醇，制备手性药物是现在研究的热点。f r i e d e 一c r a f t s 酰基化反应是一类重要 的基础有机反应，是合成芳香酮的主要反应。本论文研究的目的就是为实验室制 备2 、- 氯苯乙酮及它的衍生物，作为进行手性拆分研究的底物。 首先以氯苯为反应物研究了合成单取代2 、_ 氯苯乙酮衍生物的各种反应条 件，并得到了优化的反应条件和工艺：无水三氯化铝作催化剂；溶剂为二硫化碳； 温度为1 5 2 0 ；物料配比：r l ( 无水三氯化铝) ：r l ( 氯乙酰氯) ：n ( 氯 苯) = 1 8 ：1 2 ：1 0 ；反应时间为4 h 。在优化的反应条件和工艺下合成了以下芳香 酮：2 乙氯苯乙酮、2 _ 氯一4 一氟苯乙酮、2 ，4 一二氯苯乙酮、2 、_ 氯一4 一溴苯乙酮、 2 、- 氯一4 甲基苯乙酮、2 、- 氯一4 一乙基苯乙酮、2 一氯一4 一甲氧基苯乙酮、2 、一氯一4 一 苯基苯乙酮。 以间二氯苯为反应物研究了合成双取代2 i 氯苯乙酮衍生物的各种反应条 件，并得到了优化的反应条件和工艺：无水三氯化铝作催化剂；反应温度为 5 0 5 5 c ；物料配比为n ( 氯乙酰氯) n ( 间二氯苯) = 1 2 ，n ( 无水三氯化铝) n ( 间 二氯苯) = 1 7 ；反应时间为4 h 。在优化的反应条件和工艺下合成了以下芳香酮： 2 、一氯一2 ，4 一二氟苯乙酮、2 、，2 ，4 一三氯苯乙酮、2 、一氯一2 ，4 一二甲基苯乙酮、2 ，3 ，4 一 三氯苯乙酮、2 i 氯一3 ，4 一二甲基苯乙酮。 此外还合成了3 一氯一卜苯丙酮和3 一氯一卜( n 一噻吩) 丙酮，获得了高纯度产 物和，收率也很高，其中3 一氯一卜苯丙酮经不对称还原得到的r - 3 一氯一卜苯丙醇 是合成r 一托莫西汀的起始原料，s - 3 一氯一卜苯丙醇是合成s 一氟西汀的起始原料， 3 一氯一卜( a 一噻吩) 丙酮是合成度洛西汀的起始原料。 所有合成产物都进行了红外谱图的结构鉴定并的大了确认，并且测定了熔点 和溶解性。 关键词：f r i e d e 一c r a f t s 酰基化，合成，无水三氯化铝，氯乙酰氯，3 一氯丙酰 氯，2 i 氯苯乙酮衍生物，3 一氯一1 一苯丙酮，3 一氯一卜( n 一噻吩) 丙酮 塑! ! ! 查兰堡! 兰竺笙塞 垒! ! ! ! 垒! ! a b s t r a c t 2 、c h l o r o a c e t o p h e n o n ea n di t sd e r i v a t i v e sa r ei m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e si no r g a n i c s y n t h e s i s ，a p p l i e d i nv a r i o u sa r e a so ft h ef i n ec h e m i c a l i n d u s t r y , s u c h a s p h a r m a c e u t i c a l ，p e s t i c i d e ，p l a s t i c ，l i q u i d c r y s t a l s a s y m m e t r i c r e d u c t i o no f a c e t o p h e n o n ed e r i v a t i v e sp r e p a r i n gc h i r a la r o m a t i ca l c o h o lh a sb e c o m ea l l e wf o c u s o f s t u d y f r i e d e l c r o f t sa e y l a t i o ni si m p o r t a n ta n df u n d a m e n t a lo r g a n i cr e a c t i o n sf o r p r e p a r i n g a r o m a t i ck e t o n e s t h ea i mo f t h i sw o r ki st op r e p a r e2 - c h l o r o a c e t o p h e n o n e d e r i v a t i v e s s t u d y i n ga c y l a t i o no fc h l o r o b e n z e n ep r e p a r i n g2 、，4 一d i c h l o r o a c e t o p h e n o n e ，a l l o p t i m u mp r o c e s s i n gc o n d i t i o no ft h es y n t h e s i so f m o n o s u b s t i t u t e d2 - a c e t o p h e n o n e d e r i v a t i v e sw a so b t a i n e d b yt h er e a c t i o no fm o n o s u b s t i t u t e db e n z e n e ，c h l o r o a c e t y l c h l o r i d ea n da l u m i n u mc h l o r i d ea n h y d r o u si nm o l er a t i oo fi ：1 2 ：1 8w i t hc a r b o n d i s u l f i d ea ss o l v e n ta t1 5 - 2 0 cf o ra b o u t4 h ，w ep r e p a r e d2 - c h l o r o a e e t o p h e n o n e ， 2 - e h l o r o - 4 - f l u r o a c e t o p h e n o n e ，2 、，4 一d i c h l o r o a c e t o p h e n o n e ，2 - c h l o r o - 4 一b r o m o a c e t o p h e n o n e ，2 - c h l o r o - 4 - m e t h y l a c e t o p h e n o u e ，2 - e h l o r o 一4 一e t h y l a c e t o p h e n o n e ，2 - c h l o - r o 4 一m e t h o x y a c e t o p h e n o n e ，2 - c h l o r o 一4 - p h e n y l a c e t o p h e n o n e s t u d y i n ga c y l a t i o n o f 1 , 3 - d i c h l o r o b e n z e n ep r e p a r i n g2 、，2 ，4 一t r i c h l o r o - a c e t o p h e n o n e ，a l lo p t i m u mp r o c e s s i n gc o n d i t i o no ft h es y n t h e s i s o fd i s u b s t i t u t e d 2 - a c e t o p h e n o n ed e r i v a t i v e sw a so b t a i n e d b yt h er e a c t i o no f d i s u b s t i t u t e db e n z e n e ， c h l o r o a c e t y lc h l o r i d ea n da l u m i n i u mc h l o r i d ea n h y d r o u si n m o l er a t i oo f1 ：1 2 ：1 7 w i t h o u ts o l v e n ta t5 0 - 5 5 。cf o ra b o u t4 h ，w ep r e p a r e d2 ，2 ，4 一仃i c h l o r o a c e t o p h e n o n e ， 2 - c h l o r o 一2 ，4 d i f i u r o a c e t o p h e n o n e ，2 、，3 ，4 - t r i c h l o r o a c e t o p h e n o n e ，2 - c h l o r o 一2 ，4 一d i m e t h y l a c e t o p h e n o n e ，2 - c h l o r o 一3 ，4 一d i m e t h y l a c e t o p h e n o n e ， 3 - c h l o r o - 1 一p h e n y l a c e t o n ea n d3 - c h l o r o 一1 - fa - t h i o p h e n e ) a c e t o n ew e r ep r e p a r e d ， t h e y i e l d a n dt h e p u r i t yo f t h ep r o d u c t sw e r eh i 曲 a l lo ft h e s ec o m p o u n d sw e r ei d e n t i f i e db yi r ，t h e i rm e l tp o i n ta n ds o l u b i l i t y w e r em e a s u r e d k e y w o r d ：f r i e d e l c r a f t sa c y l a t i o n ，s y n t h e s i s ，a l u m i n i u mc h l o r i d ea n h y d r o u s ，c h l o r o a c e t y l - 2 - 浙江火学倾l 学位论文a b s t r a c t c h l o r i d e ， 3 - c h l o r o p r o p i o n y l c h l o r i d e ， 2 - c h l o r o a c e t o p h e n o n ed e r i v a t i v e s ， 3 - c h l o r o 。1 - p h e n y l a c e t o n e ，3 - c h l o r o 一1 一( a t h i o p h e n e ) a c e t o n e 3 浙江大学烦l 学位论文 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1f r i e d e l c r a f t s 反应的发现n 1 1 1 1 历史上的“z i n c k e 反应” 德国化学家z i n c k e 在1 8 6 9 年首次报道了在芳环上引入羧基的反应。1 。当时 它想从苄氯和氯乙酸( 以苯为溶剂) 出发，在铜粉( 或银粉) 催化和封管加热下， 通过类似w u r t z 反应的方法制备苯丙酸。但是它发现反应时放出了大量的氯化 氢，所得产物中竞含有二苯甲烷。它意识到这是苄氯与溶剂苯发生反应造成的。 在1 8 7 1 1 8 7 2 年间，它改进了反应条件，用锌粉或还原铁粉代替铜粉或银粉， 用普通烧瓶在1 0 0 下的加热回流代替封管强热，以此实现了若干苄基化反应： 0 八“o 斋 图1 1 在金属锌催化下苄氯与苯发生f r i e d e l - c r a f t s 烷基化反应 图1 2 在金属锌催化下苄氯与甲苯发生f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应 这种反应在历史上曾被称为“z i n c k e 反应”。类似的现象也出现在苯甲酰氯 的反应中。1 8 7 3 年，z i n c k e 试图在铜粉( 银粉或锌粉) 存在下，通过两分子苯甲酰 氯的w u r t z 型偶联反应来制备联苯酰。但它再次观察到有大量的氯化氢气体放 出。经分析，反应产物不是联苯酰，而是二苯甲酮。显然，苯甲酰氯又与溶剂苯起 了“z i n c k e 反应”：。 0 人一0 叮b 图1 3 在金属锌催化下苯甲酰氯与苯发生f r i e d e l c r a f t s 酰基化化反应 4 浙江大学坝十学位论文 第一章文献综述 这些反应引起了化学家们的兴趣，它们用不同的芳烃实现了若干烃基化和酰 基化的反应。同时它们一致认为，反应的催化剂是铜、锌或铁等金属粉末。 1 1 2 金属氯化物对芳烃烷基化和酰基化反应催化作用的发 现 1 8 7 7 年5 月f r i e d e l 和c r a f t s 用三氯化铝与卜氯戊烷和苯的混合液反应， 实验结果表明，相对于用金属做催化剂它们以更好的产率生成了戊苯，这个反应 通常被称为第一个f r i e d e l c r a f t s 反应： 0 0 图1 4 在氯化铝催化下苯与卜氯正戊烷发生f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应 从它的产物分析结果和记录下来的氯化氢释出量都已初步说明，金属卤化物是芳 烃烷基化反应的真正催化剂。在后来进行了大量实验，不仅氯化铝可以作为这类 反应的催化荆，其它金属卤化物，如氯化锌、氯化铁等也可以代替三氯化铝作催 化剂：除烷基化反应之外，用金属卤化物还可催化酰基化反应；它们还提出了烷 基化反应的机理，认为金属卤化物首先与芳烃形成络合物： 0 捌s 一0 灿一- 0 “：“川了 图1 5f r i e d e l 与c r a f t s 提出的烷基化反应机理 r c i + 眦1 3 斗【r c l a 1 c 1 3 】r + + a 】c 1 4 a r h+ r + a r - r + 时 h + + a i c i d 。卜h c l + a 1 c 1 3 图1 6 化学家证明的无水三氯化铝催化反应的烷基化机理 浙江人学硕士学位沦文第一章文献综述 。几。q 一 r 烛。， r 魅， 一。( “一a 盐酸+ 冰水 破坏络台物 0 。人， 图1 7 化学家证明的无水三氯化铝催化反应的酰基化机理 1 8 7 7 年5 月间，f r i e d e l 和c r a f t s 将上述发现先以两篇通讯的形式发表在法 国化学会志上。在接下来的短短六个星期里，它们再连续发表了三篇论文。1 ，清晰 地勾划出三氯化铝及其它金属卤化物催化的芳烃和脂烃烷基化和酰基化反应的 轮廓。 1 2 f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应应用 f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应是一类重要的基础有机反应，可以很容易在芳 烃上引入功能基团，生成芳香酮，然后进行还原或者不对称还原得到相应醇，用 于合成制备许多有用的药物。在医药、农药、塑料、液晶等工业生产上 f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应都得到重要应用。从化学合成方面可以分为以下几 类应用： ( 1 ) 合成简单的芳香酮，如：苯乙酮、苯丙酮、2 ，4 - 二氟苯乙酮、2 、，2 ，4 三氯 苯乙酮等： ( 2 ) 在萘环、葸环、菲环上引入羰基，如b 一萘乙酮、9 一蒽乙酮“1 等： ( 3 ) 在杂环化合物上引入羰基，如噻吩，。1 ，吡咯”。1 。1 、吲哚m 3 、呋喃1 等的 酰基化反应； ( 4 ) 聚合反应，如聚芳醚酮n 2 3 、聚芳醚酮酮1 、聚醚酮醚酮酮1 等： ( 5 ) 其它反应，如二烷基二茂铁的二茂铁甲酰化。、b 一环戊二酮类化合物的合 成“等。 人 浙江人学硕士学位论文 第一章文献综述 1 3f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应的催化剂 在f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应中，传统的催化剂使用l e w i s 酸( 如a 1 c 1 。 f e c l 。、t i c l 。、b f 。等) 和质子酸( 如h f 、h 。s 0 4 、h c l ) “。其中无水三氯化铝催 化活性最强、在室温常压下能催化反应大多数酰基化反应，包括杂环、萘、蒽、 菲、带活化基团的苯环和带钝化基团的苯环( 如间二氯苯，溴苯等) 、而且易制 备，价格便宜等，所以现在工业上，实验室进行酰基化反应合成中间体大部分还 是采用无水三氯化铝做催化剂，然而无水三氯化铝存在许多弊端： ( 1 ) 遇水迅速分解，释放出大量的氯化氢气体； ( 2 ) 自身有腐蚀性，操作处理有危险性； ( 3 ) 在酰基化反应中选择性较差，会产生不同位置酰化的副产物； ( 4 ) 在酰基化过程中由于它能与产物形成等摩尔的络合物，故实际用量须超 出反应用量； ( 5 ) 遇水分解是高放热反应，使反应产物复杂化，释放大量氯化氢气体，造成 有机物的污染，这种富含铝的酸性溶液在工业上难以处理。 为了解决这些问题，尤其为了提供环境友好的催化剂，实现绿色生产“，近 几年来，国内外已有较多的研究，并将研究重点放在催化剂方面，尝试不同种类 的催化剂，以提高酰基化反应的选择性、产率、催化剂的可回收性和使用寿命。 近些年来对此类反应催化剂的研究工作大体上可分为以下六方面内容。 1 3 。1 金属氯化物类催化剂 p i v s a a r t “”等研究用过渡金属氯化物作催化剂，对2 - 甲氧基萘与酰氯的酰 基化反应进行研究，结果发现，a 1 c 1 。，z r c l 。的选择性较差，而 i n c l 3 ，t i c l t ，m n c lz ，c o c lz ，c u c l z 等选择性、酰基化产物收率均很高，如m n c l 。作催 毫且涔岱洲s + 一o p o c h 3 + 删a 23 a 3 b r = p h ，4 - m e o p h ，m e ，p h c h 2 ，4 - b r p h ，c 。h l 。 图1 82 - 甲氧基萘与酰氯的酰基化反应 浙江人学硕】一学位论文 第一章文献综述 其它催化剂如f e c i 。，z n c i 。，s n c i 。等具有一定的选择性和较好的催化性能。 当需要得到3 a 产物时，可选用i n c l 。( 5 0 。c 反应) ，t i c i t ，m n c j z ，c o c i 。，c u c i2 等，当 需要得到3 b 产物时，可选用i n c l 。( 1 6 0 。c 反应) ，f e c i 。，s n c i 一，z n c l z 等。 金属氯化物与高氯酸盐的混合物作催化剂能提高酰基化反应的选择性和产 率，缩短反应时间。m u k a i y a m a 在研究甲氧基苯与己酸酐的酰基化反应时，使用 s b c i j l i c i o 。，g a c i 。一a g c i o ；。”等作催化剂，对位产物收率分别达到8 5 和 9 1 ，s b c l 。一l i c i o 。可使该酰基化反应在3 0 m i n 内完成。 这类催化剂在市场可以购买得到，但是有的价格昂贵，有的要求较高的反应 条件，比如需要高温。 i 3 2 负载型催化剂 负载型催化剂有诸多的优点，是现在的研究热点之一。催化剂负载在载体上 容易与反应混合液分离、可以扩大催化剂比表面积、催化剂易再生等。将催化剂 负载在载体上传统的方法主要有物理法的吸附法、包埋法等，化学法的载体结合 法，交联法等。 1 3 2 1 将l e w i s 酸负载于固体酸载体上 c l a r k 等将三氯化铝负载于蒙脱土、沸石、粘土等载体上，研究它们对f r i e d e l c r a f t s 反应的活性及选择性，结果表明负载后的催化剂的活性及选择性都优于 未经负载的催化剂1 ：它们还将氯化铜、氯化镍及氯化锌负载于固体酸粘土上， 证实此类催化剂对f r i e d e l c r a f t s 反应具有高活性。其它人也做了许多这方面 的研究，如将氯化铁负载于蒙脱土上，用于f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应。“，其中对 氯化锌进行负载的研究报道很多：如将氯化锌负载于h y 型沸石上对 f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应显示出了高选择性1 ，使苯甲醚与乙酰氯的反应终产 物甲氧基苯乙酮的邻、对位体比例可达9 8 ：2 。以上报道均是将l e w i s 酸负载于粘 土等固体酸上，显示出此类负载型催化剂的高活性，这是由于以粘土、沸石、硅胶 等固体酸作催化剂具有以下特点： ( 1 ) 在一定条件下，这些固体酸内存着在活性的b r + n s t e d 酸与l e w i s 酸中心： ( 2 ) 这些固体酸的结构内存在着细孔具有很强的吸附性能； ( 3 ) 这些固体酸的活性直接影响催化剂的活性。 8 - 浙江大学硕f 学位论文 第一章文献综述 1 ：j 2 2l 哿l e w i s 酸负载于硅胶载体上 有人用硅胶作载体制备f r i e d e l c r a f t s 反应的催化剂，如将氯化铝通过微波 辐射负载于硅胶介质上，对f r i e d e l c r a f t s 反应有昆著的促进作用“；将氯化锌 利用溶胶凝胶包容作用负载于硅铝酸盐上，分析表明此类催化剂比未负载的氯化 锌有更高的活性。用硅胶作f r i e d e l c r a f t s 反应催化剂的载体，具有如下优点： ( 1 ) 具有良好的机械性能，如抗磨损、抗冲击，及抗压性等； ( 2 ) 在反应与再生过程中，有足够的热稳定性； ( 3 ) 具有较大的比表面积及比孔容： ( 4 ) 容易获得，价格低廉。 1 3 2 3 将l e w is 酸负载于聚合物载体上 另外一种载体是各种不同类型的聚合物，如：有人将三氯化铝负载于聚苯乙 烯上，具有稳定的酸性催化性能。8 1 ：将l e w i s 酸负载于聚苯乙烯( 或聚乙烯) 上，显 示出高催化活性。理论研究表明，l e w i s 酸能够通过物理作用包容于聚苯乙烯薄 膜内，这可能是由于聚苯乙烯中苯环上的n 电子云与l e w i s 酸中的空轨道之间的 相互作用而保持了稳定。综上所述，负载于聚合物上的l e w i s 酸与未负载的l e w i s 酸相比具有如下优点： ( 1 ) 具有再生性，清洁无污染，是绿色化工所追求的目标： ( 2 ) 具有更高的活性： ( 3 ) 具有更好的局域选择性。 1 3 3 金属一o t f 类催化剂 三氟甲磺酸盐类催化剂由于在水中稳定性好、不分解、不吸湿、具有再生性、 可循环使用而得到广泛关注。k a w a d a 等。”使用其镧系金属盐类作苯甲醚与乙酸 酐的酰基化反应催化剂取得了良好的效果，其中以y b ( o t f ) 。的催化活性最高，收 率9 9 。 邺。o + 且。一l 。l n ( o 。t p h ”c 。h 2 n 刘0 2 舯 s b c l 。 b f 。 z n c l 。， 本研究选用无水三氯化铝作催化剂，有如下优点：在低温下催化能力强、对不同 的酰基化反应都有很强的催化活性：价格便宜，易于购买，不需要自己制备；易 于实现工业法生产。同时无水三氯化铝有它的缺点：对环境污染比较严重、在低 温下氯化铝和产物形成很稳定的三氯化铝配合物p - c 1 p h c ( c h 。c 1 ) 0 a i c l 。，因 此催化剂需要过量，同时还需要进行酸解配合物。其它的催化荆在实验室难以制 备且无法买到，能购买到的氯化物催化活性不能对各种酰基化反应都有较高的催 化活性，因此实验选用无