（生物医学工程专业论文）基于神经生物学的神经元真实感仿真.pdf

摘要 生长、延伸进行导向的过程。这两个过程以通讯算子进行双向通讯，并通过通讯 相互作用。胞外环境通过改变通讯算子中的参数来影响轴突的生长、延伸。轴突 在胞外环境影响下生长、延伸的规律以一个适用的开放式l 一系统来描述。在电 脑屏幕上显示的仿真结果生动而直观，它表现轴突生长导向的整个动态过程。 3 、n o 反应一扩散真实感模型的建立 一氧化氮( n i t r i co x i d e ，n o ) 作为神经递质对神经系统发挥着重要的作用。目 前缺乏有效的实时在体检测n o 活动的技术和方法，而神经递质n o 反应一扩散 仿真有助于相关研究的深入。本文在对神经递质n o 的反应和扩散两个过程一并 考虑的基础上，建立了偏微分方程组数学模型并借助它对n o 在神经元的反应一 扩散进行了仿真。这样的仿真不但有助于对n o 作用机制的研究，而且有助于对 有关离子与n o 相互影响机制的研究。 综上所述，本文以真实感为基本目标，以神经生物学理论为基础，以实验数 据为依据，创建了一套神经元真实感仿真系统。 主题词：神经元，真实感仿真，l - 系统，一氧化氮，反应一扩散模型 濒江大学博士学位论文 b a s e do nn e u r o s c i e n e e a n d a d e q u a t ee x p e r i m e n t a ld a m ，n e u r o n s i m u l a t i n g t e c h n i q u e s e n a b l ee f f i c i e n tm o d e l i n ga n ds i m u l a t i o no fn e u r o n a lm o r p h o l o g i e s ， p h y s i c a l a n db i o c h e m i c a lc h a n g e s ，a n di n t e r a c t i o na m o n gn e u r o n si nt h en e u r a l n e t w o r k a l t h o u g hs y s t e m a t i cr e s e a r c h e so ns u c ht e c h n i q u e sb e g a no n l ya b o u tt e n y e a r sa g o ，s i g n i f i c a n ta c h i e v e m e n t sh a v eb e e nm a d ei nt h e ms i n c et h e n t h e r ea r e n o wv a r i o u sk i n d so f s u c ht e c h n i q u e s ，e a c hw i t hi t sf e a t u r e sa n da d v a n t a g e s w i t ht h e c o n t i n u o u s d e v e l o p m e n to fc o m p u t e rt e c h n o l o g y , p a r t i c u l a r l y o ft e c h n o l o g yf o r v i s u a l i z a t i o n ，r e q 岫e n t s f o rt h es i m u l a t i o nr e s u l t si nt e r m so fr e a l i s t i c d e s c r i p t i v e n e s s ，p r e c i s i o n ，l i f e l i k e n e s sa n dv i v i d n e s sr r eb e c o m i n gm o r ea n dm o r e c h a l l e n g i n g ，a n dt h a t f o r e t h o s ef o rt h et e c h n i q u e st h e m s e l v e si nt e r m so fs t r u c t u r a l s o u n d n e s sa n d g r a p h i cd e s c r i p t i v e n e s sa r eb e c o r a i n _ gh i g h e ra n dh i g h e n t h i s d i s s e r t a t i o n , b a s e d o n c o m p r e h e n s i v e s u r v e y o ft h ee x i s t e n t n e u r o n - s i m u l a t i n gs y s t e m sa n dt e c h n i q u e sa n dd e t a i l e da n a l y s i so ft h em a j o ro n e s ， p r e s e n t sa n di u u s t r a t e sw i t he x a m p l e sas e to f n e u r o s e i e n c e b a s e dn e u r o n s i m u l a t i n g s y s t e m s ，w h i c hc 锄g e n e r a t er e a l i s t i c s i m u l a t i o nr e s u l t s ，a n dc a nb er e s p e c t i v e l y a p p l i e dt ot h em o r p h o l o g i c a ls i m u l a t i o no f t h ed e n d r i t e ，t h ea n i m a t e d l yd e s c r i p t i v e s i m u l a t i o no ft h ew h o l e p r o c e s s o fa x o n g u i d a n c e ，a n d t h es i m u l a t i o no f d i f f u s i o n r e a c t i o no fn i t r i co x i d e 州o ) i nt h en e u r o n t h ea u t h o rh a sd o n eb e n e f i c i a l a n d e x p l o r a t i v e r e s e a r c h e so nt h e f o l l o w i n g ： 1 r e a l i s t i c m o r p h o l o g i c a l s i m u l a t i o no ft h ed e n d r i t eb a s e do nm o d u l a r i z e d l s y s t e m s t h ed e n d r i t em o r p h o l o g yi sc l o s e l yr e l a t e dt ot h ef u n c t i o n so f t h en e u r o na n de v e n o ft h ew h o l en e r v o u ss y s t e m t h i sd i s s e r t a t i o np r e s e n t sas e to fm e t h o d o l o g i e sf o r t h r e e d i m e n s i o n a lr e a l i s t i cm o r p h o l o g i c a ls i m u l a t i o no ft h ed e n d r i t e ，w h i c hf i r eb o t h g r a p h i c a l l yd e s c r i p t i v ea n du s e r - f r i e n d l y i th a sp a r t i c u l a r l ye s t a b l i s h e d am o d u l a r i z e d d e n d r i t e s i m u l a t i n gs y s t e m ，a n y o fw h o s em o d u l e sc a nb eu s e de l s e w h e r e ，a n dw h i c h a c c o r d sw i 也l s y s t e m s g r a m m a r ；t h i ss y s t e mg r e a t l yf a c i l i t a t e st h em o d e l i n ga n d 1 a b s t r a c t s i m u l a t i o nb e c a u s eo fl t sm o d u i a r i z a t i o na n do t h e rf e a t u r e ss u c ha sp a r a r n e t e r i z a t i o n n oa d d i t i o n a lp r o g r a m m i n gi sr e q u i r e di nt h es i m u l a t i o n t h es i m u l a t i o nr e s u l t sa r e r e l i a b l ea st h e p a r a m e t e r s h a v e b e e nd e r i v e df r o m a n a l y s i s ，a b s t r a c t i o n a n d s u m m a r i z a t i o no f s u f f i c i e n t e x p e r i m e n t a ld a m ，t h e s er e s u l t sc o n f o r m t or e a ld e n d r i t e s t oag r e a td e g r e e a sc a nb ek n o w n b yc o m p a r i s o n t h er e s u l t sc a l lb ec o n v e r t e di n t o c o m m o n c o m p u t a t i o n a ln e u r o nm o d e lf o r m a t ss u c ha sg e n e s i sa n dn e u r o n ，s ot h a t t h e yc a l lb e u s e di ns i m u l a t i o no f p h y s i o l o g i c a lf u n c t i o n so f t h en e u r o n 2 a p p l i c a t i o n o fo p e n - l s y s t e m st o a n i m a t e d l yd e s c r i p t i v e s i m u l a t i o no fa x o n g u i d a n c e i no r d e rt h a tt h ew h o l e p r o c e s so f a x o ng u i d a n c ec a nb es i m u l a t e de f f i c i e n t l ya n d p r e c i s e l y , t h i s d i s s e r t a t i o n p r e s e n t s a n di l l u s l r a t c sw i t h e x a m p l e s a s y s t e m f o r a n i m a t e d l yd e s c r i p t i v es i m u l a t i o no f t h ep r o c e s s ，w h i c hi sb a s e do no p e n l - s y s t e m s t 挝ss y s t e me n a b l e st h es i m u l a t i o nt h r o u g ht w oc o n c u r r e n tp r o c e s s e s t h e p r o c e s s o ft h ee x t r a c c l l u l a re n v i r o n m e n ta n dt h a to ft h eg r o w i n gn e u r o nh a v i n gi t sa x o n g u i d e d t o w a r d st h e t a r g e t a r r e s t b ys p e c i f i c m e c h a n i s m s t h e s et w o p r o c e s s e s c o m m u n i c a t ea n di n t e r a c tw i t he a c ho t h e rb ym e a i l so fc o m m u n i c a t i o nm o d u l e s i ti s b yc h a n g i n gt h ev a l u e so f t h ep a r a m e t e r si nt h ec o m m u n i c a t i o nm o d u l e st h a tt h e e x t r a c e l l u l a re n v i r o n m e n tp r o c e s sa f f e c t st h ea x o n sd e v e l o p m e n ta n de l o n g m i o n a s u i t a b l eo p e nl - s y s t e mi su s e dt od e s c r i b et h ea x o n sd e v e l o p m e n ta n de l o n g a t i o ni n i t se n v i r o n m e n t a lc o n t e x t 1 1 1 es i m u l a t i o nr e s u l t sd i s p l a y e do nt h ec o m p u t e rs c r e e n , v i v i da n da n i m a t e d ，r e a l i s t i c a l l yd e s c r i b e st h ew h o l e p r o c e s s o f a x o n g u i d a n c e 3 c o n s t r u c t i n g ar e a l i s t i cm o d e lo f n od i f f u s i o n r e a c t i o ni nt h en e u r o n n oa san e u r o t r a n s m i t t e rh a sr e m a r k a b l ee f f e c to nt h en e r v o u ss y s t e m a tp r e s e n t t h e r ei sn oe f f e c t i v et e c h n i q u eo rm e t h o df o rd e t e c t i n gt h ea c t i v i t i e so fn oi nv i v oi n r e a lt i m e ，w h e r e a sm o d e l i n ga n ds i m u l a t i o no ft h ed i f f u s i o na n dr e a c t i o no fn oa sa n e u r o 订a n s m i r e rh e l p sd e e p e nt h eu n d e r s t a n d i n go fi t t 1 1 i sd i s s e r t a t i o n w h e r en o d i f f u s i o na n dr e a c t i o na r ec o n s i d e r e d 觞aw h o l e s y s t e m h a s c o n s t r u c t e da m a t h e m a t i c a lm o d e le x p r e s s e db yag r o u po f p a r t i a l d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n sa n db y m e a n so f i ts i m u l a t e sn od i f f u s i o n - r e a c t i o ni nt h en e u r o n t h i sk i n do f m o d e l i n ga n d s i m u l a t i o ni sh e l p f u ln o to n l yi nt h ei n v e s t i g a t i o ni n t ot h em e c h a n i s m so ft h ee f f e c t s i v 浙江大学博士学位论文 o ft h en e u r o t r a n s m i t t e rn o b u ta l s oi nt h a ti n t ot h em e c h a n i s m so ft h ei n t e r a c t i o n b e t w e e nn 0a n dr e l e v a n ti o n s i ns h o r t ，讪mr e a l i s t i c d e s c r i p t i v e n e s s a st h ef u n d a m e n t a la i m ，t h et h e o r yo f n e u r o s c i e n c ea st h eb a s i s ，a n de x p e r i m e n t a ld a t aa st h ef o u n d a t i o n ，t h i sd i s s e r t a t i o n h a sf o u n d e das e to f r e a l i s t i c n e u r o n - s i m u l a t i n gs y s t e m s k e y w o r d ：n e u r o n , r e a l i z es i m u l a t i o n ，l s y s t e m s ，n i t r i co x i d e ，d i f f u s i o n - r e a c t i o n s y s t e m v 浙江大学簿土学位论文 第一章绪论 被称为“人的生命活动中枢”的神经系统，其解剖结构和生理功能的复杂程 度，已远远超过了目前人类的认识能力。多少年来，人类为探索其奥秘在进行着 不懈的努力。在过去的2 0 多年里，随着新技术的不断涌现，生物学家们逐渐能 够对神经元的物理和化学变化进行探测。共聚焦显微镜和双光子激发荧光显微技 术的出现让我们对于神经元的三维结构和动态变化能够进行更加详尽的观察一 一空间上能够精确到微米级别，时间上能精确到毫秒级别。这些定量分析手段和 荧光染色技术相结合就使得我们能够对神经元内的某种特定的分子进行时空分 析。膜片钳电生理记录则让我们能够观测单个蛋白质通道或者整个细胞膜上的离 子流。 随着新技术的不断发展，我们积累了大量的关于神经元形态、结构和功能方 面的数据。这些数据财富充斥在神经生物信息领域中，为了更好的组织，分析和 综合这些信息，就需要一种计算分析方法把所有的这些数据联系起来，于是计算 神经仿真生物学应运而生。计算神经仿真生物学主要作用为：让生物学家建立和 验证神经系统的假设生理模型。 图1 - 1神经系统仿真建模基本过程和目标 第一章绪论 图1 1 表示了神经系统建模和仿真的基本过程。首先，通过对原始生理模型 推导得出公式，我们称之为数学模型。数学模型往往都是通过一系列方程来反应 系统中某些物质按时间或者空间的变化规律。有时候我们还可以直接通过对实验 数据的统计分析得出数学模型，当然最佳的方法是对实验结果统计分析并且结合 原始生理模型综合考虑来得出数学模型。在对数学模型的仿真研究中，通过对比 仿真结果和实验数据可以逐步改造和完善原始生理模型。这样不但能够完善原始 生理模型和数学模型同样还能够对进一步的实验设计提出建设性的意见。随着数 学模型和原始生理模型不断改进和完善，对模型涉及的生理过程的理解也逐渐深 化。 然而近些年的计算机硬件条件不断发展，新的可视化技术也不断涌现，人们 对于仿真建模的要求逐步提高，希望仿真的结果不再是一些抽象的图表数据，而 是希望看到和传统实验一样具有真实感的图形图像结果。 1 1 神经元真实感仿真研究的意义 研究神经系统的真实感仿真是为了使人们更好掌握和利用神经系统生理活 动的规律及知识，服务于医疗、教育、科学研究和社会生活，提高人民生活健康 水平，为社会和经济建设服务。 在疾病防治方面：建立正常或病理的神经系统仿真模型，不仅可以洞察神经 元的发生、活动和调节的生理机制，而且可以了解和揭示疾病的发生过程， 寻找到有效致病分子和标记分子，进行疾病的预警诊断，提出防治和干预措 施，设计和试验新药物，建立新的医疗保健模式，发展新的生物高技术产业。 在医学、生物学教育方面：神经元仿真系统将以其生动和可视化的表现形式 改变传统教学模式，代替或辅助实验和教学，可以生动、直观、透彻、逼真 地重现神经生理活动的各个环节。可以实现远程教育和电子教学，使教育社 会化、个体化，极大地提高教学的效率和效果。 在科学研究方面：采用神经元仿真系统可代替或辅助真实神经元细胞进行各 种科学研究。甚至在实际实验很难实现的条件下，预测实验结果。发现一些 在真实细胞实验中很难观察到的现象和规律，再加以验证。可以设定各种复 酾江大学博士学位论文 杂的实验条件，进行全方面的干预、简化实验操作、节约实验材料和时间。 因此，神经元仿真系统可谓计算机上的生物实验室和研究所。 在社会生活方面：神经元仿真系统是一个多能的仿生环境。应用神经元仿真， 可以观察环境因素对人体的影响及其作用途径，提出防治措施；应用神经元 仿真可以观测神经元对能量的摄取和利用，指导能源的有效利用和开发；通 过神经元仿真可以模拟营养、药物、毒物对细胞的作用，避免对人和生物的 直接作用所产生的不良后果；可以虚拟和模拟基因和蛋白质的结构，预测基 因和蛋白质的功能，加速新的物种、产品的开发等，这切对国民经济和社 会生活都有重大意义。 综上所述，神经元仿真是生命科学技术的重大突破。既往的科学发现和重大 进展主要依靠单一的人脑通过实验观察来实现，而现在则是，以神经元仿真为平 台和工具借助于强大信息处理能力的计算机辅助人脑进行工作，应用神经元仿 真。现在应用神经元仿真进行复杂体系的研究，不仅可以有效地利用几百年来人 类所积累的丰富神经生物学的成果，加速生命科学和信息科学的发展，更好的为 社会和经济建设服务，而且还可以改善我们生活和生存环境，其意义无可估量。 第一章结论 1 2 发最现状 近十年来，计算机硬件的不断提升，计算机图形图像新技术不断涌现以及各 种仿真技术水平的不断提高为神经元的仿真提供了良好的发展前提。国内外对于 神经元仿真主要包括三个部分的研究：神经元的几何形态仿真，神经元的电生理 特性仿真以及神经元离子的时空信号仿真。下面我们对神经元的仿真按照上述三 个部分进行分析。 1 2 1 神经元几何形态仿真造型 神经系统仿真研究所碰到的第一个问题是神经元形态的几何造型问题。神经 元几何形态构成了神经元模型的空间表示，是一切物理化学反应的承载体。同时 考虑到后续仿真应用需求，神经元几何建模需要综合考虑真实感和可交换性。 1 2 1 1 树突模型 神经元树突形态可以用不同的形式进行表示。一种典型的表示方法就是神经 解剖存储模型( 如n e u r o l u c i d a f o r m a t g l a s e r1 9 9 0 ) ，在这种表达方式中树突用一 系列圆柱体的隔间来表示分支。每个分支在存储的文件中用一行字符串来表示， 其中包括唯一的索引标号，一系列空间笛卡儿坐标点，直径以及它的父分支( 与 它相连的更靠近胞体的分支) 的索引标号。这种表示方法的确能够精确记录神经 元树突的几何形态但是表达方式不够简练而且表达的信息量比较少。与之对应的 另外一种经典的神经解剖学上的表达方式用几何和拓扑的统计分布来表示树突 几何形态，如分支的对称性，最大分支序号等 v e r w e r1 9 8 6 。这种表达的确能够 展示更多信息，但是所表达的是一组神经元树突的几何形态特征，而不能象隔间 模型那样精确地记录原始数据。第三种表达方式由i - i i l l m a n i - i i l l m a n1 9 7 9 在二十 世纪七十年代末提出的。h i l l m a n 定义了称为基础原则的的若干个参数，这些参 数虽然数量不多但是已经足够来表达整个神经元树突的几何形态。这种表达方式 利用了一系列的局部相关性( 1 0 c a lc o r r e l a t i o n s ) 参数，如r a i l sp o w e r 原则将子分 支的直径与父分支的直径之间建立了联系 r a i l1 9 5 9 。在h i l l m a n 的表述中，一个 树突开始有一个“初始的直径”( 后面的基础原则都用引号表示) ；生长了“特定 d 激江大学碑士学经论文 长度”并开始按照“锥化系数”的比例变细：如果该分支的直径大于“闽值”，该分 支就会分叉为两个子分支，而子分支的直径完全由r a i l sp o w e r 原则和子分支“比 例”来控制。同样两个子分支继续以上的动作，生长分支。经过一段时间的生长、 分支、细化，当分支的直径小于“阈值”时，该分支在继续生长一段后就停止生长 和分支( 算法流程图如图1 2 中的分图a 所示) 。h i l l m a n 钡l j 量的若干类神经元形 态，最终结果与他的分析结果非常吻合。 ab 图1 - 2 树突形态仿真造型算法。 其中a 为h i l l m a n 神经元形态仿真造型算法：而b 则是b u r k e 的神经元仿真造型算法。 h i l l m a n 的算法的重要性在于算法的递归性和独立性，也就是说有了正确的基 常一霉带甜 本参数后神经元就能依照这些参数生长成型。换句话说，不多的几个基本参数足 以表达整个神经元的树突结构。h i l l m a n 还提出由实验数据进行测量得出的分支 之间的夹角也可以作为一个附加参数。在这个算法的基础上，t a m o r i g i 入了“有 效体积”的概念，根据其他基本参数来计算分支之间的角度 t a m o r i1 9 9 3 。 第三种递归算法是由b u r k e s e l 他的同事们提出来的，在树突的成长过程中按 照一定的概率或者继续生长伸长或者生长分支，并且将原来决定子分支直径的 r a i l s p o w e r 原则用实验的统计分布数据来替代 b u r k e1 9 9 2 1 ( 算法流程图如图1 2 中的分图b 所示) 。 l n e r u o n 系统 a s c o l i2 0 0 0 综合了上面的三种算法，增加了两个角度的参数 ( 仰角和方位角) 达到了较好的树突三维几何形态的仿真造型效果。l n e u r o n 中还增加了一个可选的“趋向性”参数，能够使树突在生长的过程中能够响应外 界的影响。 综上所述，h i l l m a n 的神经元树突仿真造型算法“计算”直径而“测量”角度； t a m o r i 的神经元树突仿真造型算法中的直径和角度都是“计算”出来的；而b r u k e 的神经元树突仿真造型算法则“测量”了直径和角度。最后由a s e o l i 等人创建的 l - n e u r o n 综合了以上的算法并增加一些有益参数，得出了更加细腻真实感的三维 的神经元树突仿真。 1 2 1 2 神经元结构存储格式 众所周知，生物体的神经系统是非常复杂的，因此与之对应的建模系统也是 非常复杂。如果没有一个完善的规范来理解、控制和交流，模型系统将非常难以 定义。因此建立一种通用、可交互的神经元存储结构是至关重要的。 为了更好地适应建模需求，神经元的存储结构主要要满足以下几个特点： 清晰性。清晰性是描述一个模型的最基本要求，但是却也往往不易达到。 清晰性要求描述语言简单易学并且贴近日常表达方式。 便携性。在满足清晰性的要求下，就需要考虑到在不同编程语言环境下 模型的可分发性。便携性涉及到模型的可应用范围，因此也非常重要。 模块化。随着人们对神经系统研究的进一步加深，仿真模型的复杂度将 进一步提高，因此有必要对模型进行模块划分。总之，模块化设计模型 能够让我们在建模过程中更好的分工合作并支持分布式计算。 渐江大学博士学垃论文 人们一直致力于以上目标，建立一个模型描述体系：如n e u r o l u c i d a f o r m a t g l a s e r1 9 9 0 、n e u r o n h i n e s1 9 9 7 等，这里我们主要介绍一下叫做 n e u r o m l g o d d a r d2 0 0 1 的标记性语言来描述神经元结构的体系。 n e u r o m l 是符合x m l ( e x t e n s i b l em a r k u pl a n g u a g e ) b o s a k19 9 9 】 b r a y2 0 0 0 】 规范的一个神经元建模体系。它为神经生物学研究者提供了一套与建模相关的、 可交流的文件规范。n e u r o m l 提出一套具有层次结构的模板，以便能够对神经元 结构到神经元网络进行完备和清晰的描述。这套模板不但是支持可交互的模型框 架，还是一个高精确度的神经元仿真建模框架。 1 2 2 神经纤维动作电位的仿真 1 2 2 1 神经电生理学的发展与h - h 方程 从1 9 世纪末到2 0 世纪初，人们就开始探索神经系统的结构及其功能。1 8 7 9 年 意大利细胞学家c 删g i 观察到了神经元和神经胶质细胞。之后西班牙神经组织 学家r a m o ny c a j a l 仓d 立了“神经元学说”。这一时期各个领域对神经结构与功能 所做的研究和观察，为后来神经科学的诞生奠定了坚实的基础。在研究膝跳反射 的实验中c s s h e r r i n g t o n ( 英国生理学家) 通过详细的分析，认为反射是神经系统 基本的活动形式，并首先提出了突触的概念。他认为这种基本活动形式具有抑制 和兴奋两个相互协同作用的过程。发现肌肉的神经束是由运动和感觉两种神经纤 维组成，提出了神经系统的整合作用。由此把神经系统的活动看作是有客观规律 的指导，而非秘不可测。同时c d a d r i a n ( 英国生理学家) 在单根神经纤维上记录 到了电活动( 即神经冲动) ，并且证明了这些传入神经冲动可以达到大脑，而引起 脑电变化，也可以通过中枢联系经传出神经支配肌肉收缩，从而将s h c r r i n g t o n 的 反射学用电生理的方法加以证实。a d r i a n 和s h e r r i n g t o n 两个人所做的研究工作对 神经电生理学的发展具有极大的贡献。 2 0 世纪4 0 年代，实验方法学的进步为神经电生理学的研究开辟了广阔的道 路。j e r a n g e r 和h s g a s s e r 两位美国科学家改进了阴极射线示波器，记录到神经 纤维上微小的电位变化( e p 动作电位) ，并证明神经纤维越粗，传导动作电位的速 度越快。根据神经纤维传导动作电位的速度，将其分为a ，b ，c z 类。这一方法学 的进步，使得人们能够深入细致地研究动作电位的特征，为电生理学的研究打下 第一章绪论 了坚实的基础。随后两位英国生理学家a l h o d g l d n 弄i a f h u ) 【l e y 合作利用微电 极和阴极射线示波器，采用枪乌贼的巨大神经纤维作实验对象，深入地研究了神 经纤维上的动作电位，并描述了神经纤维膜电位在静息状态下和有动作电位到来 时的变化。他们揭示了这些电位变化是神经纤维膜对钠、钾等离子的通透性发生 一系列先后变化而导致的结果，并推算出描述神经纤维上动作电位的经典数学模 型( 即h - h 方程) ，这些理论性的研究成为了电生理学的经典著作，奠定了从理论 模型上研究膜电位的基础，同时也为心电图等临床应用开辟了道路。由于他们的 杰出贡献而荣获了1 9 6 3 年的诺贝尔生理学奖。 1 2 2 2 电缆方程 电缆方程应用到神经电生理的研究上已经有很长的历史( 可参见r a i l 的综述 r a i l1 9 8 9 】) 。 詈删即，= 警 方程( 1 - 1 ) 就是电缆方程的基本形式，主要表述了在一维电缆上电压和电流之 间的关系。典型的神经元的分支结构都可以在考虑到合适的边界条件下来合成这 些方程求解。下面主要介绍如何得到这些电缆方程的数值解。我们将以上的偏微 分方程在空间上进行离教化，也就相当于将神经元分割为一系列相互连接的小 段。r a i l 是最早用“隔间模型”进行输入电信号研究 r a n1 9 5 9 。 。 i _ 鑫 图i - 3在电路的任一节点处，流入节点的电流强度之和等于流出节点的电流强度之和 我们按空间进行离散化可以得到如下的一系列常微分方程组： 。誓= v k s v j ( 1 _ 2 ) 8 靳江大学博士学位论文 方程( 1 - 2 ) 就是基尔霍夫( k i r c h h o 毋电流定律，也就是说在跨膜电流流出第j 个隔间的电流等于轴向流入该隔间电流的总和( 图1 - 3 ) 。在方程( 1 2 ) 左边表示膜 j ， 电流的总和，包括了电容和离子流两部分之和。其中电容部分为c j ! ，c ，为该 。d t 。 隔问细胞膜的容抗。而离子流部分k 是包括所有通过离子通道的离子流。方程 ( 1 - 2 ) 的右边表示从相邻隔间轴向流入的电流之和。其中符号的约定为：向外的跨 膜电流为正；轴向注入的电流y 是正方向。 在方程( 1 2 ) 中有两处采用了近似算法。第一，轴向电流是由相邻两个隔间的 中心电压之差确定的；第二，空间上变化的跨膜电位用隔间中心的电流来代表。 但是这种近似方法并不象人们认为的那样每个隔间都是等电压的，更好的理解应 该是在两个相邻隔问中心电压之间是线性变化的。而事实上用这种线性的电压变 化的方法来研究电缆电流是一种常规方法。 如果我们每个隔间的长度一样，那么我们用泰勒定理就可以得出这两个近似 的误差都和隔间长度的平方成正比。因此用中心差来代替第二个偏微分引入了正 比于缸2 的误差，也就是说隔间的长度每增长一倍，误差是原来的四倍。 然而在实际的建模中使得每个隔间的长度一样非常不方便。对于这种非等长 的隔间分割模型，我们采用了一种粗略的极值算法，即误差正比于最长隔间平方。 1 2 2 3 神经元的空间离散化 x 。oo 7 s1 o x _ oo t 軎 鸭嘲2 图1 - 4 神经元分割等效电路 第一章结论 在一般的神经仿真系统中我们都会将细胞膜模拟为如图1 - 4 所示的电路网 络，并且用方程( 1 2 ) 对电缆方程求近似解。所有隔间的总面积就是细胞膜的面积。 然而在这种建模的过程中，人们往往不知道究竟该将隔间分割为几个隔间。分割 隔间多虽然能够得到精读高的近似解，但是计算时间也随之增加。当分支比较短 的时候，一个隔间就足够来表述整个电缆了。但是对于长的电缆或者分支比较多 的电缆，则往往需要将模型分割为大量的隔间。 1 2 。2 4 数值方法 空间上的离散化简化了电缆方程，将一个时间和空间上的偏微分方程转换为 一系列对时间的一阶常微分方程。对于这些方程的数值积分的方法选择上主要有 以下几个判断依据：稳定性、准确性和效率阻i n e s1 9 9 5 。下面我们介绍几种方 法以及它们的特性。 a ) 欧拉法( e u l a r ) 欧拉法是一种最简单的微分方程数值解法，它的基本思路是在小区间( x ，x + h ) 上用差商代替倒数，即y 。= y 。+ 眵( 工，y ) 。微分方程给定初值( x o ，y o ) 后，代入微分方程可得该点处斜率，以h 为步长，求得x l = x o + h 处y 1 ，以( x 1 ， y 1 ) 再代入微分方程求x 2 = x l + h 处y 2 ，如此反复直到达到要求的位置处。这种 方法称为e u l a r 法或折线法。该法简单易懂，有明确的几何解释，但误差较大， 实用价值受到限制。 b ) 显式龙格一库塔法( r u n g e - k u t t a ) 龙格库塔法是建立在泰勒公式基础上的一种方法。e u l a r 法实际上只取了 泰勒展开的一次项，龙格一库塔公式考虑了泰勒公式中的更多项，所以求解精度 高，求解范围大，是一种比较好的微分方程数值解法。这里介绍显式四阶龙格一 库塔公式。 厂，2 儿+ 吉( 墨+ 2 墨+ 2 k s + k 4 ) l fk l = 矽( ，y 。) k ：= 矽c 矗+ 扣儿+ 三鳓 i ，= h f ( x 。+ 丢厅，y 。+ 三k ：， f lk 4 = h f ( + 矗，y 。+ 玛) 浙江大学博士学位论文 步长选取： 蚓糟应该小于百分之几，否贝| j h 应渊、a c 1 隐式龙格一库塔法 由于在求解微分方程组的过程中常遇到j a c o b i 矩阵( 善矩阵) 条件数很大 的微分方程组( s t i f f 方程组) ，这种方程组用一般的显式数值解法来解往往显得 十分困难。此时我们需要用精度高，数值稳定性好的计算方法来求解。隐式龙格 一库塔法是比较优秀的s t i f f 方程组解法之一。这里介绍二阶隐式龙格一库塔公 式： r 一2 y 一+ 主( 蜀+ 足2 ) h 堋学饥 + 学， i l k ：= h f ( x 。+ 学。+ 学墨+ 争ol z斗 由公式可见，每一个k i 的计算都包含了其他k l ，k 2 k n ，每一步都需要求 解关于k i 的非线性方程组，这使得由y n 计算y n + 1 的计算量大增。 d 1 预测一校正法 将显式龙格一库塔法与隐式龙格一库塔法结合使用，前者提供预测式，后者 预测值校正，这类方法称为预测一校正法。该法精确度也较高，与四阶龙格一库 塔法相比，预测一校正法速度要快的多，该法的缺点是必须知道2 点后才能运算， 所以常用四阶龙格一库塔计算出( x 1 ，y 1 ) 后再使用预测一校正法。预测一校正一 般步骤如下： 令 y i = f ( x 1 ，y 。) 预测方程为： e = y 。+ 2 砂i ，求出p 2 ； 令巧：f ( x ：，b ) ，则校正方程化为：c ：= y 。+ 罢( 只+ y i ) ： p r 校正方程的误差为：e 2 = 三三一= 兰 于是得： y 2 = c 2 + 占2 第一章绪论 序誊 l 萌瓠就l j a x , 苏2苏。f i 蔹蔹劬l 引入f = 0 的j a o o b i 矩阵： 形( z ) = i 酉i 瓦f j i 矾兢兢l f 良：瓯f 若w ( 酌非奇异，则占，= 一w 。1 ( z ，) f ( x 9 ) ， 于是得x “1 = x 一w 。1 ( z 9 ) f ( 工9 ) n 矩阵求逆的全选主元高斯一约当法 全选主元高斯一约当法是矩阵求逆方法中一种稳定性较好，计算速度较快的 方法。假设a 为n 阶方阵，i 为n 阶单位矩阵，若a b = i 成立，则称b 为a 的 逆阵。将( ai ) 变换为( ib ) 是高斯一约当法矩阵求逆的基本思想。 濑江大学媾士学位论文 1 2 3 1 反应一扩散方程 神经系统反应扩散的偏微分方程组( p a r t i a ld i f f e r e n t i a le q u a t i o n ，p d e ) 的空间 连续解提供了对物质平均浓度的确定性描述。当系统中的分子数量足够多的时候 这种表述方式是正确有效的。在这种情况下，温度只是在某个范围的随机波动， 由于幅度很小因此所产生的影响可以忽略不计。由于真实神经系统的作用机制往 往比较复杂，因此只能对该偏微分方程求数值解，也就是说对空间和时间按一定 间隔进行采样，同样方程组也进行对应的离散化；产生中间结果的线性几何系统 就可以用有效的线性算法进行求解。在工程领域最常用的线性算法是有限差分 s m i l h1 9 8 5 和有限元的方法 z i e n k i e w i e z2 0 0 0 。 1 2 3 2 蒙特卡洛( m o n 协c a r l o ) 仿真 当模型过程中参与的分子数量相对比较少的时候，随即波动性对系统的影响 就会非常大，这时候就需要考虑随机因素对系统的影响。比如说单个离子通道的 仿真就算这样的例予。因此在研究参与离子比较少的系统的时候，就必须通过随 机性的方法进行求解。 m o n t ec a r l o 法就是用来解决数学和物理问题的非确定性的( 概率统计的或 随机的) 数值方法。m o n t ec a r l o 方法( m c m ) ，也称为统计试验方法，是理论 物理学两大主要学科的合并：即随机过程的概率统计理论( 用于处理