思瑞康作用机制与临床使用的安全性课件.ppt

思瑞康作用机制与临床使用的安全性,北京大学精神卫生中心,声明,在中国，喹硫平已被批准用于精神分裂症和双相情感障碍躁狂发作的治疗本片包含的部分信息可能超出喹硫平的适应症范围。展示这部分资料的目的在于分享科学信息，而非提供临床建议,思瑞康的药理作用机制,思瑞康是一种非典型抗精神病药，目前已被批准用于治疗精神分裂症、双相躁狂和双相抑郁（双相抑郁目前在中国还未获得批准）思瑞康的广谱临床疗效主要归因于喹硫平及其主要活性代谢产物-去甲喹硫平的药理作用临床前研究证明喹硫平和去甲喹硫与多个神经靶点发生相互作用,喹硫平和去甲喹硫平(活性代谢产物),喹硫平,去甲喹硫平,N-去甲基化,CYP3A4,DeVane,CLetal2001,去甲喹硫平的血药浓度,思瑞康即释片400mg思瑞康缓释片400mg,AstraZenecaDataonfile,0,500,1000,1500,2000,2500,0,4,8,12,16,20,24,时间(h),血浆浓度纳摩,喹硫平,去甲喹硫平,思瑞康的单胺作用机制,多巴胺,去甲肾上腺素,5-羟色胺,喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较,AstraZenecaDataonFile,亲和指数Ki(nM),喹硫平,去甲喹硫平,奥氮平,利培酮,齐拉西酮,阿立哌唑,D,2,56,59,1.3,0.16,0.16,0.03,NET,10,000,29,10,000,3600,340,1200,SERT,10,000,10,000,10,000,10,000,10,000,1400,5-HT,2A,29,5,0.51,1.5,0.32,0.74,5-HT,2C,2800,76,12,8.9,0.33,33,5-HT,1A,1800,570,10,000,150,6.2,12,5-HT,1A,E,max,89,90,4,4,73,65,喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较,AstraZenecaDataonFile,亲和指数Ki(nM),i,去甲喹硫平,度洛西汀,米帕明,地昔帕明,米安舍林,D,2,56,59,250,140,100,35,NET,10,000,29,24,58,0.12,150,SERT,10,000,10,000,0.02,0.36,42,10,000,5-HT,2A,29,5,10,000,350,480,1.3,5-HT,2C,2800,76,3000,330,630,1.4,5-HT,1A,1800,570,10,000,760,730,2300,5-HT,1A,E,max,89,90,4,4,4,98,喹硫平,多巴胺介导作用,D2受体拮抗已被证明是抗精神病作用和抗躁狂作用的主要作用机制喹硫平和去甲喹硫平在体外对D2受体有中度亲和力（分别为Kis=56nM和59nM）喹硫平通过对5HT1A受体的部分激动作用，促进前额叶皮质的多巴胺释放,Freedman2003;Bloom1995;Ichikawa2003;Yatham2005;Kapur2000;Farde1992;AstraZenecaDataonFile,多巴胺介导作用,去甲喹硫平通过阻断去甲肾上腺素转运体（NET），促进前额叶皮质的多巴胺释放PET研究证明喹硫平400-800mg/d对D2受体有低到中度的占有人体临床研究证明喹硫平对D2受体占有率较低，这也支持其EPS发生率极低和对催乳素的影响极少的临床特点,Freedman2003;Bloom1995;Ichikawa2003;Yatham2005;Kapur2000;Farde1992;AstraZenecaDataonFile,DA受体药理学特点,McIntyreetal2007;Nybergetal2007.,对D2受体的占有呈剂量依赖关系(猴;纹状体;喹硫平0.5,1.5,3.0,and9.0mg/kg),多巴胺D2受体的拮抗作用,400mg喹硫平,9小时后,3小时后,2小时后,64%D2占有率,57%D2占有率,24小时后,20%D2占有率,0%D2占有率,喹硫平短暂结合D2受体,Kapuretal.ArchGenPsychiatry.2000;57:553.,450mg喹硫平,喹硫平中度占有D2受体,0,20,40,60,80,100,传统抗精神病药,利培酮,奥氮平,氯氮平,喹硫平,D2受体占有率%,Fardeetal.1992;Nybergetal.1995,1996;Nordstrmetal.1995;Kapuretal.1998,2000.,部分激动5-HT1A调节多巴胺和5-HT,去甲喹硫平和喹硫平都能拮抗5-HT1A受体（亲和力分别为570nM和1800nM去甲喹硫平和喹硫平对5-HT受体有部分拮抗作用，突触前膜5-HT自身受体脱敏，抑制作用减弱，激活5-HT1A受体激活5-HT1A受体是前额叶皮质多巴胺释放的作用机制之一,AstraZenecaDataonFile;Yathametal2005.,5-羟色胺介导作用,5HT2A受体拮抗喹硫平和去甲喹硫平都是5HT2A受体强拮抗剂（Kis=29和5nM）5-HT2A拮抗与睡眠节律、认知和增强额叶的多巴胺神经传递有关PET研究证明喹硫平在治疗剂量时对5-HT2A受体占有率较高,AstraZenecaDataonFile,Levsen2004,Kapur2000,Dekeyneetal2008,与5-HT2A受体结合可能有助于改善心境和认知功能,5-HT可以通过与5-HT2A受体结合抑制DA及NE的释放5-HT2A受体的拮抗使得大脑皮质的DA及NE的释放脱抑制，从而导致NA及DA的功能增强,5-HT2A拮抗作用:,DA,dopamine;NA,noradrenaline;GABA,-aminobutyricacid,5-羟色胺介导作用,5HT2C受体拮抗去甲喹硫平是一种5HT2C受体中度抑制剂（Ki=76nM）而喹硫平对5HT2C受体仅有低亲和力（Ki=2800nM）研究5HT2A受体的PET结果也同时发现喹硫平在治疗剂量范围内对5HT2C受体占有率较高在动物模型研究中，选择性拮抗5HT2C证明有抗抑郁和抗焦虑作用,AstraZenecaDataonFile,Levsen2004,Kapur2000,Dekeyneetal2008,去甲肾上腺素的介导作用,思瑞康通过抑制NE再摄取，增强NE的传递大鼠前额叶皮质的微透析研究表明：去甲喹硫平提高细胞外DA和NE水平，但不提高5-HT水平去甲喹硫平对NE转运体有高度亲和力(Ki=29nM)，功能性抑制NET，抑制NE的再摄取PET研究证明喹硫平300mg/d能抑制NET功能其它抗精神病药并未证明在治疗剂量时抑制NE再摄取，但抗抑郁药和喹硫平相仿，在治疗剂量时抑制NE再摄取,AstraZenecaDataonFile,去甲喹硫平:独特的NET抑制作用,与三环类抗抑郁药相似，去甲喹硫平对NET有高度亲和力，可抑制NE再摄取临床应用剂量范围内，其他非典型抗精神病药不能对NET产生功能性抑制,Goldsteinetal2007;2.Rogozetal2002;3.Goldsteinetal2000;4.Grossmanetal1999;5.Elhwuegietal2004;6.Tarzietal2002;7.Yathametal1999;8.Idzikowskietal1986;9.Mareketal2003;10.Bymasteretal.2002;11.Kinneyetal2000;12.Yathametal2005;13.Sprouseetal2001.,2019/12/15,20,可编辑,D2,NET,去甲喹硫平与其他非典型抗精神病药对NET的亲和力比较,AstraZenecadataonfile,0.01,0.1,1,10,100,1000,10,4,10,5,5HT2A,对D2受体亲和力（Ki),喹硫平,去甲喹硫平,奥氮平,氯氮平,利培酮,齐拉西酮,阿立哌唑,齐哌西酮对NET的绝对亲和力高(Ki=44nM)，但是它在最高的临床剂量，对多巴胺2受体有最高亲和力时，对NET的亲和力可忽略，所以不会产生功能性抑制。,思瑞康：广谱的临床药理学特性,喹硫平和去甲喹硫平的药理学作用不仅限于对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的作用喹硫平与其他神经递质的相互作用可能也有助于思瑞康的临床疗效喹硫平有可能影响谷氨酸，-氨基丁酸，组胺和毒蕈碱样胆碱能受体通路喹硫平有可能影响炎性因子和氧化应激网络及其他细胞内信号传导通路,McIntyre2007;Jensen2007,较低的迟发性运动障碍风险,较少的运动功能不良反应,较少心境恶劣,认知功能改善,阴性症状改善,锥体外系症状低风险的优势,依从性改善,JibsonPeuskens1995,*p0.05相比1or4毫克/日利培酮p0.05相比1,4,8or12毫克/日利培酮,利培酮的锥体外系症状与剂量相关,“思瑞康”的低锥体外系症状,肌张力障碍,静坐不能,帕金森综合征,所有的锥体外系症状,发生锥体外系不良反应的患者百分比（）,Hellewelletal1998,p=不显著四项为期6周的急性精神分裂症患者临床试验的合并数据,“思瑞康”(n=510)安慰剂(n=206),催乳素升高的不良后果,催乳素水平升高,心血管疾病,Halbreichetal2003,“思瑞康”(毫克/日),Arvanitisetal1997,安慰剂,75,150,300,600,750,氟哌啶醇12毫克/日,*p0.01相比安慰剂,从基线至终点时的催乳素水平(g/L)的平均改变,“思瑞康”对催乳素的影响与安慰剂相当,5,0,-5,20,15,10,*,治疗差异:p0.001,抗精神病药对体重的影响,基线起至研究结束的平均体重改变（磅）,Lieberman2005,抗精神病药物引起的性功能障碍,*p0.05;*p0.001相比“思瑞康”结构式问卷；精神分裂症病人的6周转归,Knegteringetal2002,患者百分比（）,*,*,*,传统抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平“思瑞康”,“思瑞康”长期用药良好的体重状况,a超过26周或以上平均模式剂量467毫克/日,Brecheretal2005,基线时的体重指数(kg/m2),(n=325),(n=189),(n=121),平均体重改变a（公斤）,-20,-15,-10,-5,0,5,10,总体,18.5,18.5to25,25to30,(n=26),(n=661),15,20,“思瑞康”引起的嗜睡,评估了治疗的前100天；持续时间超过100天的病人被整合到第100天的数据点；没有反应消失日期记录的病人，将这一日算为最后一次的治疗日,病人百分比（）,1,10,20,30,40,50,60,70,80,90,持续时间（天）,中位持续时间8天,Goldsteinetal2005,抗精神病药物对QTc的影响,aPfizerstudy54基线校正评估了最高日剂量,0,5,10,15,20,25,30,35,40,齐拉西酮160mg,利培酮16mg,奥氮平20mg,“思瑞康”750mg,硫利达嗪300mg,氟哌啶醇15mg,(n=24)(n=25