（化学工艺专业论文）苯佐卡因的合成研究.pdf

摘要 苯佐卡因是一种重要的医药中间体，用于合成奥索仿、奥索卡因、普鲁卡 因等。同时，它在医药上又用作局部麻醉剂。本文研究了以对硝基苯甲酸和乙 醇为原料，经酯化、还原两步制备苯佐卡因的工艺。 首先，采用三种方法合成对硝基苯甲酸乙酯。方法一：以对甲苯磺酸为催 化剂，利用常规加热方式合成对硝基苯甲酸乙酯，反应时间2 5 h ，产率9 5 1 ； 方法二：利用微波辐射对甲苯磺酸催化合成对硝基苯甲酸乙酯，辐射时间1 l m i n ， 产率9 6 5 ；方法三：以活性炭固载对甲苯磺酸为催化剂，采用微波辐射加热方 法合成对硝基苯甲酸乙酯，辐射时间ll m i n ，产率9 8 2 ，催化剂循环使用5 次， 产率仍在9 0 以上。 其次，以上一步制备的对硝基苯甲酸乙酯为原料，f e 粉为还原剂，并加入 适量电解质氯化铵，还原制备苯佐卡因，产率8 4 。 本文探讨了醇酸摩尔比，催化剂用量，反应温度，反应时间对对硝基苯甲 酸乙酯产率的影响：同时优化了f e 粉还原工艺，总结出制备苯佐卡因的最佳工 艺条件。产物通过红外光谱、核磁共振、物理分析等方法证实与目标产品一致。 关键词：苯佐卡因；对硝基苯甲酸乙酯；对甲苯磺酸；微波辐射；酯化；还原 a b s t r a c t a b s t r a c t b e n z o c a i n ei s 雒i m p o r t a n tm e d i c i n a li n t e r m e d i a t ep r o d u c t so fo r t h o f o r m , o r t h o c a i n ea n dp r o c a i n e ，a n di sa l s oo n eo fl o c a la n e s t h e t i c s t h ep r e p a r a t i o no f b e n z o c a i n eb ye s t e r i f i c a t i o na n dr e d u c t i o nf r o m4 - n i t r o b e n z o i ca c i da n de t h a n o lh a s b e e ni n t e n s i v e l ys t u d i e d f i r s t ，t h es y n t h e s i so fp - n i t r o - e t h y l b e n z o a t eb yt h r e em e t h o d s 1 p - n i t r o e t h y l b e n z o a t ew a ss y n t h e s i z e db yc o n v e n t i o n a lh e a t i n gm e t h o d ，u s i n gp - t o l u e n e s u l f o n i ca c i da sc a t a l y s t t h er e a c t i o nt i m ew a s2 5 ha n dt h ey i e l dw a s9 5 1 2 s y n t h e s i s o fp - n i t r o e t h y l b e n z o a t e c a t a l y z e db yp t o l u e n e s u l f o n i ca c i du n d e r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n t h er a d i a t i n gt i m eo fm i c r o w a v ew a sllm i n , t h ey i e l dw a s 9 6 5 3 p - n i t r o - e t h y l b e n z o a t ew a ss y n t h e s i z e df r o mp - n i t r o b e n z o i ca c i da n de t h y l a l c o h o lu s i n gp - t o l u e n es u l f o n i ca c i ds u p p o r t e do na c t i v a t e dc a r b o nu n d e rm i c r o w a v e i r r a d i a t i o n t h er a d i a t i n gt i m eo f m i c r o w a v ew a sll m i na n dt h ey i e l dw a s9 8 2 t h e y i e l do fp - n i t r o - e t h y l b e n z o a t ew a sm o r et h a n9 0 a f t e rf i v er e c y c l e s s e c o n d l y , i r o na n da m m o n i u mc h l o r i d ew e r eu s e df o rt h es y n t h e s i s o f b e n z o c a i n ef r o mp - n i t r o - e t h y l b e n z o a t e ，t h ey i e l dw a s8 4 i n t h ep a p e r , e f f e c t so fm o l a rr a t i oo fa l c o h o la n da c i d ，c a t a l y s t s ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m eo ny i e l do ft h ep - n i t r o - e t h y l b e n z o a t ew e r es t u d i e d ，w h i l e t h er e d u c t i o np r o c e s sw a si m p r o v e d f i n a l l yi tc o n c l u d eo p t i m a lc o n d i t i o n sf o rt h e p r e p a r eo fb e n z o c a i n e t h es t r u c t u r eo fp r o d u c tw a sc o n f m n e db yi r , 1 h n m r , p h y s i c sa n a l y s i se t ct ob eb a s i c a l l yc o n s i s t e n t 、析t l lt h et a r g e tp r o d u c t k e yw o r d s ：b e n z o c a i n e ；p - n i t r o - e t h y l b e n z o a t e ；p - t o l u e n es u l f o n i ca c i d ；m i c r o w a v e i r r a d i a t i o n ；e s t e r i f i c a t i o n ；r e d u c t i o n i i 目录 目录 第1 章文献综述1 1 1 苯佐卡因概况1 1 1 1 苯佐卡因的基本性质1 1 1 2 苯佐卡因的用途1 1 1 3 国内外制剂开发现状1 1 2 苯佐卡因合成研究现状2 1 2 1 对硝基苯甲酸为原料的制备方法2 1 2 2 对甲基苯胺为原料的合成方法4 1 2 3 甲苯为原料的制备方法4 1 2 4 其他合成方法5 1 3 对硝基苯甲酸酯化单元研究进展6 1 3 1 对硝基苯甲酸简介6 1 3 2 对硝基苯甲酸催化酯化研究进展。6 1 4 对硝基苯甲酸还原单元研究进展9 1 4 1 化学还原法9 1 4 2 电解还原法1 0 1 4 3 催化还原法1 l 1 5 课题研究的意义和内容1 2 第2 章实验方案1 4 2 1 合成路线的确定1 4 2 2 对硝基苯甲酸乙酯的制备1 5 2 3 苯佐卡因的制备1 6 第3 章实验与结果分析17 3 1 对甲苯磺酸催化合成对硝基苯甲酸乙酯1 7 3 1 1 实验试剂与设备1 7 3 1 2 合成原理18 i i i 目录 3 1 3 合成步骤1 8 3 1 4 产品分析与表征1 8 3 1 5 实验结果与讨论1 9 3 1 6 小结2 3 3 2 微波辐射对甲苯磺酸催化合成对硝基苯甲酸乙酯2 3 3 2 1 实验试剂与设备2 3 3 2 2 合成原理2 4 3 2 3 合成步骤2 4 3 2 4 产品分析与表征2 5 3 2 5 实验结果与讨论2 6 3 2 6 小结3 1 3 3 微波辐射活性炭固载对甲苯磺酸催化合成对硝基苯甲酸乙酯3 2 3 3 1 实验试剂与设备3 2 3 3 2 合成原理3 3 3 3 3 合成步骤3 3 3 3 4 产品分析与表征3 3 3 3 5 实验结果与讨论3 5 3 3 6 小结3 9 3 4 苯佐卡因的制备。3 9 3 4 1 实验试剂与设备3 9 3 4 2 合成原理4 1 3 4 3 合成步骤4 1 3 4 4 产品分析与表征4 l 3 4 5d 、结z m 第4 章结论4 5 致谢4 6 参考文献4 7 攻读学位期间的研究成果5 0 i v 第1 章文献综述 第1 章文献综述 1 1 苯佐卡因概况 1 1 1 苯佐卡因的基本性质 苯佐卡因，英文名b e n z o c a i n e ，化学名为对氨基苯甲酸乙酯( e t h y l p - a m i n o b e n z o a t e ) 或4 氨基苯甲酸乙酯( p a m i n o b e n z o i ca c i de t h y le s t e r ) ，化学 分子式为c 9 h l l n 0 2 ，相对分子量为1 6 5 1 9 。苯佐卡因为白色针状晶体，无臭， 味苦。熔点9 1 - - 9 2 ，沸点1 8 3 - 1 8 4 ( 1 8 7 k p a ) 。微溶于水，溶于乙醇、氯 仿，乙醚。它是重要的医药中间体，可作为奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等前 体原料。 1 1 2 苯佐卡因的用途 苯佐卡因主要用于医药、塑料和涂料等生产中。它作为一种非水溶性的局 部麻醉药，有止痛、止痒作用。主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉 止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用 的特点是起效迅速，约3 0 秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒 性低，不会影响心血管系统和神经系统。相对于其他一些局麻药，苯佐卡因还 有一个显著的优点：它是一种脂溶性较强的药物，易与粘膜或皮肤的脂层结合， 不易透过而进入人体内产生毒性【l 】。其作用原理是阻断神经末梢，以解除疼痛与 不适。以苯佐卡因为前体原料合成的奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等麻醉药物， 具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点，因而得到广泛的使用【2 3 j 。 此外，苯佐卡因在渔业生产中也有一定的应用 4 1 。 1 1 3 国内外制剂开发现状 国外使用苯佐卡因的制剂很多，美国药物索引1 9 8 4 年收载苯佐卡因制剂即 达一百多种，其中片剂2 7 种，软膏1 7 种，霜剂6 种，胶囊剂3 种，还有凝胶 剂、栓剂、洗剂、气雾剂等。苯佐卡因作用的特点适用于1 3 腔科【习，如美国b e u t l i c h 生产的“h u r r i c a i n e 是以水溶性聚乙二醇为基质，含2 0 苯佐卡因的软膏，主 要用于1 2 1 腔科注射前局部麻醉和牙结石、牙龈手术前的麻醉止痛；a r m o u r 生产 第1 章文献综述 的“丸诅 气雾剂，含苯佐卡因1 5 ，氯化苄基十六烷基二甲基胺0 0 4 1 3 ， 用于治疗由寒冷、滴鼻后和其他刺激所引起的咽喉痛，口腔溃疡及口腔咽喉的 轻度感染；英国i c i 的“复方洗必泰片”( h i b i t a n ea n t i s e p t i c ) 含盐酸洗必泰5 m g ， 苯佐卡因2 m g ，治疗口腔和咽喉感染，缓解咽喉痛和喉炎，防止扁桃体切除术 和牙科手术后的继发性感染。 美国药典( 第2 4 版) 、英国药典( 1 9 9 8 年版) 、中国药典( 2 0 0 0 年版) 等对苯佐卡因制剂均有收载【6 】。国内有制成散剂、5 软膏、栓剂，国外制剂品 种较多，用于口腔杀菌、溃疡、咽喉止疼止痒，并且含片、喷雾剂、以及耳用 制剂品种较多。与国外相比，苯佐卡因在我国的使用范围是非常狭窄的，仅仅 在一些外用软膏中作为止痒成份，因此它的作用特点没有得到充分的发挥。美 国药典( 2 4 版) 还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、表面溶液剂等，我国这方 面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片( 1 9 9 7 年新药品种汇编) 适用于消化道内镜 检查前麻醉咽喉粘膜。苯佐卡因疗效确切，安全有效，中国药品把它列为 我国第一批非处方药( o t c ) 。其制剂的开发需要进一步加强。 1 2 苯佐卡因合成研究现状 苯佐卡因的制备，有从甲基苯胺出发，有从对硝基苯甲酸出发，亦有从甲 苯出发。当前国内厂家生产的苯佐卡因大部分都以对硝基苯甲酸和乙醇为原料， 经酯化及还原反应制劁7 1 。制备方法上的不同主要是酯化反应过程中所用催化剂 的不同，及还原方法不同。若按还原方法来分类，生产苯佐卡因的方法有以下 几种：催化加氢法【8 】；金属和酸还原法【9 ，1 0 j ；电解还原法【1 1 】用硫化的硼 氢化钠还原法 1 2 , 1 3 】；另外还有人提出用钛的氯化物还原【1 4 1 、过渡金属氯化物还 原等方法，但这些方法生产苯佐卡因存在着产率低，反应条件苛刻，还原剂昂 贵，后处理困难等缺点。 1 2 1 对硝基苯甲酸为原料的制备方法【1 5 】 1 2 1 1 先还原后酯化法 本方法是h s v l k o ws h i 于1 8 9 5 年提出的，在氨水的条件下，用硫酸亚铁还 原对硝基苯甲酸得到对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化对氨基苯甲 酸制备苯佐卡因。方法如下图1 1 所示。 2 c o o hc o o hc o o c 2 h 5 图1 1 先还原后酯化法制备苯佐卡因 f i g u r e l 1p r e p a r a t i o no f b e n z t ) c a i n eb yr e d u c t i o na n d e s t e r i f i c a t i o nm e t h o d s 在反应中，硫酸亚铁在碱性环境下易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生 成的对氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易 分离。此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故第二步酯化 反应的效率也不高，产物的收率较低。 1 2 1 2 先酯化后还原法 采用浓硫酸为催化剂，对硝基苯甲酸与乙醇进行酯化反应得对硝基苯甲酸 乙酯，然后以铁粉还原对硝基苯甲酸乙酯制备苯佐卡因粗品，最后用乙醇对苯 佐卡因粗品进行精制得产品。本方法为国内大部分生产厂家所采用，其合成路 线见图1 2 。 n 0 2 n 0 2 n i l 2 半旦印 c o o hc o o c 2 h 5c o o c 2 h 5 图1 2 先酯化后还原法制各苯佐卡冈 f i g u r e l 2p r e p a r a t i o no f b e n z o c a i n eb ye s t e r i f i c a t i o na n dr e d u c t i o nm e t h o d s 1 2 1 3 对硝基苯甲酰氯法 用氯化亚砜与对硝基苯甲酸反应得到对硝基苯甲酰氯，然后加入无水乙醇 制备对硝基苯甲酸乙酯，最后用铁粉还原得到苯佐卡因产品。合成路线如下图 1 3 所示。 s o o h c o c i c o o c 2 h 5c o o c 挑 j o ( 1 ，| + h “n 十s 蚴一 _ 螋f7 i | | 上f 1 | n 0 2 n 0 2n 0 2n h 2 图1 3 对硝基苯甲酰氯法制备苯佐卡因 f i g u r e l 3p r e p a r a t i o no f b e n z o e a i n eb yp - n i t r o b e n z o y lc h l o r i d em e t h o d 3 第1 章文献综述 本方法解决了其他方法中酯化时需要大大过量的乙醇，回收乙醇困难的问 题。 1 2 1 4 一步制备法1 6 】 在无水乙醇中通入干燥的氯化氢气体，然后加入对硝基苯甲酸，以金属锡 作催化剂，直接制备苯佐卡因产品。制备反应式如图1 4 所示。 c o o h c o o c 2 h 5 里h c i s n 印 、。专。v ， n 0 2 n i - 1 2 图1 。4 一步法制备苯佐卡因 f i g u r e1 4p r e p a r a t i o no f b e n z o c a i n eb yo n e s t a g ep r o c e s s 本方法工艺简单，反应周期短，所得产品纯度高，收率也高。但催化剂金 属锡的价格较贵。 1 2 2 对甲基苯胺为原料的合成方法【1 5 】 先用乙酸对甲基苯胺进行酰胺化，然后用高锰酸钾将苯环上的甲基氧化成 酸，加入盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后用乙醇与对氨基苯甲酸反应制备苯 佐卡因产品。其合成路线见图1 5 。 n h 2 n h c o c h 3 n h c o c h 3n ，h 2n h 2 审一南t 告牵一审一审 西3 c h 3 面o h c o o h c o o c 2 h 5 图1 5 对甲基苯胺法制备苯佐卡因 f i g u r e l 5p r e p a r a t i o no f b e n z o c a i n eb y4 - t o l u i d i n em e t h o d 在本合成方法中虽然所用的条件较温和，但反应步骤多，产品收率低。 1 2 3 甲苯为原料的制备方法【1 7 】 1 2 3 1 甲苯硝化氧化法 甲苯硝化制得对硝基甲苯，然后将对硝基甲苯中的甲基氧化制得对硝基苯 甲酸，再用还原剂将对硝基苯甲酸中的硝基还原，得对氨基苯甲酸，最后将对 氨基苯甲酸酯化制得苯佐卡因。其基本反应过程如下图1 6 所示。 第1 章文献综述 n 0 2n 0 2n h 2n 。h 2 h 2 s 0 4n h 2 ( h 0 l 嚣0 卜i 。0 詈 i 羚【i 占h ， 占h 3 亡o o h c o o h c o o c 2 h s c o o c 2 h 5 图1 6 甲苯硝化氧化法制备苯佐卡因 f i g u r e l 6p r e p a r a t i o no f b e n z o c a i n eb yt o l u e n e ，n i t r a t i o na n do x i d a t i o nm e t h o d s 1 2 3 2 甲苯硝化还原法 甲苯硝化制对硝基甲苯，再将对硝基甲苯还原得对氨基甲苯，然后用醋酸 酐和对氨基甲苯作用制得对甲基乙酰苯胺，再用高锰酸钾将对甲基乙酰苯胺氧 化制得对乙酰胺基苯甲酸，最后用无水乙醇和对乙酰氨基苯甲酸发生酯化反应 制得苯佐卡因。其基本反应过程如下图1 7 。 n o ，n i l 2 n i - i c o c h 3 n h c o c h 3n h 2 n一：o。南(ch3cohoh 白吟 掣冬 2 5 0 4 h c l 2 s 0 4 【jl 、。、，j丫。1 7 。 h 1 之h 古h 3 c h 3 c h 3 c o o hc o o c 2 h 5 图1 7 甲苯- 硝化一还原法制备苯佐卡因 f i g u r e l 7p r e p a r a t i o no f b e n z o c a i n eb yt o l u e n e ，n i t r a t i o na n dr e d u c t i o nm e t h o d s 1 2 3 3 甲苯硝化氧化一酯化还原法 甲苯硝化制对硝基甲苯，对硝基甲苯氧化制对硝基苯甲酸，再将对硝基苯 甲酸酯化生成对硝基苯甲酸乙酯，最后将对硝基苯甲酸乙酯中的硝基还原制备 苯佐卡因。其反应过程如下图1 8 。 n 0 2 n 0 2 n 0 2h 2 【型堕f，。i型蛆掣i一oohso n a 2 cr 2 0 7 h 2 s 0 4c h 3 c 0 f ，i 】、” h 24 。、f 。、1、1 77 、t 之mc h 3 c o o h c o o c 2 h 5 c o o c 2 h 5 图1 8 甲苯硝化氧化酯化还原法制备苯佐卡因 f i g u r e i 8p r e p a r a t i o no f b e n z o c a i n eb yt o l u e n e ，n i t r a t i o n ，o x i d a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o na n dr e d u c t i o n 1 2 4 其他合成方法 张松林等【1 1 】报道了用电解还原对硝基苯甲酸乙酯制备苯佐卡因的方法，该 法提高了反应产率，避免了环境污染。彭彩云掣1 8 1 在酯化反应阶段采用新型催 5 第1 章文献综述 化剂氯化高锡作为催化剂，酯化反应收率达9 2 6 以上，总收率达8 0 2 以上。 张华等【刀提出在还原反应阶段采用催化加氢技术取代铁粉还原工艺，可提高产 率、降低生产成本，还可减少三废排放量。此外，国外文献曾报道采用对硝基 苯甲酰氯与乙醇酯化的方法，该法避免了传统方法需大大过量乙醇，回收乙醇 困难，对硝基苯甲酸乙酯分离和精制操作时间长且繁杂等缺点。 1 3 对硝基苯甲酸酯化单元研究进展 1 3 1 对硝基苯甲酸简介 对硝基苯甲酸，或称4 硝基苯甲酸，英文名4 - n i t r o b e n z o i ca c i d 或p n i t r o d r a c y l i ca c i d ，分子式c 7 h 5 n 0 4 ，分子量1 6 7 1 2 ，c a s 号6 2 2 3 7 ，本品为白 色或浅黄色单斜片状结晶，能升华。熔点2 3 9 - 2 4 1 ，相对密度1 6 1 ( 2 0 4 ) 。 能溶于乙醇、甲醇、氯仿、乙醚和丙酮，微溶于水、苯和二硫化碳，不溶于石 油醚，对皮肤有刺激性。主要为医药、染料、兽药、感光材料等有机合成的中 间体。用于生产盐酸普鲁卡因、普鲁卡因胺盐酸盐，对氨基苯甲酸、叶酸、苯 佐卡因、退嗽、头孢菌素v 、对氨基苯甲酰谷氨酸、贝尼尔，以及生产活性艳红 m 8 b 、活性红紫x 2 r 以及滤光剂、彩色胶片成色剂、金属表面除锈剂、防晒 剂等。 1 3 2 对硝基苯甲酸催化酯化研究进展 对硝基苯甲酸酯是重要的有机合成中间体，主要用于染料、化工、医药等 工业。通常是用对硝基苯甲酸与相应的醇直接酯化制备，这是典型的可逆过程， 即使在加热回流的情况下，也需要较长时间才能达到平衡。为了提高酯化反应 的产率，通常有三种方法：增加其中一种较便宜、易分离原料的用量，使平 衡向生成物方向移动；加装分水器不断除去反应生成的水；加入催化剂。 近年来对第三种方法的研究较多，出现了大量卓有成效的工作。所用催化剂可 分为两类：酸催化剂、非酸催化剂。前者包括：硫酸和固载硫酸、有机酸、杂 多酸、超强酸、其他酸催化剂( 沸石分子筛、金属氧化物与金属盐等) ；后者 包括：相转移催化剂、其他非酸催化剂( 如：氯磷酸二乙酯) 1 9 1 。 以对硝基苯甲酸酯化制备对硝基苯甲酸乙酯，传统的方法有：1 、直接酯化 法【2 0 1 ，反应速度慢且有副反应发生，纯度和收率均属中等；2 、亚胺盐催化法1 2 1 1 ， 6 第1 章文献综述 以亚胺盐为催化剂的制备方法，收率仅6 4 ，不适宜工业化。3 、固液相转移 催化剂法【2 2 1 ，反应时间长达2 4h ，且催化剂毒性大。4 、采用原酸酯的酯化法f 2 3 】， 原酸酯酯化法收率在6 0 - 8 5 ，成本高，不适宜工业化需求。5 、酯交换法【2 4 1 ， 采用对硝基苯甲酸甲酯，在路易斯酸存在下，于1 8 0 进行酯交换，工业生产条 件苛刻，不宜工业生产。6 、浓硫酸催化合成法【2 5 1 ，目前工业上大多采用浓硫酸 作催化剂，合成对硝基苯甲酸乙酯，虽价格低廉，催化活性高，但反应复杂， 副产物多，后续处理麻烦，产品色泽较深，并且浓硫酸对设备腐蚀严重，有废 酸排放造成环境污染。 近年来研究的新方法主要有： 1 3 2 1 有机磷酰化物催化法 申东升等【2 6 】报道以氯磷酸- - z , 酯为催化剂，合成对硝基苯甲酸乙酯。酸醇 摩尔比为1 ：4 ，回流反应1 5 h ，酯产率接近1 0 0 ，产物含量达9 9 7 7 ，反应后 处理简单。 ， 1 3 2 2 复合固体超强酸催化法 林劲柱【2 7 1 以复合固体超强酸t i 0 2 s 0 4 2 - a 1 2 0 3 为催化剂合成对硝基苯甲酸乙 酯，酸醇摩尔比1 ：5 ，反应时间2 h ，催化剂用量4 。收率可达9 7 6 。 1 3 2 3 高压微波催化法 隆金桥等【2 8 】以一水合硫酸氢钠为催化剂，利用高压微波技术，快速合成对 硝基苯甲酸乙酯，以2 o g 对硝基苯甲酸为准，醇酸物质的量比为4 ：1 ，催化剂用 量1 0 9 ，微波时间9 r a i n ，微波功率5 2 2 w ，产率达9 7 8 。 1 3 2 4 苯磺酸催化法 周虹屏等【2 9 】以苯磺酸为催化剂合成对硝基苯甲酸乙酯，催化剂价廉易得、 性质安全稳定，以0 0 2 5 m o l 对硝基苯甲酸为准，n ( 对硝基苯甲酸) ：n ( 乙醇) = 1 ：4 ， 催化剂用量为1 2 9 ，反应4 h ，反应温度7 8 8 2 c ，酯产率达9 8 6 。 1 3 2 5 双氧水催化法 韩亚蓉等1 3 0 报道双氧水可以作为合成对硝基苯甲酸乙酯的催化剂，当无水 。 乙醇和对硝基苯甲酸的摩尔比为4 ：1 ，催化剂含量为1 0 ，反应温度为8 0 c ，反 应时间为2 5 3 h 时酯化产率可达到最高值。该法具有收率稳定，产品纯度好， 7 第1 章文献综述 副产物少，且对环境污染小等特点。 1 3 2 6 超声波辐射法 2 0 世纪2 0 年代在美国普林斯顿大学化学实验室发现超声波有加速化学反应 的作用，2 0 世纪8 0 年代中期超声波在化学中的应用研究迅速发展，超声波在有 机化学中已被应用于氧化反应、还原反应、加成反应、缩聚反应等，几乎涉及 有机化学的各个领域f 3 ，超声波化学方法被认为是绿色化学。超声波作为一种 新的能量形式用于有机化学反应，不仅使很多以往不能进行的反应得以顺利进 行，而且它作为一种方便、迅速、有效、安全的合成技术大大优于传统的搅拌、 外加热方法。 谢宇奇等【捌在超声波辐射下，以对硝基苯甲酸、乙醇为原料，n a h s 0 4 - h 2 0 为催化剂，醇酸摩尔比为4 ：1 ，催化剂用量1 0 9 ，超声波功率8 0 w ，辐射时间1 h ， 产品平均收率7 7 7 。 1 3 2 7 对甲苯磺酸催化法 唐明明等吲以对甲苯磺酸为催化剂，合成对硝基苯甲酸乙酯。醇酸摩尔比 4 ：1 ，催化剂用量为醇酸总量9 ，反应时间2 5 h ，反应温度8 1 8 5 ，收率9 5 8 。 该法生产工艺简单，产品色泽浅。 1 3 2 8 活性炭固载固体酸催化法 施新宇等【3 4 】用颗粒状活性炭固载对甲苯磺酸作催化剂合成对硝基苯甲酸乙 酯。催化剂用量0 8 9 ，n ( 醇) ：n ( 酸) = 6 ：1 ，反应温度为8 2 - 8 7 c 下回流9 0 m i n 时， 酯化产率可达9 8 7 以上。 1 3 2 9 硫酸氢钾催化法 袁成宝等【3 5 】以硫酸氢钾为催化剂，对硝基苯甲酸0 0 15 m o l ，醇酸物质的量 比4 ：1 ，催化剂用量0 4 9 ，反应时间2 5 h ，反应温度7 8 8 0 c ，产率高达9 9 4 9 。 该法特点：硫酸氢钾对对硝基苯甲酸乙酯的合成具有极高的催化活性，在对硝 基苯甲酸0 0 1 5m o l 、醇酸物质的量比4 ：l 、催化剂用量o 4 昏反应时间2 5h 、 反应温度7 8 8 0 c 的条件下，酯化反应产率达9 9 4 9 ；硫酸氢钾为催化剂， 副反应少，催化活性高，对设备腐蚀性小，且硫酸氢钾大多呈固体状，易分离； 本方法具有操作简便，反应时间短，产率高，后处理方便的特点，符合节能 环保、绿色化工的发展趋势，为降低一些医药中间体的生产成本创造了可能， 8 第1 章文献综述 具有一定的工业推广价值。 1 3 2 1 0 三氧化二钕催化法 李晓莉等【3 6 】以三氧化二钕为催化剂、对硝基苯甲酸和乙醇为原料合成对硝 基苯甲酸乙酯。o 0 1 5 m o l 对硝基苯甲酸，酸醇摩尔比为1 ：6 ，催化剂用量0 1 9 ， 反应时间3 h ，反应温度7 9 8 l ，收率大于8 9 。该催化剂具有活性高、不腐 蚀设备、污染少等优点。 1 3 2 1 1 钨锗杂多酸催化法 吴庆银等f 3 7 报道以钨锗杂多酸i - h g e w l 2 0 4 0 为催化剂，对硝基苯甲酸1 0 9 ， 钨锗杂多酸1 0 9 ，反应时间8 0 h ，醇酸摩尔比5 8 ，带水剂甲苯1 0 m l ，反应温 度7 9 8 1 ，酯的收率达7 8 8 。杂多酸具有活性高、不腐蚀设备、污染少等优 点，杂多酸催化化学的研究进展十分迅速【3 8 】。 1 4 对硝基苯甲酸还原单元研究进展 1 4 1 化学还原法 1 4 1 1 活泼金属还原法 活泼金属还原法，即由对硝基苯甲酸用活泼金属在电解质存在下还原制备 对氨基苯甲酸。常用的方法有：( 1 ) 铁屑还原法【3 9 4 2 】；这是工业上较早采用的 一种方法，一直沿用至今，这种方法生产成本比较低，不需要特殊设备，操作 简易，但三废污染严重，得率偏低。具体方法：在反应釜中，依次加入水，n h 4 c l ， 盐酸，搅拌，5 0 , - 6 0 下，加入2 3 量的铁屑，1 0 0 左右搅拌1 小时后，于9 5 左右，投入对硝基苯甲酸，补加其余1 3 量的铁屑，继续搅拌反应，反应完后， 加碱，过滤，过滤液经过脱色处理，用盐酸酸析，结晶体即是对氨基苯甲酸； ( 2 ) 锡还原法；锡还原法中最常用的还原剂是s n c l 2 。由于s n c l 2 在水溶液中易 水解，因此，用s n c h 还原对硝基苯甲酸时，需要在有机介质中进行；( 3 ) 铝 还原法；铝的还原能力较弱，在无机酸介质中，需采用较高的温度。k h a m 等1 4 3 】 以浓盐酸为介质，用铝还原对硝基苯甲酸，对氨基苯甲酸的收率为8 9 4 。 1 4 1 2 硫化物还原法 硫化物还原法是指以硫化物为还原剂，对芳香族硝基化合物作用使之转换 9 第1 章文献综述 为胺类化合物的过程。常用的硫化物为硫化钠、硫氢化钠、多硫化钠。在某些 情况下，硫化铵、硫氢化铵、硫化锰、硫化铁也可以用作还原剂。用硫化物还 原，可使多硝基化合物中的硝基选择性地部分还原，或只还原硝基偶氮苯化合 物中的硝基，而保留偶氮基。 硫化物是一类比较温和的还原剂，价格低廉，用于还原反应中操作简单方 便，产品易于处理，污染小。胡建立t 4 4 p an a 2 s 还原对硝基苯甲酸，实现了在 较少步骤、较少“三废”的条件下合成对氨基苯甲酸，产品收率8 1 3 。日本专利 【4 5 】曾报道用n a r i s 还原对硝基苯甲酸，对氨基苯甲酸的收率为8 5 。 1 4 1 3 金属氢化物还原法 金属氢化物还原剂主要为周期表第三主族元素的氢化物，如l i 触i - h 、n a b i - h 等，l 认l h 4 的还原能力较强，不适合用于合成对氨基苯甲酸。n a b i - h 的还原能 力较弱，单独的n a b i - h 不对硝基起作用，需与过渡金属盐组成复合还原剂，才 能用于还原对硝基苯甲酸。b o r a h 等【蛔用n a b i - h b i c l 3 作还原剂，对氨基苯甲酸 的收率可达9 0 以上。 1 4 1 4 糖类还原法 糖类中的还原性糖具有一定的还原能力，能用于还原对硝基苯甲酸。 b a c h a r a c h 掣4 7 】报道，在k o h 水溶液中，用6 0 葡萄糖或果糖还原对硝基苯甲 酸，对氨基苯甲酸的收率为9 5 。s a u t e r 掣4 8 】对葡萄糖的还原机理作了探讨后 认为，由于对硝基苯甲酸的苯环上的羰基具有很强的拉电子效应，才使葡萄糖 的亲核进攻成为可能。该法具有收率高、还原剂价廉易得等优点，但反应速度 慢，费时。 1 4 2 电解还原法 电解还原法虽历史长远，但由于生产能力、效率、经济性等方面不能与催 化剂化学合成法相比，工业化发展缓慢，但随着电解合成技术的改进，许多问 题都不同程度地得到了解决。电解还原法有两种：( 1 ) 直接电解还原法；是利 用阴极反应直接还原对硝基苯甲酸合成对氨基苯甲酸的方法，刘欣等f 4 9 】报道， 用铅合金作阴极，d s a ( 在钛网上涂r u 0 2 ) 为阳极，在酸性介质中，以水、乙 醇为溶剂，在最佳工艺条件下加入1 0 0 目的r a n e yn i 粉，使产物对氨基苯甲酸 的产率显著提高，达9 5 0 9 ；( 2 ) 间接电解还原法；是利用媒介在电极上产生 1 0 第1 章文献综述 还原剂与对硝基苯甲酸进行化学反应，还原剂被氧化后回到阴极上再生，以此 达到还原剂循环使用而产物不断生成的目的。u d u p a 等1 5 u j 报道，用c u 作阴极， p b 为阳极，以1 0 2 5 h 2 s 0 4 为电解质，t i ( s 0 4 h 为媒质电解还原对硝基苯甲 酸，电流效率为8 0 。张积树等【5 l 】探讨z n 2 + 、s n 2 + 等媒质对电流效率的影响， 结果表明s n 2 + 的效果比z n 2 + 好，电流效率可达9 5 以上。 间接电解还原法与直接电解还原法相比，它可以在较低电压下进行，因而 节省电能，目前已经在印度等国家实现了工业化。 1 4 3 催化还原法 1 4 3 1 多相催化还原法 多相催化反应是气态或液态反应物与固态催化剂在两相界面上进行的催化 反应。其历程至少包括反应物在催化剂表面上的化学吸附，吸附中间物的转化 ( 表面反应) 和产物脱附三个连续步骤。 多相催化还原法通常是指在不溶于体系的固体催化剂的作用下，用还原剂 还原液相中的对硝基苯甲酸合成对氨基苯甲酸的方法。常用的方法有： ( 1 ) n i 催化还原法；早期的n i 催化还原主要采用载体n i 。现在r a n e yn i 已经取代载体n i 用于合成对氨基苯甲酸。在水合肼中用r a n e yn i 作催化剂【5 2 1 ， 对氨基苯甲酸收率超过9 0 ，且纯度很高。黄文焕等p 3 】以n i a i 合金为催化剂， 在加压条件下进行加氢还原反应合成对氨基苯甲酸，产品收率达8 5 以上。 ( 2 ) p t 催化还原法；p t 催化剂的活性很强，在常温常压下即可加氢。胡建 立【删以p t 0 2 为催化剂加氢制得对氨基苯甲酸。此法n 0 2 价格昂贵，且氢化程度 不易控制，因而应用上受到限制。 ( 3 ) p d 催化还原法；p d 催化氢化以p d c 催化剂最为常用。钱建华【5 4 】在高 压釜中加入定量的对硝基苯甲酸，5 n a o h 溶液及水，将其混合加热至物料全 溶为止，测其p h 值为6 8 ，加入搅拌磁子及p d c 催化剂，封闭反应系统，先后 用氮气，氢气置换3 次，搅拌，升温至7 0 ，通氢，继续升温至9 0 c 维持压力 为0 5 m p a 反应，定期测定吃氢速度，当连续3 0 m i n 不吃氢时则反应结束，收率 9 8 4 。柯俐5 2 】将钯催化剂吸附在优质活性炭粉末上制成p d c 炭催化剂，在较 低的氢气压力0 2 0 4 m p a 下，就能将对硝基苯甲酸还原反应成对氨基苯甲酸。 此法收率达9 5 或更高，纯度也很高。此外，催化剂用量少，而且可以回收， 再生的钯催化剂可以代替部分新的钯催化剂。 第1 章文献综述 ( 4 ) r e 2 s 7 催化还原法；b o g u t s k a y a 等【5 5 】以r e 2 s 7 为催化剂，氢化还原对硝 基苯甲酸合成对氨基苯甲酸，并研究了不同类型的r e 2 s 7 的催化活性。r e 2 s 7 具 有特殊的催化功能，不易中毒，但活性较低，需要较高的温度和压力。 1 4 3 2 均相催化氢化法 均相催化又称单相催化，是指催化剂与反应物在某一均匀物相内进行的催 化反应。均相催化可在气相、液相或固相下进行，但主要是以液相酸、碱和过 渡金属络合物( 或盐类) 为催化剂的催化反应。 均相催化氢化法是在催化剂上引入有机配位体，由于有机配位体的存在， 促进了催化剂在有机溶剂中的溶解度，使反应体系成为均相，提高了催化效率。 s h e b a l d o v a 等【5 6 】报道了采用带有h o c h 2 c h 2 n ( c h 2 c o o h ) 2 或e t 2 c ( c o o h ) 2 的 c e 络合物作催化剂，氢化还原对硝基苯甲酸制备对氨基苯甲酸。该法具有条件 温和、反应速度快等优点，但产率偏低，催化剂的分离回收较困难。 1 5 课题研究的意义和内容 苯佐卡因是重要的医药中间体，在医药上亦可作为局部麻醉剂。此外，苯 佐卡因在渔业生产中也有一定的应用。因此苯佐卡因的市场前景是广阔的。 在对硝基苯甲酸酯化反应研究中，催化剂和催化工艺始终是重要的课题。 近年来由于环境保护和人类可持续发展的要求，环境友好的催化材料、绿色催 化反应与工艺等成为化学科学的前沿与热点。根据目前的状况来看，硫酸催化 由于其自身缺点正在被抛弃。杂多酸是很强的质子酸，对酯化反应具有较高的 催化活性，将杂多酸分散在硅胶、硅藻土、离子交换树脂、活性炭等载体上制 成负载型杂多酸催化剂，因为可以方便地回用而倍受关注。沸石分子筛由于表 面酸中心强度不高，催化酯化效率不高。相转移催化剂在酯化反应研究中有较 多的报道，季铵盐、季磷盐、冠醚都有应用，产率比较高。根据研究来看，有 机磷酰化物具有很高的酯化催化活性，产物分离也很容易，只是价格较贵。固 体超强酸具有催化活性高，使用寿命长，与产物易分离，不腐蚀设备，无环境 污染等优点。对甲苯磺酸是一种不具氧化性的有机强酸，价格低廉、相溶性好、 反应速度快，产品收率高，环境污染及腐蚀性小。在微波辐射条件下，对甲苯 磺酸在酯化反应中的应用已有文献报道，但在对硝基苯甲酸乙酯的合成中至今 任未见文献报道。 1 2 第1 章文献综述 本课题以对硝基苯甲酸为起始原料经酯化、还原等步骤合成苯佐卡因，主 要内容有： ( 1 ) 以对甲苯磺酸为催化剂，催化合成对硝基苯甲酸乙酯； ( 2 ) 利用微波辐射对甲