兽用疫苗现状ppt课件.pptx

兽用疫苗现状及主要品种生产工艺概述,1,2015年-2016年动物疫苗行业现状,1.总体情况2015年77家疫苗企业生产总值118亿，销售额107亿，毛利65亿。从业人员2.04万人。2016年8月统计有101家。,2,（2）产品现状（兽用生物制品）目前我国拥有生物制品类生产线498条，平均每家生药企业5条，细胞毒活疫苗生产线97条，胚毒，组织毒，细菌等常规生产线仍占主导，悬浮培养生产线22条，得到快速发展。,3,3、发展趋势1、优化产业结构，提升集约发展水平发挥市场主体作用，发挥市场在资源配置中的决定性作用，激发各类市场主体在兽药产业发展中的活力；抑制企业盲目扩张，加强宏观调控，坚决遏制兽药生产企业低水平重复建设势头。鼓励企业采用联合，兼并，重组等手，增强竞争力。提高兽药产品批准文号技术审查标准，严把兽药产品准入关；调整产品结构，加快发展宠物，牛羊，蜂蚕以及水产养殖用动物专用药，微生态制剂及低毒环保消毒剂，加快开发水禽、宠物、牛羊和水产用疫苗。2、加快技术创新，提升产业竞争能力推进创新体系建设，支持产学研用相结合，引导企业在科技创新中发挥主体作用，鼓励有条件的企业建立研发机构，增强具有自主产权产品的研发能力，开展前瞻性研究，在新兽药研发，特别是工艺研究等方面实现新发展。大力促进科技成果转化。健全完善兽药科技创新和转化格局，发挥整体规模效益。农业部应出台相关配套政策促进科技成果转化，鼓励科研人员开展科技成果创新；支持科技人员通过联合组建公司，加盟参股，控股等方式，在科研开发中促进科技成果转化。强化质控技术研发。开展兽药检验检测新技术研究，鼓励生产企业和检验机构开展兽用生物制品效力检验替代方法的研究和应用。开展原辅材料质量控制，无特地病原体动物病原微生物检测办，标准试剂研究。开展疫苗免疫效果评价和风险分析研究。加强残留检测技术研究，研究高通量快速检测试剂盒。完善标准物质制备体系，鼓励科研机构和生产企业参与标准物质研发和制备工作，提升兽药标准物质制备和供应能力。,4,2014-2016年国内生物制品企业兼并重组情况统计,瑞普生物：保定瑞普、天津瑞普、华南生物、中岸生物、重庆永健准备收购保吉安（集团）：中国动物保健品公司、山西隆克尔、必威安泰、辉瑞国原勃林格：泰州厂、南京梅里亚、南昌梅里亚金宇：金宇集团、扬州优邦大北农：大北农福州、南京天邦海大收购：川宏，改名海林格金河：收购荐量、内蒙金河永顺：永顺生物、佛山正典山西双鹰：山西海森、安徽金帝维信得：北京信得、山东信得科技、山东信得动物中牧股份：北京厂、南京厂、成都厂、郑州厂、云南保山、江西厂硕腾：辉瑞国原诗华：诗华诺倍威、北京华都诗华生物洛阳普莱克：普莱克、洛阳惠中秦徳超田克恭兰州所：中农威特、山东泰丰国药集团：扬州威克、中博生物海正：收购云南生物大华农：广州大华农、肇庆大华农还用一些企业在排队等着收购、兼并。,5,农业部财政部关于调整完善动物疫病防控支持政策的通知,7月21日，农业部联合财政部共同下发通知，对重大动物疫病防控支持政策做了重要调整。2017年1月1日起实施动物疫病防控新政策，猪瘟和高致病性猪蓝耳病暂不实施国家强制免疫政策。此次猪瘟和高致病性猪蓝耳病取消国家强制免疫政策，对行业将会产生重大影响。一、调整国家强制免疫和扑杀病种国家继续对口蹄疫、高致病性禽流感和小反刍兽疫实施强制免疫和强制扑杀。在布病重疫区省份（一类地区）将布病纳入强制免疫范围，将布病、结核病强制扑杀的畜种范围由奶牛扩大到所有牛和羊。将马鼻疽、马传贫纳入强制扑杀范围。包虫病重疫区省份将包虫病纳入强制免疫和强制扑杀范围。对猪瘟和高致病性猪蓝耳病暂不实施国家强制免疫政策，由国家制定猪瘟和高致病性猪蓝耳病防治指导意见，各地根据实际开展防治工作。国家强制免疫和扑杀范围以外的动物疫病防控工作，由各地结合本地实际，统筹考虑，自主安排。猪用苗2015年共计50亿元，2015年猪用强免苗36亿元。,6,常见猪病的免疫程序一览表,7,各生产企业名称、简称一览表,8,各生产企业名称、简称一览表,9,10,11,2015年生产数据汇总,数据出处官方：中国兽药监察所数据,数据依据：批签发批签发制度：是指国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，每批制品出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核的制度。检验不合格或者审核不被批准者，不得上市或者进口。数据大概符合规律，但是反应不了实情，真实数据无从考证，符合中国国情。,12,二一五年度兽用生物制品产量统计按动物种类五级汇总,猪用灭活疫苗抗原1毫升大约对应1-2头份（误差很大完全根据工艺）猪用活疫苗抗原1毫升大约对应10头份禽用灭活疫苗抗原1毫升大约对应10羽份禽用活疫苗抗原1毫升大约对应100-1000羽份,13,按动物种类五级汇总（国内产品）,14,按疫苗类别四级汇总（国内产品）,15,与细胞苗相关的品种产量情况汇总,禽流感病毒H5亚型MDCK细胞培养,国内禽用灭活活疫苗三级汇总,16,国内禽用活疫苗三级汇总,鸡痘、马立克、鸭瘟CEF细胞培养,17,口蹄疫BHK-21圆环病毒PK-15PRRSVMarc-145细小病毒STPK-15传染性胃肠炎ST腹泻vero猪伪狂犬CEF/BHK-21,国内猪用灭活疫苗三级汇总,18,国内猪用活疫苗三级汇总,19,国内牛羊用灭活疫苗三级汇总,国内牛羊用活疫苗三级汇总,20,国内皮毛、宠物用灭活疫苗三级汇总,国内皮毛、宠物用活疫苗三级汇总,21,禽流感灭活180.5亿羽份占禽灭活64.4%估算抗原量：18亿毫升鸡痘活疫苗54亿羽份占禽活5.09%估算抗原量：0.1亿毫升鸡马立克氏病活疫苗35.6亿羽份占禽活3.25%估算抗原量：3亿毫升（每毫升5-10羽份）,各主要细胞苗产量、占比及抗原量估算,猪用灭活疫苗抗原1毫升大约对应1-2头份猪用活疫苗抗原1毫升大约对应10头份禽用灭活疫苗抗原1毫升大约对应10羽份禽用活疫苗抗原1毫升大约对应100-1000羽份（误差很大完全根据工艺）,22,猪口蹄疫灭活15.2亿头份占猪灭活77.74%估算抗原量：15.2亿毫升圆环灭活1.5亿头份占猪灭活7.9%估算抗原量：1亿毫升蓝耳病灭活1.1亿头份占猪灭活5.7%估算抗原量：1亿毫升猪瘟活疫苗25.7亿头份占猪活45.3%估算抗原量：2.3亿毫升蓝耳病活疫苗10.3亿头份占猪活19.8%估算抗原量：1亿毫升伪狂犬活疫苗5.98亿头份占猪活10.54%估算抗原量：0.6亿毫升,23,牛口蹄疫灭活9.5亿头份占牛灭活73.45%估算抗原量：9.5亿毫升小反刍兽疫活疫苗3.5亿头份占羊活36.13%估算抗原量：0.35亿毫升山羊痘活疫苗2.7亿头份占羊活28.13%估算抗原量：0.27亿毫升水貂病毒性肠炎灭活疫苗2.7亿头份占52.9%估算抗原量：2.7亿毫升水貂犬瘟热活疫苗1.3亿头份占85.6%估算抗原量：0.2亿毫升狂犬病活疫苗0.2亿头份占12.1%估算抗原量：0.02亿毫升,24,单位：亿毫升总量约55亿毫升,25,培养基研发思路分析,26,1、根据产品情况定位培养基研发方向,主流产品（产量最大的产品）优先研发，选择典型细胞攻关。各产品所用细胞见表。,27,28,2、根据主流产品工艺现状分类(培养基品种),29,3、低血清、无血清培养基市场现状与趋势,有无阶段,高端产品为目标阶段,品种全面化阶段,成本竞争阶段,有无阶段：技术创新为主，可以进行高利润产品整体生产模式转换。技术还不稳定！高端产品阶段：技术稳定，多为生物反应器用培养基+反应器组合销售模式。品种全面化阶段：所有品种都有产品，常规培养得到重视。成本竞争阶段：产品市场全部成熟，降低产品、提升技术服务质量。实现常规市场竞争。,30,4、有限的市场容量与成本控制指标,市场有限，2015年度销售额约为107亿，年增长率约：15%。有预计240亿元封顶，也有300多亿元封顶。,31,传统细胞疫苗成本粗略估算,销售额,原辅料成本10%,人工成本10%,销售成本30%,包装10%,能源及厂房折旧10-20%,纯利润20%（需大部分投资研发）,利税3%,32,产品成本列表单位元/ml,33,一般要求细胞苗成本每毫升0.1-0.2元左右。即使全用低血清培养基，血清也最少占成本30%左右。市场容积55亿毫升，营养液用量110亿毫升，估算低血清培养基最高市值：0.2*0.7*110亿=15.4亿元。0.1*0.7*110亿=7.7亿元。,34,各大主流产品主要生产厂家,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,常规疫苗生产工艺解析,1、传代细胞单层后接毒工艺2、原代细胞单层后接毒工艺3、同步接毒工艺4、多收次工艺,49,1、传代细胞单层后接毒工艺,最常见：禽流感、口蹄疫、蓝耳病、伪狂犬、猪圆环病毒等。,细胞常规均以1:3传代，根据细胞状态也有1:2-1:4。,单层后弃掉生长液，接入病毒吸附1h左右。,损失33%生长液（含6-10%BS）,损失1倍生长液（含6-10%BS）,吸附后补加同体积维持液（含2-3%BS），收获后即为抗原。,所以1份抗原，需要2.33份培养基。,50,2、原代细胞单层后接毒工艺,最常见：鸡痘、部分伪狂犬、鸭瘟、马立克、山羊痘等。,直接大量制备所需细胞，添加生长液（含6-10%BS）。,单层后弃掉生长液，接入病毒吸附1h左右。,损失1倍生长液（含6-10%BS）,吸附后补加同体积维持液（含2-3%BS），收获后即为抗原。,所以1份抗原，需要2份培养基。,51,3、同步接毒工艺,最常见：细小病毒，水貂病毒性肠炎等。,直接大量制备所需细胞，添加生长液（含6-10%BS）。,细胞制备同时或24h内直接接入病毒。,所以1份抗原，需要1.33份培养基。,损失33%生长液（含6-10%BS）,52,4、多收次工艺,最常见：猪瘟病毒等。,细胞常规均以1:3传代，根据细胞状态也有1:2-1:4。,单层后弃掉生长液，接入病毒吸附1h左右。,损失33%生长液（含6-10%BS）,损失1倍生长液（含6-10%BS）,吸附后补加同体积维持液（含2-3%BS），收获后即为一收抗原。,所以5份抗原，需要6.33份培养基。,收获后再次补加同体积维持液（含2-3%BS），收获后即为二收抗原。一般收获5次。,53,低血清培养基和传统培养方式的成本计算：,1、传代细胞单层后接毒工艺（伪狂犬类型）,1ml抗原=2.33ml培养基+1.33*6%BS+1*2%BS,传统培养方式,低血清培养基,1ml抗原=2.33ml培养基+1.33*2%BS+0*2%BS,2、多收次病毒培养工艺（猪瘟型）,5ml抗原=6.33ml培养基+1.33*8%BS+5*2%BS,传统培养方式,低血清培养基,5ml抗原=6.33ml培养基+1.33*2%BS+0*2%BS,54,细胞培养科研与生产的差异,55,共同点（本质不变）,获得高质量（状态优良）的细胞,纯净的细胞（无外源污染）,易感高产型细胞（对目的病毒）,56,不同点,细胞培养的工艺发生变化,细胞密度控制变化,培养参数发生变化,培养介质发生变化,研发工艺,过程控制,产品控制,+,=,成本控制理念不同,57,细胞培养的工艺发生变化,研究上多用单层静止培养。比如：一般性传代，培养条件优化。生产上可能就有了静止培养、转瓶培养、微载体培养、全悬浮培养。要强化种子批的概念。即用低血清培养基建立完整的细胞库。同时确保生产工作细胞种子，能在至少30代次内保持稳定。,58,细胞密度控制变化,研究层面上对细胞状态判断与生长未必一致。研究中密度要求不是首位，能否存活，状态良好是基础。生产中细胞密度至关重要。要求细胞在较高的密度下连续传代，才能满足抗原制备要求。同时传代比例一般控制在1:3-1:4。生长时间控制在48-72h，时间过长造成人力物力浪费、传代比例过小造成原辅料浪费。所以要求细胞应在最快时间增殖到对数生长期，形成良好的单层状态。,59,培养参数发生变化,核心变化是CO2控制。普通的大规模培养是无法加入CO2环境的，这是与研发的一个重要区别。CO2在研发中主要是调节pH，同时保证培养环境缓冲条件稳定。主要应用于对pH敏感的细胞，初始代谢缓慢的细胞。生产中要克服这些问题，所以要严格控制初始细胞密度，与培养基初始pH值。温度控制在规模化生产中也变得不在精确，所以细胞的35-38度培养生长情况要熟悉。要列入考察细胞对象，以便提供解决生产中遇到的温度问题的理论依据。以上问题生物反应器除外！,60,培养介质发生变化,研究中一般选用一次性塑料瓶，同时表面含有促贴壁成分。利于细胞生长，并改变消化时间。生产中多以玻璃器皿为培养介质。所以要进行玻璃器皿的适应性试验，玻璃瓶要反复使用，并根据玻璃表面确定细胞传代的消化参数。针对于生物反应器的微载体更是一套全新的工艺参数。,61,成本控制理念不同,研发以有无定胜负。生产以高效低廉为最终评判基准。,总之，科研中的细小问题都会在生产过程中变成大问题。研发的最终目的是实际应用，不能简单有无即判定成功。细节决定成败，精益求精才是细胞研发的核心守则。,62,企业对低血清培养基的要求：,1、成本不高于常规培养2、生产的抗原滴度不低于现有传统工艺水平3、血清含量小于等于2%4、细胞48h形成良好单层，个别72h（与传统一致）5、细胞密度不小于现有培养条件6、细胞连续传代