（环境科学专业论文）伏立康唑的合成及工艺过程中有机残留溶剂检测方法的研究.pdf

剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程 中未能完全去除的有机溶剂。按有机溶剂的毒性和对环境的危害，i c h 将有机 溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。环境健康标 准( e h c ) 和危险信息系统大全( i r i s ) 将苯、四氯化碳等几种生产过程中常用 的残留溶剂列为有毒化合物，一些组织如国际化学品安全性纲要( i p c s ) 、美国 环境保护机构( e p a ) 和美国食品药品监督管理局( f d a ) 制定了人体可接受水 平，目的是防止长期接触化学品后可能对人体健康和整个环境造成危害。 本论文详细研究了伏立康唑合成工艺及其理化性质，并对合成过程中的有机 残留成分及检测方法进行了研究。采用顶空气相色谱法，以d t - 6 2 4 毛细管柱 ( 3 0 m 0 5 3 m m 3 0 u m ，固定液为6 氰丙基苯基一9 4 聚二甲基硅氧烷) 为分 析柱；氢火焰离子检测器，程序升温，测得样品中甲醇小于o 0 0 4 ，丙酮 0 0 0 1 ，异丙醇0 2 6 ，乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢氟喃、乙二醇二甲 醚未检出。 关键词：伏立康唑真菌有机残留溶剂顶空气相色谱法 s y n t h e s i so fv o r i c o n a z o l ea n dd e t e r m i n a t i o n o fo r g a n i c r e s i d u a ls o l v e n tp r o d u c e di ns y n t h e s i st e c h n o l o g y e n v i r o n m e n ts c i e n c e p o s t g r a d u a t ew a n gy i n g d i r e c t o r f e n gy i j u n v o r l c o n a z o l e ，t r i a z o l ea n t i f u n g a la g e n t ，i so n eo ff l u c o n a z o l e d e r i v a t i v e s ，w i t ht h ec h a r a c t e r i s t i c so fb r o a ds p e c t r u ma n t i f u n g a la n d s t r o n ga n t i f u n g a le f f i c i e n c y t h i sm e d i c i n ew a sd e v e l o p e db ya m e r i c a n p f i z e r ，a n dw a sl i s t e da tf i r s ti nu s a i n2 0 0 2 i ti sm a i n l yu s e df o r t r e a t i n gt h ea c u t eo rc h r o n i cd e e pf u n g a li n f e c t i o no nc l i n i c w t os t a t i s t i c ss h o wt h a tt h e r ea r ea b o u tm o r et h a n2 7 0k i n d so f f u n g ic a nc a u s eh u m a nd i s e a s e i ti sv a r i e dt h a tt h ef o r me x p r e s s i o no f c a u s i n g t h ed i s e a s e ，t h es h a l l o wf u n g ic a ni n f r i n g et h eh a i r ，t h en a i lo rt h e t o e n a i la n ds m o o t hs k i n ，a n dt h ed e e pf u n g ic a na t t a c ke a c ho r g a na n d s y s t e ms u c ha sh e a r t ，l i v e r ，s p l e e n ，l u n g ，k i d n e y ，b r a i n ，b l o o d ，i n t e s t i n e s a n ds t o m a c hs k e l e t o ne t c t h ep r o g n o s i si ss e r i o u sa n dd e a t hr a t ei sh i g h e s p e c i a l l y ，v a r i o u sr e a s o n sc a nc a u s ef u n g a li n f e c t i o nt oo r g a n i s mp a t i e n t w h oh a sl o wr e s i s t a n c ee a s yt ot a k ep l a c e ，f o ri n s t a n c eu s et h eh o r m o n e w i d e - s p r c t r u ma n t i b i o t i ci m m u n ei n h i b i t o rf o ral o n gt i m e ，a n db u r n ， o r g a nt r a n s p l a n t ，a i d sp e o p l e ，e t c t h e r e f o r et h ef u n g a li n f e c t i o n c a u s e dt h eg r e a ta t t e n t i o no ft h ec l i n i c a lm e d i c a lp e r s o n h e l sa l lo v e rt h e w o r l d t h er e s e a r c hf o ra n t i f u n g a lm e d i c i n eh a sb e c o m eh o tf i e l d i t i s r e p o r t e dt h a tt h e r ea r ef o u rr o u t e so ft h es y n t h e t i cr o u t eo f v o r i c o n a z o l e b u tt h ef o u rr o u t e sh a v eb e e np a t e n t e di nc h i n a u n d e rt h e z n 1 2 ，w i t h6 - ( 1 - b r o m o e t h y l ) 一4 - c h l o r o 一5 - f l u o r p y r i d i n ea n d 1 ( 2 ，4 一d i f l u o r o p h e n y l ) - 2 一( 1 h - 1 ，2 ，4 一t r i a z o l e 1 一y 1 ) e t h y l - k e t o x i m e c o n d e n s a t i o n ，t h e nh y d r o g e n a t i o ns e p a r a t i o n a n dt h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d t h i sr o u t ei ss h o r t ，h i g hy i e l da n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o nw a s m i l d n e s s i nt h es y n t h e t i cp r o c e s so fr a wm a t e r i a ld r u g s ，s e l e c t i n gs o l v e n tp l a y a ni m p o r t a n tr o l eb e c a u s es o l v e n tc a ni m p a c ty i e l d ，c r y s t a l l i n ef o r m ， p u r i t y ，a n dd i s s o l v a b i l i t yo fd r u g s h o w e v e r ，r e s i d u a ls o l v e n tn o to n l yn o t h e r a p e u t i ce f f e c t i v e n e s s ，b u ta l s oc a ni m p a c tt h es e c u r i t yo fp r o d u c ts o t h a ti ti sn e c e s s a r yt os t u d yi t r e s i d u a ls o l v e n ti nd r u g si st h a to r g a n i c s o l v e n tu s e di ns y n t h e t i cp r o c e s so fr a wm a t e r i a ld r u g ，a c c e s s o r i e sa n d p r e p a r a t i o no fp h a r m a c e u t i c sb u tn o tc o m p l e t e l yr e m o v e d a c c o r d i n gt o t h et o x i c h ya n dh a z a r dt oe n v i r o n m e n t ，o r g a n i cs o l v e n ti sd i v i d e df o u r c l a s s e sw h i c hr r ea v o i d i n gu s a g e ，l i m i t e du s a g e ，l o wt o x i c i t ya n dt o x i c d a t a s h o r t a g eb y i c h b e n z e n e ，t e t r a c h l o r o m e t h a n ea n d 1 , 2 d i c h l o r o e t h a n ee t c w e r el i s t e dp o i s o n o u sc o m p o u n d sb ye h ca n di r i s i no r d e rt op r e v e n tt h eh a z a r dc a u s e db yl o n gc o n t a c tc h e m i c a l s ，p h y s i c a l a c c e p t a b l el e v e lw a sc a r r i e do u tb ys o m eo r g a n i z a t i o ns u c ha si p c s ，e p a a n df d a i nt h ep r e s e n tp a p e r ，s y n t h e s i s t e c h n o l o g y a n dp h y s i c o c h e m i c a l p r o p e r t yo fv o r i c o n a z o l e ，t e s tm e t h o do fo r g a n i cr e s i d u a lc o m p o n e n t s p r o d u c e dd u r i n gs y n t h e s i sp r o c e d u r ew e r es t u d i e d o r g a n i cr e s i d u a l c o m p o n e n t s w e r ed e t e r m i n e d u s i n g s t a t i c h e a d s p a c e g a s c h r o m a t o g r a p h ym e t h o d ( d m 一6 2 4 c o p i l l a r y c o l u m n ：3 0 m x 0 ，5 3 m m x 3 0 “m ，s t a t i o n a r yp h a s e ：6 b i s c y a n o p r o p y l 一9 4 p o l y c y a n o p r o p y l p h e n y ls i l o x a n e ，f l a m ei o n i z a t i o nd e t e c t o r ( f i d ) ，t e m p e r a t u r e p r o g r a m m i n g ) t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h ec o n t e n to f ：m e t h a n o l c - h ，谱图显示的四个原子的空间位置表明2 位手性碳原 子为顺时针即r 构型：3 位手性碳原子所连四个原子，优先顺序依次 为：o c t c ， g ，谱图显示的四个原子的空间位置表明3 位手性碳原子为反时针 凹型盔兰堡主兰些堡兰一 式即s 构型，即所测样品的空间构型为2 r 3 s ，与伏立康唑的空间构型一致。 综合解析 分子式推断： 质谱：分子量3 4 9 元素分析：c ( 5 5 o o ) ，h ( 3 9 8 ) ，f ( 1 6 3 2 ) ，n ( 2 0 0 5 ) 根据公式：元素的原子个数= ( 化合数分子量元素含量) 元素的原子量 可以计算出：r lc = 1 6 ，n 庐1 4 ，r if = 3 ，t l 】= 5 分子中氧的含量是除去c 、h 、f 、n 后的含量，为4 5 8 ，由上述公式可计 算得r l 。= l ，据此可以推断出样品分子式为c ，。h 。f 。n , o 。 化学结构推断： ( 1 ) 红外光谱中，3 1 9 9 3 的o h 伸缩振动与1 1 3 0 5 的c - o 倬缩振动表明 分子中有一o h 存在。1 h - n m r 及重水交换谱中显示有活泼氢，也证明了分子中一o h 的存在，且由c 一0 伸缩振动的范围，可以确定为叔醇。 ( 2 ) 红外光谱中，3 11 8 9 、3 0 9 3 3 、3 0 4 6 1 出现芳香氢的特征吸收峰，其 面外弯曲振动地出现在8 5 7 8 处，同时在1 6 1 8 9 、1 5 8 6 3 、1 5 0 6 2 、1 4 9 5 2 出现芳环的骨架振动特征峰，表明分子中具有芳香环。两处特征峰处的峰形显 示有一1 、2 、4 三取代苯环，在红外光谱中出现了c - f 的伸缩振动( 1 2 0 9 5 ) 及 c - f 的环变形振动( 6 0 3 6 ) 表明分子中有c f 键，结合1 h - n m r 中质子裂分情况 及1 3 c - n m r 中碳峰的裂分情况，可以确认分子中有。，0 基团；红外光谱中的 1 2 7 6 9 处峰，9 5 8 7 处峰表昵分子有p n 键，h n 键，h _ n 嘛中7 6 2 5 、8 2 4 5 处为两个单峰，表明是芳环上的两个独立氢，这与分子中具有i 一? 基团相符， 1 h n m r 中8 8 7 0 8 8 6 4 ，9 0 6 1 9 0 5 4 为两组双峰，为芳环上氢，其化学位移 移向低场，说明该环为缺电子环，这与分子中具有嘧啶环相符合，这两个氢均 裂分成双峰，结合”c - n m r 中相应碳的裂分情况，可以确定分子中含有if 。 ( 3 ) d e p t 谱中显示有一c h 。，红外光谱中出现与之对应的一c h 。反对称伸缩振 动( 2 9 7 8 6 ) 以及反对称变形振动( 1 4 5 0 2 ) 对称变形振动( 1 4 0 7 7 ) ，说明分 子中有c h 。基团，并在1 h n m r 中得到印证( 1 1 2 4 1 1 0 6 ) 。 ( 4 ) d e p t 谱中显示有一c 也，红外光谱中出现了与之对应的一a 如的反对称伸 缩振动( 2 9 3 9 o ) ，同时在1 4 7 4 0 有一c h 。的变形振动峰，说明分子中有c 如基 团，并在h - n m r 中得到了印证( 3 9 5 9 3 9 0 7 ) 。 翌型查兰塑主堂垒堡苎一 空间结构推断： 样品的单晶x - 衍射显示样品的空间结构为2 r ，3 s ，样品的比旋光度陋】苫为 一6 2 。，与文献m 报道完全相符，结合单晶x - 衍射与旋光度可以确证所测样品的 空间构型为2 r 3 s 。 结论：由。h 州r ，d ：0 交换1 h - 、h c o s y ，”c - n 醐r ，d e p t ，眦q e ，h m b c 对谱图中 所有的c ，h 峰都给出具体的归属，对c h 关联关系给出了充分合理的解析， 结合红外光谱紫外光谱中给出的官能团特征吸收峰，由质谱，元素分析推出的分 子式，由x 一粉末衍射、t g 、d s c 给出的性状描述，以及旋光测定，单晶卜衍射 显示的空间结构，可以推出所测样品的结构。 2 4 合成过程中有机残留溶剂成分的研究 本品合成过程中使用了以下八种有机溶剂：甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二 氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙二醇二甲醚。参照气相色谱法( 中国药典2 0 0 0 年版二部附录ve ) o ”，及有机溶剂残留量测定方法( 中国药典2 0 0 0 年版二部 附录v i ip ) ”对本品进行测定。一般选用f i d 检测器，对含卤素的有机溶剂 如氯仿等，采用e c d 检测器可得到更高的灵敏度。通常可根据药物溶剂的残留 情况选择合适的检查方法。当需要检查的有机溶剂数量不多，且极性差异较小 时，可选择毛细管色谱柱一顶空进样一等温法。当需要检查的有机溶剂数量较多， 且极性、沸点差异较大时，可选择毛细管色谱柱一顶空进样一程序升温法：也可 选择填充柱或适宜极性的毛细管柱直接进样法。顶空进样方法通常以水为溶剂， 对于非水溶性的药物，可采用d m f 、d m s o 或其他适宜溶剂。溶液直接进样方法 用水或合适的溶剂溶解样品。 制备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶 剂应不干扰被测有机溶剂的测定。水是首选溶剂，特别是顶空进样系统。因为 水中不含有机溶剂，故干扰较少，且在f i d 检测器上，以水为溶剂时，各残留 溶剂的灵敏度最高。当药物不溶于水时，可加入适当的酸或碱以增加药物的溶 解度，最好选用不挥发的酸或碱。以d m s o 等为溶剂时，可加入一定量的水以增 加检测的灵敏度，或用盐析的方法增加灵敏度。测定含氮的碱性溶剂时，供试 品溶液应不呈酸性，以免被测物与酸反应后不易汽化顶空温度应根据溶解供试 婴型奎兰婴主堂垡笙苎 一 品溶剂的特性及供试品中残留溶剂的沸点选择。以水为溶剂及测定低沸点残留 溶剂时，顶空温度不宜超过8 5 。c ；测定沸点较高的残留溶剂时，通常选择较高 的顶空温度；但此时应兼顾供试品的热分解特性，尽量避免供试品产生的挥发 性热分解产物干扰测定结果。以d m s o 为溶剂时，顶空温度不宜超过1 1 5 。 限度检查( 一类、部分二类溶剂) 时采用内标法或外标法：定量测定( 含量 超过o 1 的二类或需要定量控制的三类溶剂) 时采用内标法或标准加入法，顶 空平衡时问不宜过长，一般为3 0 4 5 分钟，如果超过6 0 r a i n ，可能引起顶空瓶 的气密性变差，导致定量的准确性降低。如果平衡时间选择l o 分钟，就不能保 证气一液两相达到平衡。 2 4 1 色谱条件 2 4 1 1 仪器：a g i l e n t4 8 9 0 d 气相色谱仪，a g i l e n t7 6 9 4 e 顶空进样器 2 4 1 2 色谱备件 色谱柱：d m 一6 2 4 毛细管柱( 3 0 m 0 5 3 m m x 3 0ui l l ，固定液为6 氰丙基苯 基一9 4 聚二甲基硅氧烷) ； 柱温：4 0 。c 保持6 m i n 后，以每分钟l o 。c 的速率升温至1 8 0 。c ，保持2 m i n ； 载气：n 2 ，柱头压：3 o p s i ； 1 2 流量3 0 m l m i n ；空气流量3 0 0m l m i n ：尾 吹：3 0 m l m i n ； 检测器：氢火焰离子化检测器，温度：2 5 06 c ；进样器温度：2 0 0 。c ； 进样方式：顶空进样，进样量1 o m l ；分流比为l ：5 。 顶空瓶加热温度8 0 。c ，平衡时间3 0 m i n ；进样环温度：8 5 。c ；传输线温度： 9 0 。c 。 2 4 2 溶液的配制 2 4 2 1 试剂：甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和 乙二醇二甲醚为分板鳃，n ，n f 二甲基甲酰胺为色谱纯。 2 4 2 2 样品溶液的制备 四川大学硕士学位论文 分别取本品约l o o m g ，精密称定，置l o m l 顶空瓶中，各精密加入n ，n 一二甲 基甲酰胺1 _ o m l ，振摇使样品溶解，封瓶，即可。 标准曲线溶液的配制：分别取甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸 乙酯、四氢呋喃和乙二醇二甲醚适量，精密称定，用n ，卜二甲基甲酰胺配制成 贮备液；分别取各贮备液适当体积，混合后用n ，n 一二甲基甲酰胺稀释成每毫升 中含甲醇1 5 m g 、乙醇2 s i n g 、丙酮2 5 m g 、异丙醇2 5 m g 、二氯甲烷0 3 m g 、 乙酸乙酯2 5 m g 、四氢呋喃0 3 6 m g 和乙二醇二甲醚0 0 5 m g 的溶液，即为标准 溶液i ；精密量取标准溶液i ，用n ，n 一二甲基甲酰胺依次稀释5 倍、2 5 倍、1 2 5 倍和6 2 5 倍，得标准溶液i i 、i i i 、i v 和v 。 2 42 3 检测限溶液的配制 取甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙二醇 二甲醚的贮备液，用n ，n _ 二甲基甲酰胺多次稀释混台后配制成含甲醇2 3 7 1 沪4m g m 1 、乙醇2 9 8 1 0 4 m g m l 、丙酮1 1 2 1 0 4 m g m 1 、异丙醇 3 5 9 1 0 4 m g 啊l 、二氯甲烷4 9 0 x 1 0 4 m g 朋l 、乙酸乙酯1 7 9 1 0 4 m g l 、 四氢呋喃9 0 7 1 0 5 m g m l 、乙二醇二甲醚2 3 5xl o - 4 m g m 1 1 的溶液。 s 2 4 3 系统适用性试验 2 4 3 1 柱效：以甲醇峰计算，色谱系统的理论塔板数为：l - 5 1 0 4 ； 2 4 3 2 分离度和拖尾因子：结果见表1 4 ( 图1 0 ) 。 善强冀； 篡l ；燃链 = 灌；l 四川大学硕士学位论文 表1 4 分离度测定结果 t a b l e 1 4r o s u t so fd e f e r e n t i o n 2 4 4 方法的考察 2 4 4 1 专属性 在以上色谱条件下，甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四 氢呋喃和乙二醇二甲醚能完全分离，且空白不干扰。见图1 0 一2 2 。 2 4 4 2 线性和范围 精密量取标准溶液i 、i i 、i i i 、i v 、v 各1 o m l ，分别置于l o m l 顶空瓶中， 封瓶，在以上色谱条件下测定，记录甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、 乙酸乙酯、四氢呋喃和乙二醇二甲醚的保留时间和峰面积。结果： 在2 4 pg m l 一1 1 5 0 0 ug m l - i 的范围内，甲醇的浓度与峰面积的线性关 系良好，回归方程为：y = 6 0 6 7 5 x 一6 6 9 8 ，相关系数r = 1 0 0 0 0 ； 在4 pg m l i 2 5 0 0 ug m l l 的范围内，乙醇的浓度与峰面积的线性关系 良好，回归方程为：y = 6 0 9 8 5 x 一2 7 9 5 6 ，相关系数r ：1 0 0 0 0 ； 在4pg m l i 2 5 0 0pg - m l - 1 的范围内，丙酮的浓度与峰面积的线性关系 良好，回归方程为：y = 1 6 5 8 9 x 一6 4 6 1 ，8 ，相关系数r = 1 0 0 0 0 ； 在4 “g m l i 2 5 0 0ug m l 一1 的范围内，异丙醇的浓度与峰面积的线性关 璺型查兰堡主堂垡丝苎 一一 系良好，回归方程为：y = 6 2 7 0 6 x 一2 2 8 7 1 ，相关系数r 2 1 0 0 0 0 = 在0 4 8 pg m l 一1 3 0 0 ug m l 一1 的范围内，二氯甲烷的浓度与蜂面积的线 性关系良好，回归方程为：y = 4 3 1 9 8 x 一3 0 7 2 ，相关系数r 2 l _ 0 0 0 0 ： 在4 l ag m l 一1 n 2 5 0 0 ug m l - 1 的范围内，乙酸乙酯的浓度与峰面积的线性 关系良好，回归方程为：y = 1 0 9 7 5 x 一4 1 6 8 1 ，相关系数r = 1 0 0 0 0 ； 在0 5 7pg m 卜1 3 6 0pg m l - 1 的范围内，四氢呋哺的浓度与峰面积的线 性关系良好，回归方程为：y = 2 1 6 2 3 x 一1 0 4 7 5 ，相关系数r = 1 0 0 0 0 ； 在0 4 “g m l 一1 5 0 ug m l 一1 的范围内，乙二醇二甲醚的浓度与峰面积的 线性关系良好，回归方程为：y = 6 9 9 5 7 x - 5 8 9 ，相关系数r = 1 0 0 0 0 ： 2 4 4 3 进样重复】生 取标准溶液i i ，重复进样6 次，各溶剂的峰面积相对标准偏差分别为：甲 醇r s d = i 3 2 ；乙醇r s d = i 0 7 ；丙酮r s d = o 9 6 ；异丙醇r s d = i 0 5 ；二氯甲 烷r s d = o 8 0 9 6 ；乙酸乙酯r s d = o 9 5 ；四氢呋喃r s d = o 9 2 ；l - - 醇二甲醚 r s d = o 4 0 。 2 4 4 4 检测限 精密量取检测限溶液1 o m l ，置于l o m l 顶空瓶中封瓶。在以上色谱条件 下测定，记录乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙二醇 二甲醚的保留时间和峰高，结果：在以上色谱条件下，s n = 3 时，甲醇的检测 限为0 3 7 p p m ，乙醇的检测限为2 2 p p m ，丙酮的检测限为1 o p p m ，异丙醇的检 测限为3 2 p p m ，二氯甲烷的检测限为5 1 p p m ，乙酸乙酯的检测限为1 5 p p m ， 四氢呋喃的检测限为0 8 5 p p m ，乙二醇二甲醚的检测限为2 4 p p m 。 2 4 4 5 样品的测定 对照品的制各分剐取甲醇、乙醇、丙酾、异弱醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、 四氢呋喃和g - - - 醇二甲醚适量，精密称定，用n ，n - 二甲基甲酰胺配制成贮备液； 四川大学硕士学位论文 分别取各贮备液适当体积，混合后用n ，n - 二甲基甲酰胺稀释成每毫升中含甲醇 0 3 m g 、乙醇0 5 m g 、丙酮0 5 m g 、异丙醇0 5 r a g 、二氯甲烷0 0 6 m g 、乙酸乙酯 0 5 m g 、四氢呋喃0 0 7 2 m g 和乙二醇二甲醚0 o l m g 的对照溶液；精密量取对照 溶液1 o m l 置l o m l 顶空瓶中，封瓶，即得。 供试品的制备取本品约l o o m g ，精密称定，置l o m l 顶空瓶中，精密加入 n ，n 一二甲基甲酰胺1 o m l ，振摇使样品溶解，封瓶，即可。 测定法取对照品，在8 0 下保温3 0 分钟后，取项空气i o m l 注入气相色 谱仪，记录色谱图；另取供试品，同法测定，记录色谱图；按外标法以峰面积 计算，即得。 有机溶剂残留量的限度参照i e h “1 年欧洲药典啷的相关要求：甲醇的残留量 不得大于0 3 ：乙醇的残留量不得大于0 5 丙酮的残留量不得大于0 5 ： 异丙醇的残留量不得大于0 5 ；二氯甲烷的残留量不得大于0 0 6 ；乙酸乙酯 的残留量不得大于0 ，5 ；四氢呋喃的残留量不得大于0 0 7 2 ；乙二醇二甲醚的 残留量不得大于0 0 1 。 取三批样品及精制品适量，照上述方法测定，结果见表1 5 ( 图i i ) 。 三j 1| l 掣 | l 止一坦 卦止一冀 目 l 翌咄h 嚣，一奠j 图1 1 样品有机残留溶女4 检测g c 图 四川大学硕士学位论文 表1 5 有机溶剂残留量测定结果 t a b i e 1 5r e s u i t so fo r g a n i cr e s i d u a is o i v e n t 称样量 残留量( ) 样品， 一 一一 异丙二氯乙酸四氢z , - 醇 检查结果 ( m g )甲醇乙醇丙酮 璧! 堡圣塑堕堕三! 壁 未检 未检未检未检未检 0 2 0 6 0 51 0 0 10 0 0 40 0 0 10 2 6 台格 出 出出出出 未检 未检未检未检未检 0 2 0 6 1 21 0 0 00 0 0 30 0 0 l 0 2 6 。 一一 。一 合格 出 出 出出出 一 未检 未检未检未检未检 0 2 0 6 1 99 9 9 0 0 0 30 0 0 10 2 61 合格 出 出出出出 未检 未检未检未检未检 0 2 0 6 2 51 0 0 10 0 0 3 0 0 0 10 2 6 。一 舍格 一堂皇些生 结果：三批样品及精制品的有机溶剂残留量均符合欧洲药典及i c h 的相关规 定。其中乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯为三类溶剂，而乙醇、异丙醇在终产 品精制过程中使用了，检验结果表明本品未残留乙醇，而异丙醇残留量较高。 结论 本文以5 一氟尿嘧啶为起始原料，经氯代、乙基化、氧化、澳代四步反应制 得了2 ，4 - 二氯一6 一乙基一5 一氟嘧啶，在z n i 。存在下与l 一( 2 ，4 一二氟苯基) 一2 一 ( 1 h 一1 ，2 ，4 一三唑一卜基) 乙酮缩合，然后氢化拆分制得了伏立康唑粗品。粗 品经异丙醇重结晶得伏立康唑精制品，纯度9 9 5 。红外、c 谱、h 谱、d e p t 谱证明合成样品具有伏立康唑的结构，空间结构为2 r 3 s 。 在合成过程当中使用了乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、 乙二醇二甲醚和四氢呋喃等有机溶剂，其中甲醇、二氯甲烷为i c h 指定的二类 溶剂，但在对成品的检测中没有检出二氯甲烷，乙醇、丙酮、四氢呋哺、乙酸 乙酯为3 类溶剂，除丙酮外，其余均未检出。异丙醇、乙二醇二甲醚由于没有 足够的毒性资料，因此还没有对其进行毒性分类。由于甲醇、丙酮和异丙醇均 有检出，根据伏立康唑的用法用量为4 0 0 m g 天计，每天摄入量甲醇约为1 6 m g 、 丙酮约为0 4 m g 、异丙醇约为1 i m g ，以二类溶剂中甲醇的浓度限度值 四川大学硕士学位论文 ( 3 0 0 0 p p m ) 、三类溶剂中丙酮的浓度限度值( 5 0 0 0 p p m ) 来估算( 异丙醇的浓度 限度以甲醇限度来估算) ，允许的p d e ( 日最大摄入量) 按i c h 推荐的二类溶剂 接触限度式计算： 1 0 0 0 x p d e 6 阳m 。1 画石鬲 甲醇和异丙醇的p d e 为1 2 m g ：天，丙酮的p d e 为2 m g 天，由此可知成品中 甲醇的量已经偏高，异丙醇的量也已经在临界值，提示在今后的工艺过程中还 要着重研究甲醇、异丙醇残留的去除，使产品的质量更加优良。 参考文献 l 、王英、顾军伏立康唑抗致病真菌的研究进展国外医学一皮肤性病学分 册，2 0 0 2 ，2 8 ( 4 ) ：2 0 5 2 0 7 2 、孙春林伏立康唑中国新药杂志，2 0 0 21 1 ( 1 2 ) ：9 6 9 9 7 0 3 、v f e n d ( v o r i c o n a z o l e ) f o ro r a l s u s p e n s i o n w w w p f i z e r , c o m d o w n l o a d u s p i v f e n d , p d f 4 、封宇飞等新一代三唑类抗真菌药伏立康唑中国新药杂志，2 0 0 3 ，1 2 ( 1 ) ： 2 7 2 9 5 、马培奇等第二代三唑类抗真菌新药伏立康唑国外医药一抗生素分册， 2 0 0 2 ，2 3 ( 2 ) ：9 0 9 2 6 、谢海阳为了一位患者的生命北京向上海紧急支援抗非药品纪实文 汇报0 3 6 6 7 、发明专利申请公开说明书，公开号：c n1 1 9 5 3 4 6 a 8 、发明专利说明书，授权公告号：c n1 0 2 6 7 8 8 c 9 、i c h 质量研究部分 1 0 、欧洲药典 1 1 、s o f i ap e r e a ，g e n n e t h e lj c o m p a r i s o no fh i g h p e r f o r m a n c el i q u i d c h r o m a t o g r a p h ica n dm 1 c r o b i o 】o g i c a lm e t h o d sf o rd e t e r m j n a t i o no f 四j i f 大学硕士学位论文 v o r i c o n a z o j e l e v e l si np l a s m a a n t i m i c r o b i a l a g e n t s a n d c h e m o t h e r a p y ，2 0 0 0 ，4 4 ( 5 ) ：1 2 0 9 1 2 1 3 1 2 、屈颖等气相色谱测定辛伐他汀