PPI药理学基础与合理用药.ppt

质子泵抑制剂药理学基础与临床合理应用,CompanyLogo,临床应用,十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；与抗生素联合用药，清除幽门螺杆菌的治疗；治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状；用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗；用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗；溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良；用于卓-艾氏综合征的治疗；非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗；急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗；应激相关性粘膜病变的治疗或预防。,CompanyLogo,奥美拉唑Omeprazole(1988年，瑞士、德国）兰索拉唑Lansoprazole(1992年，日本）泮托拉唑Pentoprazole(1995年，德国）雷贝拉唑Rabeprazole(1998年，日本）埃索美拉唑Esomeprazole(2000年，英国）艾普拉唑IIaprazole(2007年，韩国),PPIs(ProtonPumpInhibitors),CompanyLogo,PPIs化学结构特点,SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),28.,CompanyLogo,PPI构效关系,CompanyLogo,PPIs作用机制,CompanyLogo,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822),CompanyLogo,PPIs药理作用,最有效抑制胃酸分泌抑制80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸抑酸作用持续24-48hrPH4发挥药理作用,CompanyLogo,各种PPI在最大抑酸强度上没有明显差别但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,.,CompanyLogo,PPIs抑酸能力强弱,埃索美拉唑雷贝拉唑兰索拉唑泮托拉唑奥美拉唑H2RA艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑，但仅限于十二指肠溃疡的治疗。,CompanyLogo,PPIs药代动力学特点,CompanyLogo,特殊人群（老年人）,CompanyLogo,特殊人群（儿童）,CompanyLogo,特殊人群（妊娠）,妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/3的妊娠期妇女会出现烧心、反流症状。PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般不推荐使用。仅对于在调整生活方式的基础治疗及H2受体阻断剂、胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益风险比后，考虑使用PPIs。对于GERD患者，难治的、严重的胃食管返流妊娠期妇女可以使用PPIs。PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，与奥美拉唑相比,兰索拉唑安全性相对较高，但目前美国推荐妊娠期使用兰索拉唑，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。,CompanyLogo,CompanyLogo,特殊人群（妊娠）,CompanyLogo,特殊人群（哺乳）,CompanyLogo,肝肾功能不全患者,CompanyLogo,PPIs常见不良反应,长期使用，不良反应发生率明显增加,CompanyLogo,腹泻,考虑可能与感染有关,AmJGastroenterol2007,102(9):2047-2056.InfectImmun,2008,67(2):639-645.,Tennant等建立了一种鼠模型,其H+/K+-ATP酶基因突变,导致胃内持续呈高pH值环境,这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。PPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱,引起腹泻。,Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究,发现治疗后其小肠肠菌量明显增加,细菌肠道内转移的速度也增加。,CompanyLogo,感染风险,艰难梭状芽孢杆菌其它细菌引起的肠道感染儿童急性胃肠炎CAP,CompanyLogo,PPIs抑制胃酸分泌,Gut,2007,56(112):1678-1684.RapidCommuneMassSpectrom,2010,24(5):529-534.,PPIs34:338-341.,CompanyLogo,对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，若同时应用奥美拉唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。由于氯吡格雷和PPIs的血浆半衰期都比较短，其可能的相互作用机制又为竞争抑制，因此通过延长两种药物的服用间隔时间，理论上可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根据临床实际情况，选择应用相互作用潜在可能性较小的PPI(雷贝拉唑)。,影响经CYP450代谢药物的代谢,CompanyLogo,PPI引发严重心血管事件,著名学者BaldwinCM、KeamSJ带领5个国家7位专家集体研究结果，全面、高度评价雷贝拉唑为高效、低毒、经济的药物,CompanyLogo,治疗方案调整,增加氯吡格雷剂量;改用对CYP2C19影响小的PPI，如雷贝拉唑，消除不良的药物相互作用;改用H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁;加用糖蛋白b/a受体阻断剂，如依替非巴肽等;更换新药，如普拉格雷(prasugrel);有条件尽可能先查CYP2C19*2/*3。,CompanyLogo,CompanyLogo,相互作用,奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题，一些经过CYP特别是CYP2C19代谢的药物，如地西泮、苯妥英、华法林等，其半衰期因与本品合用而延长，进而延长药效。兰索拉唑主要通过CYP3A4代谢，次要途径CYP2C19，但同奥美拉唑一样也是非线性代谢，代谢差异偏大。同时数据显示兰索拉唑也能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢与排泄。泮托拉唑，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的亲和力低，故抑制作用较弱，后有又经非饱和性的II相代谢反应，泮托拉唑与其它通过CYP2C19酶系代谢的药物间如卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现有明显临床意义的相互作用，是药物间相互作用最少的PPIs。雷贝拉唑主要通过非酶代谢,不具有特异性的细胞色素P450同功酶效应。与华法林、安定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用，但与地高辛、酮康唑、环孢素A均存在一定相互影响，但程度较小，是较安全的质子泵抑制剂。埃索美拉唑与奥美拉唑不同，虽然代谢也主要通过CYP2C19，次要通过CYP3A4，但这两种酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，并且具有代偿性，故埃索美拉唑对药物相互作用影响程度减小，影响品种减少,CompanyLogo,抑酸能力：EsoRabLanPanOmpH2RA基因多态性：OmpPanLanEsoRab药物间相互作用发生率大小：PanRab、EsoLanOmp,CompanyLogo,考虑PPI影响其他药物代谢时，泮托拉唑可作为首选，雷贝拉唑、埃索美拉唑可选。,CompanyLogo,影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间,.,PPI作用的优化,目标：延长单次给药的抑酸持续时间途径：合理使用、少的不良反应、少的药物相互作用,CompanyLogo,优化合理使用PPI,同类药物联用或重复用药，不良反应增加或造成浪费,同类药物重复使用,CompanyLogo,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mgbid40mgqd持续泵入静滴静推EsoRabLanPanOmpH2RA,CompanyLogo,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使储备PPI进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最强；服药过早PPI激活时已大部分消除；服药过晚PPI激活时尚未充分吸收最佳时间：餐前15-30min“夜间酸突破”,CompanyLogo,总结,应更多基于安全性和减少药物相互作用考虑首先考虑使用泮托拉唑，次选雷贝拉唑或埃索美拉唑如患者使用氯吡格雷等与PPIs有明确的2C19竞争抑制关系药物时，首选非酶代谢的雷贝拉唑，其次选埃索美