（有机化学专业论文）偶氮基正离子与腈环加成反应的合成应用.pdf

摘要 本论文主要是围绕丙二烯型偶氮基正离子与腈发生环加成重排反应而展开 的。偶氦基正离子能与腈发生【3 + + 2 环加成反应，加成的产物随之发生烷基向六 隅中心氮的l ，2 一迁移重排，形成季胺化的唑类杂环。 论文的第一章重点介绍了有关本论文工作的相关背景。对偶氮基正离子与腈 的环加成重排反应进行了综述。( 这是一种新颖的构建1 , 2 ，4 三唑环的简便而高效 的方法，且此反应具有反应速度快，逆反应趋势小，选择性高的优点，所生成杂 环的取代模式是现有方法难以得到的文 论文的第二章是l ，2 ，4 三唑并氮杂卓甾族衍生物的合成。( 以制备的二氢胆固 酮的2 , 4 ，6 一三氯苯腙为原料，利用次氯酸叔丁酯将其转化成相应的a 氯代偶氮化 合物，此化合物与l e w i s 酸( s b c l 5 ) 在低温下产生相应的偶氮基正离子，并与 体系中存在的腈进行原位加成，加成产物在3 5 发生扩环迁移，最终合成了两 个1 ，2 , 4 三唑并氮杂卓盐1 5 a 、1 5 b 。利用i r 、1 h n m r 、“c n m r 、e a 、x 单晶 衍射对产物的结构进行了鉴定，并确定了迁移取向。此迁移反应具有定向性，即 甾族骨架的a 环上c 2 发生1 ，2 迁移，c 一4 不迁移，而且是迁移到n 一2 上，而非 迁移到n 4 上。我们用二氢胆固酮的乙氧羰基腙所衍生的偶氮基正离子，与体系 中存在的腈进行原位加成，在3 5 。c 发生扩环迁移，产生的锑盐经水解，最终得 到两个中性的1 ，2 ，4 一三唑化合物2 2 a 、2 2 b 。太 论文的第三章是偶氮基正离子与酰腈的1 ，3 偶极环加成反应。( 以芳腙和酮为 原料，制备相应的偶氮基正离子，其与酰腈发生加成重排反应，合成了l o 个c 5 酰基取代的1 ，2 , 4 - 三唑六氯化锑盐2 8 a q 。利用i r 、1 h n m r 、1 3 c n m r 、e a 、x 单晶衍射确定其结构及迁移方向。以乙氧羰基腙为原料进行反应，产生的锑盐经 水解，最终得到两个中性的1 ，2 , 4 三唑化合物3 2 a 、3 2 b 。心 论文的第四章是n 1 羰基取代的1 , 2 ，4 一三唑的合成尝试。l 以酮缩氨基脲及苯 甲酰肼、异烟肼的腙为原料，制备了相应的0 c 氯代偶氮化合物，并尝试产生相应 的偶氮基正离子及其后续与腈发生的环加成反应。反应难以顺利地得到相应的 n l 羰基取代的1 ，2 ，4 - 三唑，而是得到了相应的重氮盐。对其可能的反应机理进 行了讨论义 关键词：1 , 3 偶极环加成反应i 偶氮基正离子ii ，2 - 迁移：1 , 2 ，4 三唑i 二氢胆固酮i 酰腈 a b s t r a c t t h ep r e s e n tt h e s i sd e a l tw i t ht h ep r e p a r a t i o no f f lk i n do fm o r es o p h i s t i c a t e da z o c a r b e n i u mi o n sa n dt h e i rc y c l o a d d i t i o nt ot h et r i p l eb o n do fan u m b e ro fn i t r i l e s i ti s f o u n dt h a tt h ea l l e n e 1 i k ec a t i o n sc a nu n d e r g os m o o t h 3 十+ 2 】c y c l o a d d i t i o nt ot h e t r i p l eb o n do fn i t r i l e s t h ei n i t i a l l yf o r m e df i v e - m e m b e r e dh e t e r o c y c l e sa r eg e n e r a l l y u n s t a b l ea n du n d e r g o1 2 一s h i f t so ff ls u b s t i t u e n ta tc 3t ot h ee l e c t r o n - d e f i c i e n tn 一2 u n d e rm i l dc o n d i t i o n s ，l e a d i n gt o1 ，2 , 4 一t r i a z o l i u n as a l t s t h ef i r s tc h a p t e rs e r v e sa sab r i e f 缸e a t i s eo nt l l er e s e a r c hw o r ko ff l z oc a r b e n i u m i o n sa n dt h e i rc y c l o a d d i t i o nt om u l t i p l eb o n d so fm a n yk i n d so fn i t r i l e s 1 ，3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o ni sa ne x p e d i e n tt 0 0 1f o rc o n s t r u c t i o no f1 ，2 ，4 一t r i a z o l eh e t e r o c y c l e s t h i s k i n do fc y c l o a d d i t i o nh a sm a n ya d v a n t a g e s ，s u c ha s ，h i r g hr e a c t i o nr a t e ，l o wt e n d e n c y o fr e v e r s er e a c t i o n ，h i 。g hs e l e c t i v i t y , e a s yt og e tt h eh e t e r o c y c l e st h a ta r ed i f f i c u l tt o s y n t h e s i z eo t h e r w i s e t h es e c o n dc h a p t e ri sa b o n tt h es y n t h e s i so f1 2 4 t f i a z o l es t e r o i dd e r i v a t i v e s 3 - c h l o r o - 3 一a r y l a z oc h l o l e s t a n e s ，p r e p a r e db yo x i d a t i o no fa r o m a t i ch y d r a z o n e so f c h o l e s t a n o n ew i t has l i g h t l ye x c e s sa m o u n to ft - b u o c l ，r e a c tw i t hs b c l 5a n dn i t r i l e s t oa f f o r dt h e3 - s p i r os u b s t i t u t e dl ，2 ，4 - t r i a z o l i u ms a l t s ，w h i c hu n d e r g of u r t h e rl ，2 - s h i f t r e a r r a n g e m e n tw i t hs i m u l t a n e o u sr i n ge n l a r g e m e n ta n di n s e r t i o no f t h en i t r o g e na t o m i n t oar i n go fs t e r o i d ，p r o v i d i n gt h ep e n t a c y c l i c1 , 5 - a n n u l a t e d 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l i u m s a l t s l 5 a ，1 5 b f o r1 5 a ，t h ex - r a yd i f i r a c t i o na n a l y s i sh a sb e e nc a r r i e do u tc o n f i r m i n g t h es t r u c t u r a la s s i g n m e n ta n dt h ec r y s t a ls t r u c t u r ei sa l s od i s c u s s e d t h ee t h y l 3 - c h l o r o - 3 - a z o c a r b o x y l a t ec h l o l e s t a n e si se m p l o y e d ，t h en e u t r a ln ( 1 ) u n s u b s t i t u t e d c o m p o u n d s 2 2 a ，2 2 ba r eo b t a i n e da f t e ru s u a lb a s i cw o r k u d t h et h i r dc h a p t e ri sa b o u tt h e1 3 - d i p o l a fc y c l o a d d i t i o no fa z oc a r b e n i u mi o n sa n d a c y lc y a n i d e s l i k e w i s e ，t h ea z oc a r b e n i u mi o n sc a nb et r a p p e db yr e a c t i o nw i t ha c y l c y a n i d e st og i v et h ea c y l a t e d1 , 2 ，4 - t r i a z o l i u ms m t s2 8 a ，2 8 b n l em i g r a n ts e l e c t i v i t y o ft h ea r r a n g e m e n tw a sc o n f i r m e db yx - r a ys t r u c t u r a la n a l y s i sa n dt h ec r y s t a l s t r u c t u r ei sa l s od i s c u s s e d t h e ( 1 - c h l o r o 一1 ，1 一a l k y l ) a z o c a r b o x y l a t ei se m p l o y e d ，t h e n e u g a ln ( 1 ) 一t m s u b s t i t u t e da n a l o g u e sa r eo b t a i n e da f t e ru s u a lb a s i cw o r k u d ，w h i c h a r ec h a r a c t e r i z e db yt r a n s f o r m a t i o ni n t ot h ep i c r a t e s 3 2 a ，3 2 b i nt h ef o u r t hc h a p t e re f f o r t sa r eg i v e nt ot h e s y n t h e s i so fn ( 1 ) 一a c y l a t e d 1 ，2 ，4 - t r i a z o l ed e r i v a t i v e s t ot h i sa i m ，t h es e m i c a r b a z i d eh y d r o c h l o r i cs a l t ，b e n z o y l h y d r a z i n e a n di s o n i c o t i n i ca c i d h y d r a z i n e a r ec h o s e na s s t a r t i n g m a t e r i a l s u n f o r t u n a t e l y , w eg e tt h en e g a t i v er e s u l t s k e yw o r d s ：1 ，3 - d i p o l a re y c l o a d d i f i o n ，a z oc a r b e n i u mi o n s ，1 , 2 一s h i f t , 1 , 2 ，4 - t r i a z o l e ，c h o l e s t a n o n e ， a c y lc y a n i d e 复旦大学硕士学位论文 第一章前言 第一章 杂环化合物，特别是含氮杂环化合物，广泛地用作医药、农药、染料、香 料、表面活性剂、调味品等精细化学品或相关中间体，在照相感光材料、有机 超导材料、功能材料和导电材料等方面也有应用。其中在医药领域的应用尤为 引人注目。 五元杂环作为杂环化合物中的一大类已有众多的合成方法，其中l ，3 一偶极 环加成反应是构建此类杂环最为有效和常用的方法之一。 l ，3 偶极环加成反应，是h u i s g e n 教授等在进行了一系列出色的研究工作 后发现的带有普遍意义的一种反应。它是指三原子( a b c ) 4 7 c 电子的3 轨道 偶极体系【2 ，3 ，4 ，5 1 ，与亲偶极的重键( e = d ) 2 兀电子的2 轨道体系，发生【3 + 2 环 加成反应，形成五员杂环化合物的一类反应。其通式如下( s c h e m e1 ) ： p 口 0 | ，4 扎 a 。c 。d 一 d e s c h e m e l 1 ，3 偶极体种类很多，以c ，n ，o 三元素形成的结构为例，它们之间经排 列组合可能有三十种类型，如硝酮偶极体系、腈氧化物偶极体系、重氮烷偶极 体系、腈弧胺偶极体系等。它们的制备及其在合成上的应用已发展得较为完 善。 传统的l ，3 一偶极子多为中性分子，一般表现为亲核性，易与贫电子的亲偶极 体反应，但与富电子的亲偶极体反应相对来说比较困难，从而使它的应用受到 很大的限制。随着研究的深入，人们又发现了离子型的偶极体系与亲偶极体的 环加成反应，s c h m i d t 称之为极化环加成反应( p o l a rc y c l o a d d i t i o n s ) 1 6 1 ，以区 别于中性l ，3 一偶极体的环加成反应。极化环加成反应与传统的偶极环加成反应 相比，主要有两方面的特征：1 具有较强的亲电性或亲核性，容易与多重键反 应；2 环加成反应具有离子性的特征，可逆性小。因此离子型偶极体系极大地 丰富了五员杂环化合物的合成策略。 带杂原子的丙二烯型正离子是一种新颖的构建杂环的1 ，3 偶极子，与其它中 性1 ，3 一偶极子相比，它们在环加成时具有逆需电子的特点。通常它们作为活性 中间体，难以分离得到7 1 ，但可以被带有孤对电子的杂原子例如o 、n 、s 和卤 复旦大学硕士学位论文 第一章 素【8 1 以烯丙基共振结构的形式1 9 , 1 0 1 所稳定。主要类型有：偶氮基正离子偶极体 系、二硫氮正离子偶极体系、烯酮亚胺正离子偶极体系、2 一氮丙二烯型正离子 偶极体系等。 我们课题组的王全瑞博士发现氯代偶氮化合物在l e w i s 酸的作用下，能方 便地制得丙二烯型偶氮基正离子( 简称偶氮基正离子) ，并研究了它们与腈、 炔烃、碳化二亚胺、异腈酸酯等富电子的亲偶极体之间的1 ，3 一偶极环加成反 应。其中对偶氮基正离子与腈的环加成反应的研究最为深入，发现环加成产物 在室温下可自动地进行烷基从c 到n 的1 ，2 迁移重排，形成具有芳香性的 l ，2 ，4 三唑化合物，这是一种新颖的构建1 ，2 ，4 三唑杂环的简便而高效的方法。 其环加成一重排反应具有如下优点；( a ) 1 ，3 偶极子带正电荷，其离子性的特 点使它反应速度快，逆反应趋势小，反应完全彻底；( b ) 环加成及迁移具有高 度的选择性，所生成杂环的取代模式是现有方法难以得到的。 例如，在6 0 时偶极子1 与腈发生环加成反应，形成相应的环加成产物 2 。当体系升至室温时即发生烷基从c 到n 上的1 ，2 一迁移重排反应，形成l ，2 , 4 一 三唑盐3 】。这种迁移重排具有高度的选择性。其选择性表现在两个方面，其 一，迁移基团是以1 0 0 的选择性迁移到n ( 2 ) 上，而不是迁移到n ( 4 ) 上；其二，在迁移过程中，能够使正离子形式得到稳定的基团优先迁移 ( s c h e m e2 ) 。 r ，贝酽+ n h 州心or 。一n h ! 骂r 一忙式! 堡塑i ! 塑堕， m c i n r 3 磁二。 2 一悟 一戆二 s c h e m e 2 2 复旦大学硕士学位论文 第一章 上述偶氮基正离子的环加成重排反应不仅丰富了正离子型1 ，3 一偶极环加成 的应用实例，而且为研究基团从c 到n + 上的1 , 2 一迁移提供了很好的示例。作为 新的l ，2 ，4 三唑环构建方法，应用于有生理活性的杂环化合物的合成，具有较好 的应用前景。 近年来，我们课题组在上述工作基础上，进一步丰富了该反应在合成上的 应用，例如：将丙二烯型偶氮基正离子与腈的环加成一重排反应，应用到环酮体 系l ”l 。由环酮的腙制成相应的偶氮基正离子与腈进行反应，仅通过一步反应就 同时合成了三唑环和与之稠合的氮杂卓环，大大提高了合成的效率。从环己酮 及其衍生物出发，可方便地合成1 ，2 ，4 三唑并氮杂卓衍生物4 ( s c h e m e3 ) 。 + n h 2 n h r 2 ， s c h e m e 3 n n h 畏! ：呈竺q 竺! - 怒 一 由于许多有氟原子取代的底物在作为生物过程中的选择性抑制剂、酶或代 谢探针、抗代谢物等方面具有重要作用，人们对合成在特定位置上氟原子取代 的生理活性物质具有浓厚的兴趣。我们课题组曾以三氟丙酮和三氟苯乙酮作为 含氟合成砌块，利用上述环加成- 扩环反应合成了系列三氟甲基取代的1 , 2 4 一三 唑化合物5 ( s c h e m e 4 ) 。 带 邙 b 小 一 忙 球 m 乎窜4 。、。 复旦大学硕士学位论文 r 1 一o + h 2 n h n r 2 r 1 ，3 c 卜c l 弋_ r 2 坠一 吣 + 户2 户n = = n f 3 。 s b c l 6 第一章 t - b u o c l 骂鼢r w 9 f 奴，。 卜 j+ k i 、一 点3 s b c l 6 此外，我们课题组还将偶氮基正离子的偶极加成反应应用到枝状结构分子 的构建和新型配体的合成中去，合成了基于季戊四醇骨架的多三唑化合物6 ( s c h e m e 5 ) 。 t r l 争旧 c ( c h 2 0 c 2 h 4 c n ) 4 r 2 一 s c h e m e 5 6 r 2 上述反应均得到1 , 2 ，4 一三唑的锑盐，无法得到中性化合物。由于进行生理 活性检测需要中性化合物，因此王等又发展了以下两种方法合成中性的1 , 2 、4 三 唑环：i ) 采用乙氧羰基腙为前体化合物，生成的三唑盐经n a o h 水解制得 4 哏 n h奠 c醇踮n妯3 够 f 复旦大学硕士学位论文 第一章 ( s c h e m e6 ) ；2 ) 采用叔丁基酮与肼生成的腙7 为前体化合物，叔丁基在取代基 迁移过程中，不仅发生了迁移，而且失去一分子异丁烯，生成了质子化的1 ，2 ，4 三唑8 ，在冰浴冷却下，经n a o h 水解可得( s c h e m e7 1 。 r 1 o + n h 2 n h r 2 户1 日0 2 c - - n 一：森： c o o e 。生+ e l o ：卜n h d 。坐堕l ， r 2 r 、1户2 珏：e 。骂 点3s b c l 6 e , 0 2 0 - k ：+ 弋户2 1 3 d o k s c h e m e 6 r ，上+ n 删一一。骂。吠。 s b c l ； + 户1 n 2 n 刊 s b c l 6 t - b u r 3 c n - t - b u r 1 1 一堪 n n 、r 2 矗3s b c l 6 吣 一 r 1 _ 差慧晕增塑型g 涔噌丽三i 云i 芦n 丫r 一一v h 、r 2 f ! 1 3s b c l 6 女3 5 燮 呼峨 no州。 轴 一一 戈” n+zc， t 酽 一 一巩 p 妃 站 复旦大学硕士学位论文 第一章 正如前文所述，l ，2 ，4 一三唑衍生物具有重要的生理活性。虽然我们课题组对 偶氮基正离子与各种腈的环加成反应已作过较多的研究工作，但还是有许多方 面值得进一步研究。 为了从适用范围和合成应用等方面对此反应进行系统研究，本论文拟在上 述工作基础上从以下三个方面展开研究。 第一，利用二氢胆固酮衍生的偶氮基正离子与腈的环加成扩环反应，探索 甾族a 环扩环实现与l ，2 ，4 一三唑环骈合的可能性，如若能顺利实现预期目标， 将为甾族a 环扩环的1 ，2 ，4 一三唑并氮杂卓类化合物的合成提供一条简捷而有效 的途径，而此类甾族衍生物估计将有独特的生理活性。 第二，以往的工作中，偶氮基正离子的加成对象为一般的脂肪腈和芳香 腈，并没有涉及与酰腈的加成研究，若能实现与酰腈的加成，将能方便地合成 c 一5 酰基取代的1 ，2 ，4 - 三唑衍生物，而此类取代模式的1 ，2 ，4 三唑环用已有的方 法难以方便的合成。而且c - 5 上的羰基经过官能团转换，可以实现c 5 位置更 加丰富的取代模式，这将为1 ，2 ，4 - 三唑衍生物的合成提供简便而有效的途径。 第三，尝试利用酰胺肼衍生的偶氮基正离子与腈进行环加成重排反应。若 能实现，可以方便地在1 ，2 ，4 - 三唑的n 一1 位置引入酰胺基。这不仅可以丰富三唑 环的取代模式，而且通过酰胺基的碱性水解可以合成中性的1 ，2 ，4 三唑环。此 外，设想利用酰肼衍生的偶氮基正离子为合成砌块，进行环加成重排反应，尝 试在l ，2 , 4 一三唑的n 1 位置引入酰基。 6 复旦大学硕士学位论文 第二章1 , 2 ，4 三唑并氮杂卓甾族衍生物 的合成 第一节引言 第二章 甾族化合物因其特殊的生理活性，一直备受重视，其修饰后的化合物具有 激素或抗激素的活性。其中，a 环与异嗯唑、噻唑、吡唑、嗯二唑、喋啶、噻唑 啉、三唑环并合的甾族化合物具有促蛋白合成、抗炎、避孕、抗癌、抗脂等性质。 在已有文献中，甾族a 环与杂环并合主要通过以下六种方法： 1 1 , 2 环氧基甾酮与叠氮化钠反应( s c h e m e8 ) 1 1 4 1 ； s c h e m e 8 2 通过p h n h n h 2 与甾酮衍生物合成( s c h e m e9 ) t 15 , 1 6 , 1 7 1 堕型! 竺翌当 h c o o c 2 h s s c h e m e 9 7 型型! - 复旦大学硕士学位论文 第二章 3 单酮保护的双酮甾族衍生物与g r i g n a r d 试剂反应后，再在p d 的催化作用下 与苄胺反应( s c h e m e1 0 ) ； m c p b a i i l j 。脚i 隅c 。凇恤 p h h o a c 旦骂h 。 s c h e m e1 0 8 o c h 3 协m g b r i d m a p ( c h 3 c o ) 2 0 p y l p h c h 2 n h 2j p d i p h h 2 c ，_|t 审 dp ，iv 2 h 州 hchp 复旦大学硕士学位论文 4 甾族醛酮与p h c h 2 n h 2 并合成环( s c h e m e1 1 ) t 1 9 b r n a h p h h 2 c s c h e m e1 1 第二章 5 c h o l e s t a n o n e 。2 ，3 d i o n eb i s p h e n y l h y d r a z o n e 与c u b r 2 反应( s c h e m e1 2 ) 【2 0 p a c o h s c h e m e1 2 9 c u b r 9 二卜 复旦大学硕士学位论文 6 通过相应的羟乙基肟前体合成( s c h e m e1 3 ) 【2 1 卜 i t - b u o k t - b u o h h 2 c h 2 c o p h ) 3 m e l 第二章 i t - b u o k t - b u o h s c h e m e1 3 可见要在甾族a 环上并合杂环并非一件易事，而且所能并合的杂环模式也 不是很多，所采用的合成路线也多冗长。 此外，文献查阅中我们发现，虽然人们已对a 环从六元环扩至杂七元环的 设想产生兴趣，希望能得到具有激素及抗激素性质的化合物阱 2 3 】，但能够实现这 一设想的合成路线却很少，主要原因是a 环的六元环结构非常稳定，要实现扩 环并结合杂原子在已有的合成方法中不易实现。查阅大量文献只有一例有关这一 方面工作的报道，即肟衍生物经b e c k m a n n 重排生成a 环为氮杂卓的衍生物 f s c h e m e1 4 ) t 2 2 ，”1 。 l o 复b _ x 学硕士学位论文 n h 2 0 h h c i h il i a l h 4 + s ! ! 1 2 ls o c i ： 第二章 h s c h e m e1 4 另一方面，由七员环所引起的特殊结构、电子状态以及其具有的广泛药理活 性，使卓类化合物在杂环化学领域开拓了新局面。单环的氮杂卓类化合物与五六 员杂环并合形成的二元杂环是一类具有特殊结构并显示独特药理作用的化合物 群。常见的稠合形式为三唑并氮杂卓，即l ，2 ，3 三唑并氮杂卓 ( 1 ，2 ，3 t r i a z o l o a z e p i n e ) 和1 ，2 , 4 三唑并氮杂卓( 1 ，2 , 4 一t r i a z o l o a z e p i n e ) 。此类化合 r 口r q 1 ，2 ，3 - t r i a z o l o a z e p i n e l ，2 , 4 - t r i a z o l o a z e p i n e 物具有较强的生理活性。特别是1 , 2 , 4 一三唑并氮杂卓衍生物，经生物活性试验发 现，可用作除草齐l j 2 4 , 2 5 】、抑制或杀灭病源微生物的抗菌剂。在医学上，可作为血 管紧张素i i ( a n g i o t e n s i n l i ) 的拮抗剂，可以直接作用于血管平滑肌，扩张外周 血管，抑制醛甾酮的生物合成和分泌，使血压降低，是治疗高血压的有效药物f 2 6 1 ； 作为5 羟色胺受体的拮抗剂口”，它抑制神经细胞对导致焦虑和精神紊乱的5 羟 色胺的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪，是有效的消 除神经官能症的抗焦虑药；同时，它也可作为抗抑郁药，其作用同已知药物 k e t a n s e r i n 具有相同的药性【2 ”。 复旦大学硕士学位论文第二章 由于甾族结构和l ，2 ，4 一三唑并氮杂卓结构均有一定的生理活性，因此我们设 想若能将a 环扩至七元环，并与唑环并合形成具有如下结构的l ，2 ，4 三唑并氮杂 卓甾族衍生物，其可能会具有独特的生理活性。 而此类a 环扩环并骈合杂环的合成方法在以往的文献中并未见报道，这更 加激发了我们探索此类新颖稠环结构的合成兴趣。利用a 环羰基官能团衍生的 偶氮基正离子与腈的环加成一扩环反应正是实现这一合成的有效方法。 第二节1 ，2 ，4 三唑并氮杂卓盐的合成 我们设计的合成路线如t ( s c h e m e1 5 、： r 1 r 豳， h 2 n h 2 n h r ， - r 1 h n h n c i s b c l s l - l n a 2 c r 2 0 7 - 1 2 s h i f t - - 。：卜 s b c l 6 复旦大学硕士学位论文 第二章 2 1 二氢胆固酮1 0 的合成 参照文献方法，在催化剂p d 作用下，胆固醇加氢得二氢胆固醇9 【2 训，后者 在n a 2 c r 2 0 7 作用下氧化得到二氢胆固酮1 0 1 30 1 ( s c h e m e1 6 ) 。 h h 1 7 塑- h ， 1 0 h 1 7 s c h e m e1 6 9 2 2 偶氮基正离子的制备 偶氮基正离子通常是用旺氯代偶氮化合物在l e w i s 酸作用下原位制备的。首 先，我们用2 , 4 ，6 - 三氯苯肼与二氢胆固酮在冰醋酸催化下，合成二氢胆固酮的 2 , 4 ，6 一三氯苯腙1 1 ( s c h e m e1 7 ) 。腙1 1 在光照下会由白色逐渐变黑，稳定性较差， 因此应避光保存，尽量现用现制。 1 0 1 7 + h z n h n c 6 h 2 c 1 3 + + s c h e m e1 7 l l 接着，我们以次氯酸叔丁酯为氯代试剂，将腙1 1 转化为相应的c 【氯代偶氮 化合物1 2 ( s c h e m e1 8 ) 。 复旦大学硕士学位论文 c l l h l r 卜b u o c l 1 2 第二章 h 1 7 我们对氯代反应的反应条件进行了探索，反应结果列于t a b l e2 - 1 。从表中 结果可以看出以腙t - b u o c l 比为1 ：2 5 ，0 。c 进行反应可以得到最佳的反应结果。 t a b l e2 - 1 不同条件下制备a 氯代偶氮化合物的结果 编号反应温度( )腙t - b u o c l氯代时间( h )产率( ) 1l ：1 23 2 0 2 l ：2 53 3l ：1 239 0 0 4l ：2 53 9 5 51 ：1 23 8 0 1 0 6l ：2 538 2 ：无法发生反应 与传统的氯代试剂如氯气、n 一氯代丁二酰亚胺( n c s ) 、硫酰氯( s 0 2 c 1 2 ) 等相比较，次氯酸叔丁酯的优点是反应条件温和，选择性高，后处理容易口”。其 可由叔丁醇、次氯酸钠等方便地制得。为了避免次氯酸的自由基分解反应，氯代 在避光的条件下进行。 2 3 偶氮基正离子的产生及其与腈的环加成一扩环反应 目标化合物的合成 l e w i s 酸( s b c l 5 ) 与0 【氯代偶氮化合物1 2 在低温产生偶氮基正离子1 3 ，其 与体系中存在的腈进行原位加成，体系温度升至3 5o c 力h 成产物1 4 即能自动发生 扩环迁移，最终形成1 , 2 ，4 - 三唑盐f s c h e m e1 9 ) 。 1 4 复巨大学硕士学位论文 c 1 3 c 6 h 2 - r 1 4 1二sbci厂 e 第一二章 一 s c h e m e1 9 c 6 h 2 c 1 3 1 6 h 1 7 反应过程中，c - 3 上的取代基发生重排，生成1 , 2 ，3 ，5 四取代1 h - 1 ，2 ，4 一- - 盐。但是a ，b 迁移方向所生成的产物太相似，需要通过对产物进行x 一单晶衍射 分析后方能确定。 第三节环加成产物结构的确定 值得指出的是，加成产物1 4 在进行扩环迁移的过程中有两种可能的迁移方 向，a 途径迁移将形成产物1 5 ，而b 途径迁移将会产生产物1 6 。究竟是形成1 5 ， 还是1 6 ，或者两者兼而有之，要回答这一问题需要对反应产物进行仔细的结构 鉴定。1 5 与1 6 的1 h n m r 虽然应该有所差别，但由于偶极裂分情况非常复杂， 要确定产物的结构并进而确定迁移的方向需要有更加直观的鉴定方法，为此我们 对所得的产物进行了x 单晶衍射分析。 h 1 7 复旦大学硕士学位论文 第二章 晶体是用m o k c x ( k = 0 7 1 0 6 9 a ：隔射i 受0 定的，晶体数据见t a b l e2 - 2 。f i g - 1 为 化合物的晶体结构图，f i g 2 、f i g 3 为晶体沿0 0 1 及0 1 0 方向的晶胞堆积图。t a b l e 2 3 为选值键长，t a b l e2 - 4 为选值键角，t a b l e 2 - 5 为选值扭角。 旦整! 望墨：竺垡墅! 曼塑! 塑塑塑! ! ! ! ! 塑! 咝堕堡坠一 e m p i r i c a lf o r m u l a c 3 5c 1 9n 3s b f o r m u l a w e i g h t 9 0 3 1 8 t e m p e r a t u r e 2 9 3 ( 2 ) k w a v e l e n g t h 0 7 1 0 7 3a c r y s t a ls y s t e m ，s p a c eg r o u p m o n o c l i n i c ，p 2 ( 1 ) n u n i tc e l ld i m e n s i o n s a = 8 2 0 5 ( 3 1aa l p h a = 9 0d e g b = 1 1 2 4 5 ( 4 ) ab e t a = 9 7 8 0 5 ( 5 ) d e g c = 2 4 3 4 9 ( 9 ) ag a m m a 59 0d e g v o l u m e 2 2 2 5 7 ( 1 4 ) a “3 z ，c a l c u l a t e dd e n s i t y 2 ，1 3 4 8m g m 3 a b s o r p t i o nc o e f f i c i e n t 1 1 8 5m m “一l f(000)870 c r y s t a ls i z e 5 5 2 0r t k r n t h e t ar a n g ef o rd a t ac o l l e c t i o n 1 6 9t o2 7 19 d e g l i m i t i n g i n d i c e s 1 0 _ h 2 1 0 ，一1 l = k 2 1 4 ，3 1 5 1 2 s i g m a ( 1 ) 】 r 120 0 9 1 3 ，w r 2 = 0 2 6 7 1 r i n d i c e s ( a l ld a t a ) r 1 = o 1 1 4 3 w r 2 = o 2 9 1 3 a b s o l u t es t r u c t u r ep a r a m e t e r o 0 2 ( 5 1 垦坚竖壁垒! 堡望! 坐塑垒垒! ! ! ：! ! ! 塑! ：! ：塑! ! ：垒：i 1 6 复旦大学硕士学位论文 c ( 2 4 ) 第二章 毋 r i g a 化合物1 5 a 的晶体结构图 分析结果表明，产物为1 5 a 。环加成反应中发生a 途径迁移，即c 1 0 迁移到 n 一2 上。 1 5 a 的分子骨架为一个5 7 6 6 5 五环系，包括一个1 ，2 ，4 三唑环、一个氮杂 卓环、两个饱和六元环以及一个饱和五元环。氮杂卓环是一个扭曲的类船式构象。 七元环上的扭角：n ( 2 ) c ( 1 ) 一c ( 1 4 ) 一c ( 1 3 ) 为一6 3 ( 2 ) 。 c ( 1 2 ) 一c ( 1 1 ) c ( 1 0 ) 一n ( 2 ) 为 7 6 7 ( 1 9 ) 。c ( 1 0 ) - n ( 2 ) 一c ( 1 ) 一c ( 1 4 ) 为2 ( 2 ) oc ( 1 4 ) c ( 1 3 ) 一c ( 1 2 ) 一c ( 1 1 ) 为一6 7 4 ( 1 8 ) 。 c ( 1 3 ) - c ( 1 2 ) - c ( 1 1 ) 一c ( 1 0 ) 为6 9 3 ( 1 8 ) 。 c ( 1 ) - n ( 2 ) 一c ( 1 0 ) 一c ( 1 1 ) 为5 6 ( 2 ) 。 c ( 1 ) 一c ( 1 4 ) 一c ( 1 3 ) - c ( 1 2 ) 为8 1 ( 2 ) o 因为l q ( 1 ) - n ( 2 ) - c ( 1 ) 一c ( 1 4 ) 扭角为一1 7 8 8 ( 1 4 ) 。c 0 0 ) - n ( 2 ) - n ( t ) 一c ( 2 ) 扭角为 1 7 6 4 ( 1 5 ) 。 c i o 、c 1 4 关于三唑环几乎是共平面的。五元的l ，2 ，4 三唑环是平面 的，n i n 2 的键长为1 3 8 1 ( 1 8 ) a ，显然是n ，n 单键的特征。1 ，2 ，4 三唑环与2 , 4 ，6 三氯苯环几乎垂直，n 1 c 3 的键长为1 4 4 1 ( 1 6 ) a 表明为典型的c ( s p 2 ) - n 单键， 说明这两个环之间没有共轭作用。 复旦大学硕士学位论文 第二章 f i g 2 化合物1 5 a 沿0 0 1 方向的晶胞堆积图 f i g 3 化合物1 5 a 沿0 1 0 方向的晶胞堆积图 复旦大学硕士学位论文 t a b l e2 - 3 选值键长( a ) 第二章 n ( 1 ) c ( 2 )1 3 5 ( 3 ) n ( 2 ) - c ( 1 0 )1 5 4 ( 2 ) n ( 1 ) - n ( 2 )1 3 8 1 ( 1 8 ) n ( 3 ) - c ( 1 )1 2 6 ( 2 ) n ( 1 ) - c ( 3 )1 4 4 1 ( 1 6 ) c ( t 2 ) - c ( 1 1 )1 5 2 ( 2 ) c ( 1 3 ) - c ( 1 2 ) 1 6 1 ( 3 )c ( 1 2 ) - c ( 1 9 )1 5 3 ( 2 ) c ( 1 3 ) - c ( 1 4 )1 5 9 ( 2 )c ( 1 0 ) - c ( 1 1 ) 1 5 4 ( 2 ) c ( 2 ) - n ( 3 )1 3 4 ( 2 )c ( 1 ) 一c ( 1 4 )1 5 3 ( 2 ) c ( 1 ) - n ( 2 )1 3 1 6 ( 1 8 )c ( 9 ) - c ( 2 ) 13 9 ( 3 ) t a b l e2 - 4 选值键角( 。) c ( 2 ) - n ( 1 ) - n ( 2 )1 0 7 1 ( 1 1 )n ( 1 ) - n ( 2 ) - c ( 1 0 )1 2 5 1 ( 11 ) c ( i ) - n ( 2 ) c ( 1 0 )1 3 0 6 ( 1 4 )c ( 1 ) - n ( 2 ) 一n ( 1 )1 0 4 3 ( 1 3 ) c ( 2 ) - n ( 1 ) - c ( 3 )1 3 0 3 ( 1 4 )n ( 2 ) - n ( 1 ) - c ( 3 )1 2 2 1 ( 1 2 ) c ( 4 ) c ( 3 ) - n ( 1 ) 11 6 4 ( 1 3 ) n ( 1 ) 一c ( 2 ) - c ( 9 ) 1 2 3 4 ( 1 3 ) n ( 1 ) - c ( 2 ) - n ( 3 )1 0 7 4 ( 1 8 )c ( 9 ) - c ( 2 ) - n ( 3 )1 2 9 ( 2 ) c ( 8 ) - c ( 3 ) - n ( i )1 2 2 4 ( 1 2 )c ( 1 ) 一n ( 3 ) - c ( 2 )1 0 7 6 ( 1 5 ) n ( 2 ) - c o o ) - c ( 11 ) 111 7 ( 1 2 ) n ( 3 ) - c ( 1 ) n ( 2 ) 11 3 5 ( 1 4 ) n ( 3 ) 一c ( 1 ) - c ( 1 4 )1 2 7 4 ( 1 5 )n ( 2 ) - c ( 1 ) 一c ( 1 4 )1 1 9 1 ( 1 7 ) t a b l e2 - 5 选值扭角( o ) 1 9 复旦大学硕士学位论文 第四节1 , 2 ，4 三唑中性化合物的合成 第二章 通过上述反应，顺利地得到了1 , 2 ，4 一三唑并氮杂卓甾族锑盐1 5 ，但无法得到 中性化合物。考虑到若进行生理活性检测，锑盐形式的化合物不能满足要求，需 要合成相应的中性化合物，因此我们在这方面进行了研究。经过不断探索，我们 改变腙的结构，采用乙氧羰基腙为前体化合物，顺利地解决了这一难题，制得了 中性的l ，2 ，4 一三唑化合物具体合成路线如下( s c h e m e2 0 ) ： + h 删h c 0 2 e tj = _ ， 1 7 n - - c 0 2 e t 1 9 s b c l ； r 2 1 h n - - c 0 2 e t 1 8 一 ljilllillij。l 。l 复日- 大学硕士学位论文 第二章 乙氧羰基肼1 7 可方便地用水合肼和碳酸二乙酯反应制得( s c h e m e 2 1 ) 。在 醋酸催化下，与二氢胆固酮缩合得到相应的乙氧羰基腙1 8 ，腙1 8 同样对光敏感， 尽量现用现制。 h 2 n n h 2 h 2 0 + c o ( o e t ) 2 斗h 2 n n h c 0 2 e t 1 7 s c h