（应用化学专业论文）经皮给药压敏胶及聚合物纳米粒经皮药物传递的研究.pdf

经皮给药压敏胶及聚合物纳米粒经皮药物 传递的研究 p r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v e sa n dp o l y m e r n a n o p a r t i c l e sf o r t r a n s d e r m a l d r u gd e l i v e r y 一级学科：丝堂王程皇撞盔 学科专业：厘旦丝堂 作者姓名：至至 指导教师：迕烫涯 天津大学化工学院 二零零六年十二月 摘要 经皮给药制剂是一较有前景的给药方式，其中作为药物储库兼具压敏粘附作 用的压敏胶对经皮给药制剂的作用效果有很大影响。本文针对经皮给药系统新型 压敏胶及新型经皮给药技术需求，研制了三类亲水性压敏胶及两种药物纳米载体 材料，并对其性能进行了研究。 采用两步法制备了亲水性非离子聚氨酯压敏胶，即由二异氰酸酯与多元醇的 混合物进行反应，生成预聚体，再经扩链制备出聚氨酯压敏胶。通过在聚氨酯主 链上引入亲水的聚乙二醇嵌段来赋予压敏胶亲水性。通过物理共混的方法制备了 p v p p v a 、p v p 聚乳酸两类共混体系亲水性压敏胶。粘附力学性能研究结果表 明三类压敏胶均具有良好的粘附性、透气性及抗水性，适于经皮给药系统应用。 采用t g a 、d s c 及d m a 等方法详细分析了亲水性物质组成的共混压敏胶中 水的存在状态，结果表明水与压敏胶中其它组分均能发生较强的氢键作用，体系 中2 5 0 0 , - 3 5 的水可以增强压敏胶氢键网络的强度并保证体系良好的流动变形 性，使共混体系表现出压敏胶的性能。以p v p p d l l a 共混体系压敏胶为例，研 究了其组分间相互作用及结构特征。紫外光谱、红外光谱、拉伸实验及示差扫描 量热法分析表明p v p 与低相对分子质量的聚乳酸发生较强的氢键作用且相容性 良好。 以疏水性药物布洛芬和亲水性药物水杨酸作为药物模型，进行了大鼠皮体外 渗透实验和大鼠活体实验，研究了压敏胶作为药物储库及胶粘层的经皮药物渗透 性。大鼠体外及活体实验结果表明亲水性共混体系压敏胶本身具有自促透作用， 利于药物的经皮扩散，较传统橡胶膏在药物渗透量上有很大的提高。 本文还合成了黝，三乳酸b 聚乙二醇共聚物( p e d l l a ) ，聚氰基丙烯酸 酯一g 聚乙二醇单甲醚共聚物( p e g e c a ) 两种纳米载体材料，分别采用固相熔融分 散法制备了负载紫杉醇的p e d l l a 纳米粒子( p m t ) ，纳米沉淀法制备出负载延 胡索乙素的p e g e c a 纳米粒子( p e g e c a t ) 。以纳米粒作为供试体系进行了体 外经皮扩散渗透研究。利用h p l c ，扫描电镜，红外光谱及核磁共振对接受液进 行了分析，采用荧光电镜对经皮扩散后皮肤组织结构进行了观察，结果表明两种 纳米粒均可以以完整的粒子形态负载药物扩散穿过皮肤，纳米粒的经皮渗透可能 是通过了皮肤附属器路径和表皮路经而实现的。这一研究结果为难以经皮渗透的 药物的经皮给药提供了新的手段。 关键词：经皮给药系统，亲水性压敏胶，聚氨酯，聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) ， 聚乙烯醇，聚乳酸，氢键，两亲性共聚物纳米粒 a bs t r a c t t r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m ( t d d s ) i sap r o m i s i n gt h e r a p yi n s t r u m e n ta n d p r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v e s ( p s a ) ，w h i c ha c t a sr e s e r v o i ra n da d h e s i v e si n t h i s s v s t e r n 。m a yo b s e r v a b l yi n f l u e n c et h ec u r a t i v ee f f e c to ff o r m u l a t i o n i nt h i ss t u d y ， t h r e ek i n d so fh y d r o p h i l i cp r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v e sa n dt w ok i n d so fn a n o c a r r i e r m a t e r i a l sw e r ep r e p a r e df o rt e c h n o l o g yr e q u i r e m e n to ft d d sa n dt h e i rp r o p e r t i e s w e r ei n v e s t i g a t e d t h et w o s t e pm e t h o dw a sa d o p t e dt op r e p a r en o n - i o n i cp o l y u r e t h a n ep r e s s u r e s e n s i t i v ea d h e s i v e ( p up s a ) i t w a s s y n t h e s i z e db y t h ec o n d e n s a t i o n c o p o l y m e r i z a t i o no fp o l y m e rg l y c o l ，d i i s o c y a n a t ea n de x t e n d e r p o l y e t h y l e n eg l y c o l ( p e g ) ，w h i c h w a si n t r o d u c e do nt h ep o l y u r e t h a n ec h a i n ，c a n o f f e rg o o d h y d r o p h il i c i t y t ot h ep s a b yp h y s i c a lm i x i n gm e t h o d s ，t w ot y p e so fh y b r i d h y d r o p h i l i cp s a ，r e s p e c t i v e l yp o l y v i n y lp y r r o l i d o n e p o l y v i n y la l c o h o l ( p v p p v a ) b l e n ds y s t e m ，p v p p o l yp ，l l a c t i ca c i d ) ( p v p p d l l a ) b l e n ds y s t e m ，w e r e p r e p a r e d m e c h a n i c a lt e s t i n g r e s u l t ss h o wt h e s ek i n d so fa d h e s i v e sc a np r o v i d e e x c e l l e n ta d h e s i v es t r e n g t ht os k i n ，g o o dh u m i d i t yp e r m e a t i o nb e h a v i o ra n dp r o p e r w a t e rr e s i s t a n c e w h i c ha r es u i tf o ra p p l i c a t i o ni nt d d s t g a 。d s ca n dd m aw e r eu t i l i z e dt oa n a l y z et h es t a t e s o fw a t e ri nh y b r i d h y d r o p h i l i cp s a a n dr e s u l t sr e v e a lt h a tas u i t a b l ea m o u n to fw a t e r ( 2 0 3 5 w t ) i n h y b r i dp s as y s t e mc a n e n h a n c es t r e n g t ho fh y d r o g e nb o n d i n gn e tw o r ka n de n s u r ei t s f l o w i n gd e f o r m a b i l i t yf o ri t sa p p l i c a t i o na sp r e s s u r es e n s i t i v ea d h e s i v e s i n t e r a c t i o n b e t w e e l lc o m p o n e n t sa n ds t r u c t u r ec h a r a c t e ro fh y b r i dp s aw e r ei n v e s t i g a t e db y c h o o s i n gp v p p d l l as y s t e ma sas a m p l e u vs p e c t r u m ，f t - i rs p e c t r u m ，t e n s i l e t e s t i n ga n dd s ca n a l y s i sr e s u l t si n d i c a t et h a ts t r o n gh y d r o g e nb o n d i n gi n t e r a c t i o n e x i s t sb e t 、v e e np v pa n dp d l l a ，a n dt h e s et w op o l y m e r sc a nf o r mg o o dm i s c i b l e b l e n d s t h et r a n s d e r m a lp e r m e a t i o nb e h a v i o u ro fd r u gf r o ma l lk i n d so fp s a m a t r i xw a s e v a l u a t e db yu s i n gh y d r o p h o b i ci b u p r o f e na n dh y d r o p h i l i cs a l i c y l i ca c i da s m o d e l d r u g i nv i t r oa n di nv i v oe x p e r i m e n tr e s u l t s s h o wt h a th y b r i dh y d r o p h i l i cp s a s f a c i l i t a t et h e d r u gp e r m e a t i n g a c r o s st h er a ts k i nd u et ot h e i rs e l f - e n h a n c i n g p e n e t r a t i o na b i l i t y ，w h i c hi sm o r ee f f i c i e n tt h a nt r a d i t i o nr u b b e rp s a c o n s i d e r i n gd r u g p e r m e a t i o na m o u n t p a c l i t a x e l 1 0 a d e dm e t h o x yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) - b p o l y ( d ，l - l a c t i ca c i d ) d i b l o c k c o p o l y m e rn a n o p a r t i c l e s ( p m dw e r ep r e p a r e db ys o l i dd i s p e r s i o nt e c h n i q u ea n d d ，l t e t r a h y d r o p a l m a t i n e( t h p ) - l o a d e dp o l y a m a l e i c a n h y d r i d e 。m e t h o x y p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) - c o - ( e t h yc y a n o a c r y l a t e ) ) ( p e g e c a ) a m p h i p h i l i c g r a f t c o p o l y m e rn a n o p a r t i c l e s ( p e g e c a tn p s ) w e r ep r e p a r e db yt h en a n o p r e c i p i t a t i o n t e c h n i q u e t h et r a n s d e r m a lp e r m e a t i o ne x p e r i m e n t si nv i t r ow e r ec a r r i e do u ti nf r a n z d i f f u s i o nc e l l su s i n gd r u g l o a d e dn a n o p a r t i c l e sa sd o n o rs y s t e m h p l c ，t e m ，f t - i r a n d 1h n m r w e r eu s e dt oa s s a yt h er e c e p t o rf l u i d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e s et w o k i n d so fa m p h i p h i l i cc o p o l y m e rn a n o p a r t i c l e sw i t ht h ee n t r a p p e dd r u gw e r ea b l et o p e n e t r a t et h e r a ts k i n f l u o r e s c e n tm i c r o s c o p ym e a s u r e m e n t si n d i c a t et h a tt h e n a n o p a r t i c l e sc a np e n e t r a t et h es k i nn o to n l yv i aa p p e n d a g er o u t e sb u ta l s o v i a e p i d e r m a lr o u t e s t h i sn a n o t e c h n o l o g ym a yp r o v i d et r a n s d e r m a lf e a s i b i l i t y f o rt h e d r u gw h i c hi sh a r dt op e r m e a t ea c r o s ss k i n k e yw o r d s ：t r a n s d e r m a ld r u g d e l i v e r ys y s t e m ，h y d r o p h i l i cp r e s s u r e s e n s i t i v e a d h e s i v e s ，p o l y v i n y ip y r r o l i d o n e ，p o l y v i n y la l c o h o l ，p o l y ( d ，l l a c t i ca c i d ) ，h y d r o g e n b o n d i n g ，a m p h i p h i l i cc o p o l y m e rn a n o p a r t i c l e s 独创性声明 本人声二j 乎i 星交自：j 字值沧支是本人在导师指导- i - - 进i j 二的t 矗究工 # 和取得的 研置i 茂果。障了支中特别) j | 以标注和致i 射之, k h j , b ，论文中不包含睡他人已经发表 或撰写过的h 究成集；也 ：包含为抉得苤盗盘堂或其他教育机构的学位或证 够两使用过的材料；与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 怍了明确的说垮) 并表示了谢意。 学位论文譬：者签名： 孝多 签字只期：，加占年月箩日 学位论文版权使用授权书 本学位艺文作者完全了解墨盗盘鲎 有关保留、使用学位论文的规定。 特授权型太整可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行硷 索并采用景- i l l ：、袭e j 或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同惫学校 向国家有笑部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 i 保裔驰拿位论文在解密后适用本授权说明) 了。啦如_ 誓i ：硷丑 氆。：；i 协5 ； 二n ij 岁7 导师躲彩，移竣导师签名：1 ，杉多基 i 一 签字j ：0 ii 7 月，衫l t 第一章前言 第一章前言 经皮给药系统是一种将皮肤作为给药通道的药物剂型，具有经皮肤恒速、持 久地释放药物进入体循环、避免药物在消化道内分解、减小对胃和肝脏的损害、 使用方便及可随时用药和停药等优点，已经成为现代药物制剂发展的方向之一。 目前世界上透皮制剂主要用于激素替代治疗( 如周效雌二醇透皮贴膏、雌二醇凝 胶剂) 、心血管疾病( 高血压和心绞痛，如硝酸异山梨醇酯喷雾剂) 和神经系统 疾病( 戒烟、晕动症、疼痛，如双氯芬酸贴膏) 等，大部分是发挥全身作用。尤 其是硝酸甘油贴片自2 0 世纪8 0 年代问世以来，一直是世界上最畅销的5 0 种药 物之一。虽然经过众多研究者们多年的努力，经皮给药制剂得到了发展，多种物 理和化学方法都用来促进经皮给药水平，如使用促透剂、离子导入、超声波等方 法。但目前仅有少数药物实现了透皮吸收给药，许多药物尤其是生物类药物由于 透皮渗透量小或难于透过皮肤而无法进行经皮给药，因此，解决皮肤障碍问题仍 是这一剂型发展的关键问题。 目前，由膜控释的储库型贴剂已经逐渐向压敏胶单层贴片剂型发展，压敏胶 不仅承担着药物储库、控制释放和皮肤黏附三大功能，还必须具有承载促透剂的 能力，显而易见，压敏胶作为经皮给药基质，起到非常重要的作用。目前经皮给 药压敏胶发展存在问题是：首先是可供选择的压敏胶品种少，常用的几种压敏胶 如天然橡胶、聚异丁烯、硅橡胶、聚丙烯酸酯等存在着载药量低、皮肤刺激性等 问题，而近年来开发的巴布剂亲水性压敏胶在长时间皮肤黏附等方面不尽人意， 因此，极大地限制了经皮给药制剂的发展；其次针对给药体系进行的压敏胶结构 设计研究不足，多数用于经皮给药体系的压敏胶品种都是从非药用领域转移过来 的，而这些压敏胶结构设计目标只是获得较好的粘性，没有考虑药物负载、释放 问题，因此，用于经皮给药体系会出现不同的问题；第三缺少经皮给药制剂开发 压敏胶选择理论依据三由于人们对压敏胶结构及构成压敏胶的大分子链运动性质 与药物相互作用、药物释放等关系的认识不足，很难获得各方面性能优良的经皮 给药体系。 正是由于上述原因，制剂研究者的研究开发受到了很大的局限，经皮给药制 剂的处方设计在基质选择和应用上多凭研究者的经验和实验摸索，且常以制剂外 观形状、皮肤舒适感、达到基本疗效等为评价指标，对于如何通过基质结构调整 第一章前言 更好地控制药物释放度和透皮速率，达到高效、稳定治疗效果等方面缺少理论指 导。 近年来口服和注射药物纳米制剂的研究表明以高分子纳米材料和纳米化技 术为基础的药物纳米粒子在药物控释、提高生物利用度、延长药物在血液中的循 环时间、解决疏水性药物在体内运转困难的问题及靶向给药等方面呈现出独特的 功效性，表现出其它制剂无法达到的效果，尽管机理还不很清楚，但高分子载药 纳米粒在体内运转的功效性得到了证实。目前对纳米药物经皮吸收的研究虽然刚 刚开始，并且现有研究工作仅限于少数纳米粒体系，但这些体系的研究结果表明 其纳米功效在经皮给药制剂中可望发挥出作用。 针对上述经皮给药制剂中存在着的药物难以通过皮肤障碍及辅料缺乏的问 题，本论文拟开发新型压敏胶作为经皮给药贴剂的药物储库及胶粘剂层。拟研制 亲水性非离子聚氨酯压敏胶、以聚乙烯基吡咯烷酮为主要原料的共混体系亲水性 压敏胶，并粘附力学性能进行评价。采用现代仪器分析的方法研究共混体系压敏 胶组分间相互作用及相容性，由此来探究压敏胶产生粘弹特性的原因；分别选用 疏水性及亲水性药物作为模型，通过经皮扩散实验考察文中制备的压敏胶作为储 库及胶粘层对药物的控释能力。 我们将制备两亲性聚合物，以其作为载体并以紫杉醇和延胡索乙素作为药物 模型制备纳米尺度的药物粒子，即载药纳米粒。研究载药纳米粒独特的经皮渗透 特性、与皮肤组分间的相互作用。利用纳米载体独特的经皮渗透、传递及控制释 放效应，突破皮肤障碍，提高难以透过皮肤药物的经皮渗透速率，为生物大分子 药物及口服、注射难于发挥药效的药物开辟了新的给药途径，促进大分子药物经 皮给药制剂的开发。 第二章文献综述 2 1 经皮给药系统概述 第二章文献综述 经皮给药系统( t r a n s d e r m a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m s ，t d d s ) 是载药的粘性贴片， 药物能以可控制的速率，经过皮肤进入人体循环【1 】，其目的在于将治疗水平的药 物递送至体内。传统的经皮给药剂型主要有浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、糊 剂、软膏剂、膏剂、熨剂等。随着高分子辅料，尤其是压敏胶在医药领域的发展 和应用，开发了一些新的剂型，如涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、 气雾剂等。目前的经皮治疗系统( t r a n s d e r m a it h e r a p e u t i cs y s t e m ，t t s ) 包括上述 的各种经皮给药制剂，但一般指应用粘合剂的皮肤贴片型的经皮给药新制剂。 新型的经皮给药制剂是通过适当的剂型设计，采用药物控释手段，使药物经 皮肤恒速、持久地进入人体循环的一种新的给药技术。它具有三大优点1 2 j ： ( 1 ) 药物可不受肝脏和肠胃道的“首过效应”的影响，药物利用率高，可 减小对胃、肝脏的损害，同时避免了口服药在胃肠道内降解或失活。 ( 2 ) 可以长时间按需要的速率将药物输入到体内，血药浓度保持恒定，避 免了口服药引起的血药浓度的首过效应和大的波动，同时可以减少给药次数。 ( 3 ) 使用方便，具有释放药物的可撤性，尤其适用于孩子、老人和不能口 服药剂的患者。 因此，经皮吸收制剂深受重视，尤其是国外发达国家在这一领域的发展较迅 速，开发了多种药物的经皮给药系统和经皮给药新技术。表2 一l 列出了一些国外 上市的药物被动扩散的经皮给药系统的结构类型2 | 。 2 1 1 药物透皮吸收的机理 皮肤的结构特点形成了药物透皮吸收的两个途径。一是表皮途径，即药物经 渗透作用由表皮进入真皮，然后被毛细血管吸收进入体循环；另一途径是皮肤附 属器途径，药物通过皮肤附属器进入真皮层，然后被吸收。 药物通过皮肤是靠扩散作用进行的，其中附属器途径的渗透速率比表皮途径 快，但皮肤附属器仅占皮肤表面0 1 左右的面积，因此不能作为药物透皮吸收 的主要途径。在表皮途径中，药物渗透的最大阻力来自于角质层，由于角质层细 胞致密，扩散阻力大，药物主要通过细胞间质进行扩散。角质细胞间质是由类脂 第二章文献综述 分子形成的多层脂质双层结构，类脂分子的亲水部分结合水分子形成亲水区，而 类脂的烃链部分聚集形成疏水区。极性药物分子主要经角质细胞间的亲水区扩 散，而非极性药物由疏水区扩散。 药物向皮肤中渗透的过程中，药物在药膜、皮肤表面、角质层、活性表皮、 真皮及毛细血管内的浓度依次减少，这一浓度梯度是驱使药物分子不断经皮扩散 到血液中的动力，因此，一般认为药物经皮吸收是一被动过程。这一吸收过程如 图2 i 所示。 表2 1 国外上市的一些经皮给药系统 t a b l e 2 - 1f o r e i g nt d d ss y s t e m 4 第二章文献综述 ( 1 ) 药物从制剂中的药物储库扩散到控释膜及压敏胶层 土 ( 2 ) 药物从压敏胶中向皮肤扩散 ( 6 ) 进入毛细血管- 一 ，与角质层内的角蛋白结合和吸附 专、部分药物溶解在角质层内 中扩散 水解、还原、甲基化等) 图2 - 1 药物经皮肤的渗透过程 f i g u r e 2 - 1p e r m e a t i o np r o c e s so fd r u gt h r o u g ht h es k i n 药物经皮扩散可用f i c k 扩散定律来描述，假设皮肤是一个均质膜，药物经过 皮肤很快被血液吸收，药物在皮肤内表面的浓度较低，符合扩散的漏槽条件。而 且认为应用于皮肤表面的药物是一饱和体系，扩散过程中药物浓度保持不变。通 常，药物透皮制剂的经皮渗透时，其累积渗透量( m ) 与时间( t ) 的关系可用 下式描述1 3 , 4 。当时间足够长后，药物经皮扩散达到稳态，m 与t 呈近似直线关系。 必= 堕h ( z 一乌6 d ( 2 - 1 ) 式中d 是药物在皮肤内的扩散系数：c ：是皮肤最外层组织中的药物浓度；h 为皮肤厚度。 直线斜率j 贝, l j 是稳态时的药物透皮速率，用下式表示： ，d md k c o j = 一= 一 d t h ( 2 - 2 ) 实际上，皮肤不是均质膜，各层的渗透性具有很大的差异，其中，角质层决 定整个皮肤药物渗透的障碍性质。因为皮肤的渗透性具有个体差异，如年龄、性 别、用药部位、皮肤状态等的不同都会引起渗透性的差异，而且，不同组成及工 艺的t d d s 系统具有不同的释放机理，因此系统化建立t d d s 体系的释放机理 第二章文献综述 很困难。t d d s 系统的体内释放实验通常用动物( 或人) 皮肤的体外实验来代替， 关于药物在皮肤中的渗透动力学已得到了大量的研究，并形成了一定的理论。 2 1 2 经皮给药系统的类型与特点 目前开发的t d d s 系统分类方法不一，但从广义上可分为两类：储库型和聚 合物骨架型2 1 。 ( 1 ) 储库型( r e s e r v o i rs y s t e m ) 这是液态药物充填封闭型体系。如图2 2 ，液 态或储存在凝胶载体中的药物被包封在非渗透性的背衬材料与控释膜之间，控释 膜上涂有胶粘剂层，这类制剂有雌二醇、硝酸甘油、芬太尼等经皮给药系统。 图2 - 2 储库型经皮吸收系统 f i g u r e 2 2r e s e r v o i rs y s t e m 控释膜在储库型经皮给药系统中起着重要作用。药物储库的渗漏会使药物接 触皮肤造成难以控制的吸收( 突击剂量，d o s ed u m p i n g 5 】) 。药物从微封闭型经皮 给药系统中的释放受到以下因素【6 一】的影响：药物在储库的微分配单元、膜及胶 粘层( 或皮肤) 中的扩散系数；药物从液态储库层到控释膜及其他层的界面分配 系数；药物储库单元和皮肤间的单层厚度。 ( 2 ) 聚合物骨架型( p o l y m e rm a t r i xs y s t e m ) ：由三部分组成，即外层的背衬 膜和保护膜，中间的聚合物骨架层( 单或多层) ，药物溶解或分散在聚合物骨架 材料中。 骨架型体系按与皮肤的接触方式又分为边缘粘合剂体系和胶粘剂骨架型体 系：边缘粘合剂体系是在聚合物药物储库的周边上涂有胶粘剂，如图2 3 ，这种结构 中，胶粘剂与皮肤接触的面积小，因此要求胶粘剂对皮肤具有较好的粘结性。胶 粘剂骨架型体系则是含有整个胶粘剂层的体系，如图2 - 4 。 6 第二章文献综述 合物膜 背树膜 胶钻剂层 保护腠 图2 3 边缘粘合剂型透皮吸收系统 f i g u r e 2 - 3a d h e s i v e o i l m a r g i ns y s t e m 图2 4 单层胶粘剂骨架体系 f i g u r e 2 - 4m o n o l i t h i cd r u g i n a d h e s i v e 根据药物储存位置，聚合物骨架体系又可分为：( 1 ) 胶粘剂骨架型( 药物在 胶粘剂层中) ，包括单层或胶粘剂骨架多层复合膜体系( 由含药胶粘层与控释膜 组成) ，如图2 - 4 和2 5 ；( 2 ) 聚合物药库体系( 胶粘剂层与聚合物药库膜组成) ，如 图2 6 ；( 3 ) 含有多功能膜的复合膜体系，如图2 - 7 。 图2 5 胶粘剂骨架多层复合膜体系 f i g u r e2 5m u l t i l a m i n a t es y s t e m 图2 - 6 聚合物药库体系 f i g u r e 2 6p o l y m e rr e s e r v o i rs y s t e m 图2 7 含有多功能膜的复合膜体系 f i g u r e 2 7m u l t i f u n c t i o ns y s t e m 储库 食药琥不宙药) 此外，人们还设计了多储库型、微孔膜控释体系、同时使用几种胶粘剂形成 不同储药量的多层粘合剂型等经皮给药系统，以更好地控制药物的释放，获得稳 定的药物释放速率。上述各种类型的t d d s 体系中，单层胶粘剂骨架型 ( d r u g i n a d h e s i v e ，d i a ) 的透皮吸收系统比较常见【8 】，因为这种体系的结构及生产 工艺比较简单、患者使用方便且较美观，常作为被动扩散的药物透皮吸收体系的 首选类型。但这一体系的缺点是对药物的释放控制较差，释药速率往往随时间的 延长而下降，这一问题可通过添加药物储库、或采用含药量不同的多层胶粘剂膜 的组合等方法加以解决。 7 食药) 第二章文献综述 2 2 经皮给药系统用压敏胶 对于各种类型经皮给药系统而言，胶粘剂层是主要组成部分，而压敏胶是较 为理想的经皮释放用胶粘剂，是经皮给药系统的关键材料。它使给药系统与皮肤 紧密贴合，有时又作为药物的储库，可调节药物的释放速率。医用压敏胶对性能 的要求很高，新型的透皮药物控释剂应满足以下要求： ( 1 ) 具有较强的吸水性，对汗水能较好吸收，使皮肤具有舒适感。 ( 2 ) 材料要有良好的生物相容性，对皮肤没有毒害作用。不含有毒物质这 些物质透过皮肤进入人体起毒害作用。 ( 3 ) 要有较好药物相容性，能有很高的含药量。本身具有较好药物促透能力或 通过加入促透剂有较好的药物透过能力。 ( 4 ) 要有适中的粘结能力。其理想状况是能够很好的粘附在皮肤上，保持的时 间较长，始终保持平滑状态，而且在揭掉时，没有或者只有轻微的疼痛感。 2 2 1 压敏胶的胶粘原理和胶粘性 2 2 。1 1 机械粘附和特殊粘附 一般认为，两个物体表面通过粘合材料粘贴有两类粘附作用。一类是机械粘 附，这是粘合剂渗入被粘物表面的凹凸处或毛细孔内产生的机械固定作用p 1 1 1 ； 另一类是由于物理和化学作用产生的特殊粘附，它是粘合剂大分子与被粘物表面 分子形成的化学键、次价键或配位键等。聚合物分子结构上的酚羟基、醚氧基、 羟基等均容易形成主价键或氢键等结合。特殊粘附是较强的粘附作用。 对于机械粘附作用，粘合材料与被粘材料之间的相互浸润性是影响粘贴性的 重要条件之一。在浸润过程中二者形成低能结合，只有在粘合材料具有较低的表 面能时，才能浸润表面能较高的被粘材料。 对于特殊粘附作用，即使压敏胶对被粘物表面浸润性较差但仍然有良好的粘 附性。在经皮给药系统中一般要求压敏胶的表面自由能低于被粘材料( 如控释膜 或背衬层) 的表面自由能而高于防粘材料( 如防粘纸或保护层) 的表面自由制1 2 j ， 这样，压敏胶就能比较牢固地粘附在被粘材料上而不会转移至防粘层表面。 2 2 1 2 粘附性能 粘附材料的粘附性或称粘贴强度是指材料对被粘物的牢固程度。在经皮给药 系统中，粘合面在分离时可能出现以下几种方式【l 3 | 。 ( 1 ) 压敏胶从防粘纸或从皮肤上理想地剥离，不遗留任何粘胶成分在被粘物 上，这是预期的粘附性质； 8 第二章文献综述 ( 2 ) 压敏胶自身发生破坏性剥离； ( 3 ) 压敏胶从控释膜或背衬层上剥离，遗留在防粘层或皮肤上，这种情况即 多见于材料的表面自由能配合不当，压敏胶对防粘层的粘附性过大； ( 4 ) 后两种情况的混合。 压敏胶粘剂本身处于半固体状态，使用时一般不需要固化，当压敏胶粘剂与 被粘物接触后，只要施以一定的压力，就会润湿被粘表面并将被粘物粘牢，即产 生实用的胶接强度。压敏胶粘剂的这种对压力敏感的粘合性能正是它的最基本性 能，也是它区别于其它胶粘剂或胶粘制品的显著标志。 当压敏胶粘带或片材粘贴于被粘物表面并加以适当的压力时，由于所施加的 压力一般都是均匀而缓慢的，压敏胶粘剂在这种慢速的压力作用下主要表现为近 似于液体那样的粘性流动性质。这就使压敏胶粘剂可以与被粘物表面紧密接触并 尽可能地流入被粘物表面的坑洼沟槽中，使有效接触面积增大。 压敏胶粘剂本身的粘弹性以及对被粘材料表面很好的润湿性是使它们产生 对压力敏感的粘合特性的主要原因。然而，作为一个好的压敏胶粘剂，它的四大 粘合性能之间还必须满足一定的要求。压敏胶粘剂的这四大粘合性能就是：初粘 力( t a c k ) t ，粘合力( a d h e s i o n ) a ，内聚力( c o h e s i o n ) c 和粘基力( k e y i n g ) k ，它们之间必须满足t a 5 0 0m g 止1 ) 和包合能力，并将毒性和刺激性降至最低，目前其市售 衍生物已达5 0 余种b 们。此时常采用亲水性介质，通过将脂溶性药物分子全部或 部分包合于c d 分子的疏水腔，使其溶解度增大，稳定性提高巧刀，更易于持续释 放至皮肤表面并分配进入皮肤深层组织。文献报道用羟丙基环式糊精和布洛芬的 1 7 第二章文献综述 配位作用来提高布洛芬的溶解性能和皮肤透过性制5 8 】。环式糊精的浓度对布洛 芬的溶解度有影向，当环式糊精的浓度为1 0 时，可以明显增大布洛芬的溶解 度和皮肤透过量，而环式糊精浓度在2 0 时，布洛芬的溶解度和皮肤透过量比 1 0 的要小。有研究表明对于布拉洛尔的储库式透皮给药制剂，改使用部分甲基 化的b 一环糊精和b 一环糊精的情况下，透过率分别为不使用促透剂的2 5 和 1 4 倍 5 0 1 。 萜类物质( t e r p e n e s ) 主要来源于天然植物挥发性成分，因对水溶性和脂溶性药 物均有强促透活性，对皮肤无毒性和刺激性( 或极低) 6 ，而受到极大关注。 促透作用明确的主要有薄荷醇( 酮) 、长叶薄荷酮、桉树脑、桉叶油醇、松节油、 松油醇、柠檬精油、丁香油、香芹酮等。萜类物质主要通过破坏s c 脂质的高度有 序结构，改变细胞问排列方式，进而降低药物在皮肤中的扩散阻力而起到促透作 用6 2 1 。最新研究1 6 3 , 6 4 从分子水平进一步阐明了萜类物质的促透机制：s c 的脂质 双分子层是由其酰胺基团间氢键通过横向和穿插紧密结合形成的高强度和稳定 的网状结构，对于极性、水溶性药物而言无疑是难以逾越的屏障。由于萜类物质 大多为含有羟基、羰基等极性基团的含氧分子，可对皮肤产生“竞争性氢键效 应”( c o m p e t i t i v eh y d r o g e nb o n d i n g ) ，如薄荷醇、松油醇等含醇羟基，同为氢键的 受体和供体，对脂质氢键网络的破坏性较大，促透作用明显；长叶薄荷酮、薄荷 酮、桉树脑、香芹酮等含酯基或羰基，仅为氢键受体，对脂质氢键网络破坏相对 较弱：而柠檬精油因结构中无羟基或羰基等氢键供、受体基团，故其并非通过破 坏氢键网络而起作用。薄荷醇和桉树脑已成为最有应用价值的p e ，尤其对水溶 性药物促透作用更佳，研究发现将1 ，8 一桉树脑作用于离体皮肤表面1 5 s 后，3 5 个试样中有3 0 个的磷脂区域有序程度增大。这表明桉树脑起了相分离的作用。 无序相区以及有序相和无序相之间的界面区域是增大药物透过的区域1 6 5 。 脂质体作为药物有效的传递组件已经得到了共识，并得到了大力的开发和应 用。目前，脂质体透皮传递体系中最令人感兴趣的是磷脂组分的变化性及药物传 递对磷脂组分的依赖性。透皮制剂中的磷脂能够渗透到皮肤的深层，并与皮肤中 的磷脂相互作用，从而促进药物的渗透。药物的传递能力与磷脂渗入皮肤的能力 有关。在磷脂渗透后，引起皮肤内大量的超分子结构的变化，在细胞间质中出现 许多紧密的囊泡，这可能是因为透皮制剂中的磷脂解聚后渗透到皮肤中，通过与 皮肤的相互作用，形成新的聚集结构。但电子光谱和荧光光谱研究表明即使是多 层的脂质体也能够以其紧密的形式渗透到皮肤中。关于脂质体经皮给药的研究状 况将在下面详细介绍。 第二章文献综述 2 4 纳米药物的经皮吸收研究 纳米控制释放给药系统即纳米控释系统包括纳米球( n a n o s p h e r e s ) 和纳米胶 囊( n a n o c a p s u l e s ) ，是指药物和生物活性材料通过溶解、包裹作用位于n p s 的内部， 或者通过吸附、附着作用位- 于n p s 表面【6 81 。n p s 的直径在1 0 - 1 0 0 0 r i m 间。与微 粒相比，n p s 的优越性在于：1 ) 能够直接通过毛细血管壁，可作为口服制剂、 注射制剂和透皮吸收制剂，尤其作为静脉注射制剂，可加快药物在体内的扩散， 提高疗效；2 ) 通过一定的化学或生物修饰，可以把药物运送到特定的组织细胞 内进行释放，而在其它部位不释放，即实现主动靶向【6 。纳米控释系统可以 大大提高药物的生物利用度，减少毒副作用，如果能直接到达病变细胞内释放， 则不会损害好的细胞，达到更好的治疗效果。因此，纳米控释系统主要用于毒副 作用大，生物半衰期短，易被生物酶降解的药物的给药。 目前对纳米药物经皮及黏膜吸收的研究虽然刚刚开始，并且现有研究工作仅 限于少数纳米粒体系，但这些体系的研究结果表明其纳米功效在经皮及黏膜给药 制剂中可望发挥出作用。 2 4 1 纳米药物及其制备技术 2 4 1 1 载体材料的选择 高分子材料作为药用辅料在药物制剂的发展中一直起着非常重要的作用，高 分子材料可提高药物制剂的有效性、安全性、合理性和精密性等。现代制剂工业， 从简单制剂到复杂给药系统的制备及包装都依赖于高分子材料，可以说没有高分 子辅料的发展，就没有新剂型的开发，纳米控释系统正是在高分子纳米材料发展 的基础上发展起来的新领域。高分子材料所具有的缓释、控释及靶向作用的应用 极大地提高了药物疗效，促进了药物制剂的发展。 高分子材料。按合成方法可分为天然高分子材料、半合成高分子材料和合成 高分子材料；按降解性能分为可生物降解高分子材料和非生物降解高分子材料。 ( 1 ) 天然高分子材料 一些天然高分子材料因为具有性能稳定、无毒、应用安全、生物相容性好及 成膜或成球性好、价格低廉等优点，常被用来作为药物的微囊或微球化材料。常 用的有以下几种： 淀粉及其衍生物【7 2 1 淀粉广泛存在于绿色植物的须根和种子中，根据植物种 类、部位、含量不同，其分子结构和性质有所不同，分为直链淀粉和支链淀粉。 用于药物载体材料的常为淀粉的衍生物，如羟乙基化、马来酸酯化及羧甲基化淀 1 9 第二章文献综述 粉等。 明胶 7 3 , 7 4 1 明胶是胶原蛋白的部分水解产物，由氨基酸与肽交联形成的直链聚 合物，可生物降解，几乎无抗原性。明胶分为酸法明胶和碱法明胶，等电点分别 为7 9 和3 8 6 。使用时根据药物及用药部位对酸碱性的要求选择明胶的类型。 海藻酸盐海藻酸盐是一种多糖类化合物，常用的是海藻酸钠，它溶于水。 因为海藻酸钙不溶于水，因此海藻酸钠可用c a c l 2 固化成囊。利用这一性质，人 们把海藻酸盐作为药物缓释制剂的骨架、包埋剂及微囊材料。 蛋白类 7 5 , 7 6 1 常用的有人血清白蛋白、小牛血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、 小牛酪蛋白等，可生物降解，无明显抗原性。成微球时常采用加热固化或交联剂 ( 甲醛、戊二醛或丁二烯) 固化。 壳聚糖 壳聚糖是甲壳素脱乙酰基的产物，是天然多糖中唯一的