（应用化学专业论文）氨基丁醇非目标对映体的转化及衍生物的合成.pdf

摘要 摘要 手性氨基醇是有机合成中一类非常重要的化合物。其中，孓2 氨基丁醇是合成手性 抗结核药物盐酸乙胺丁醇的关键中间体。本文对其非目标对映体尺2 氨基丁醇的外消旋 化和其类似物、衍生物等的合成和结构鉴定进行了研究。 制备了一系列的钴基催化剂用于尺2 氨基丁醇的外消旋化反应，并筛选得到了 c o m g 咖a 1 2 0 3 和c o c a ) ，a 1 2 0 3 催化剂。在温度为1 7 0 、氢气压力为2 5m p a 、物料 流速为1 om l m i n 、r 2 氨基丁醇水溶液的质量分数为2 0 时，以c o m ) ，a 1 2 0 3 为催 化剂，2 氨基丁醇的收率达8 3 以上，消旋率可达1 0 0 。通过对催化剂进行国，x p s 和t p r 等系列表征，发现催化剂的活性中心是c o o ，镁和钙等金属的掺杂使催化剂更容 易被还原，并使c o o 能很好的分散在催化剂的表面，从而提高了催化剂的活性和稳定性。 合成了乙胺丁醇的系列衍生物、类似物、盐和酯，收率分别为8 0 4 ( 乙胺丁醇旋 光异构体) 、3 4 6 6 3 7 ( 乙胺丁醇类似物) 、5 3 9 9 7 4 ( 盐酸盐、硝酸盐、草酸盐) 、 3 1 o ( 硫酸酯) 。其中，在r 2 氨基丁醇衍生物的合成中，氯代烷作为n 烷基化试剂 时，其反应结果优于溴代烷。而当卤代烷的碳链增长时，其与r 2 氨基丁醇反应的活性 降低。同时，鉴定和报道了乙胺丁醇、乙胺丁醇硝酸盐、乙胺丁醇草酸盐、内消旋乙胺 丁醇、内消旋乙胺丁醇硝酸盐、内消旋乙胺丁醇硫酸酯等的晶体结构。 关键词2 氨基丁醇乙胺丁醇催化外消旋衍生物 a b s t r a c t a b s t r a c t c h i r a l 眦i n oa l c o h o l sa 1 ei m p o n a n tc o m p o u n d si no 唱a n i cs y n t h e s i s 孓2 - a m i n o b u t a n o l i sak e yi i l t e n l l e d i a t ef o r t h es y n m e s i so fe m a m b u t o lh y d r o c h l o 五d e ，锄 i m p o n a m 觚t i t u b e r c u l o s i s t h er a c 锄i z a t i o no ft l l eu n w a i l t e d 尺一2 一a m i n o b u t a n 0 1 锄dt h es y n m e s i s 锄d d l a r a c t e r i z a t i o no fi t sd e r i v a t e sa r es t u d i e di nt h i sp a p e r as 舐e so fc o b a l t b 2 l s e d c a t a l y s t sw e r ep r 印a r e d f o rt h er a c e h l i z a t i o no f 尺一2 一a m i n o b u t a i l 0 1 t h ec o - m y a 1 2 0 3 趾dc o c 咖a 1 2 0 3c a t a l y s t sw e r es e l e c t e d c o m p l e t e r a c 锄i z a t i o nw a sa c h i e v e dw i t hay i e l do fo v e r8 3 w h e nu s i n gt h em gm o d i f i e dc o 伊a 1 2 0 3 c a t a l y s tu n d c ro p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，w h i l et h et 锄p e r a t u r ei sl7 0 ，t h eh y d r o g p r e s s u r ei s2 5m p a ，t h en o w r a t ei s 1 om l m i n ，a n dt h ec o n c e i l t r a t i o no ft h es o l u t i o ni s2 0 t h ec a t a l y s t sw e r em o r o u 曲l yc h a r a c t 甜z e db y m ，sa i l dt p r c o ui sp r o p o s e dt ob e m ea c t i v ec e n t 既t h ea d d i t i o no fm go rc ad e c r e a s e st h er e d u c t i o nt e m p e r 孤l r ea n dm a k e s t h ec o uw e ud i s p e r s eo nm ec a t a l y s t s s u r f a c e ，、v h i c hi m p r o v i n gt h ec a t a l y s t s a c t i v 时a n d s t a b i l i t y - as 舒e so fd e r i v a t e sa n da n a l o g so fe t h 锄b u t o l ，t o g e m e rw i t ht h e i rs a l t sa i l de s t e 瑙 w e r es y n m e s i z e d t l l e 姐e l d so ft h ec o m p o u n d sw e r e8 0 4 ( e t h 锄b u t o lo p t i c a li s o m e r s ) ， 3 4 6 - 6 3 7 ( i t sa j l a l o g s ) ，5 3 9 9 7 4 ( i t sh y d r o c h l o n d e s ，n i t r a t e sa n do x a l a t e s ) a n d31 ( i t s s u l f a t e s ) r e s p e c t i v e ly t h ea l k y lc l l l o r i d e so b t a i nh i g h e r 如e l dt h a nm ea l k y lb r o m i d e sa st h e n a l k y l a t er e a g e n t si nm er - 2 一锄i n o b u t a n 0 1d e r i v a t e ss y n t h e s i s t h er e a c t i o na c t i v i t yo fa l k y l h a l i d e sd e c r e a s e sw h e nt h en u r n b e ro fc a r b o n si nt h ea l k y lc h a i nr i s e s t h es i n 百ec 巧s t a l s t n l c t u r e so fm ee t h a m b u t o l ，t h ee t h a n l b u t o ln i t r a t e ，m ee t h a m b u t o lo x a l a t e ，t h em e s o e t h 锄b u t o l ，m em e s oe t h 锄b u t o l1 1 i t r a t ea i l dt h em e s oe t h 锄b u t o ls u l f a t ew e r ea l li d e n t i 6 e d 锄dr e p o r t e d k e y w o r d s ：2 一a m i n o b u t a n 0 1 ；e t h 锄b u t o l ；c a t a l y s i s ；r a c e m i z a t i o n ；d e r i v a t e s 河北大学 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书所使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了致谢。 作者签名：速益茎日期：丞业年土月卫日 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年月日解密后适用本授权声明。 2 、不保密q 。 ( 请在以上相应方格内打“ ) 保护知识产权声明 本人为申请河北大学学位所提交的朋为汹蜘 l 蟊裥：辩啭购峨 论文，是我个人在导师嫩虱叉) 指导并与导师合作下取得的研究成果，研究工作及取得 的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的研究经费资助下完成的。本人完全 了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定的各项法律、行政法规以及河北 大学的相关规定。 本人声明如下：本论文的成果归河北大学所有，未经征得指导教师和河北大学的书 面同意和授权，本人保证不以任何形式公开和传播科研成果和科研工作内容。如果违反 本声明，本人愿意承担相应法律责任。 声明人： 墨董盈茎 日期：出：年l 月卫日 作者签名： 导师签名：日期：冬竺墨年l 月竖日 丽矗 l j l 月i j吾 氨基醇类化合物是一类应用极其广泛的有机化合物【，近些年来，随着人们对手性 化合物的深入研究，手性氨基醇类化合物得到日益广泛地应用，它们普遍存在于天然产 物中，主要用于合成具有生理活性的药物，是理想的手性砌块【2 7 1 ，可用于合成拟肾上 腺素药、伊受体阻滞剂和氨基酸等多种手性药物【硝；它们也可用于制备有机催化剂【9 1 ， 催化二烷基锌和醛的不对称加成反应【1 0 】、不对称环氧化反应【1 1 1 和不对称h e n 巧反应【1 2 】 等多种不对称催化反应；它们还是不对称催化反应中非常重要的手性配体u 3 1 ，可以和过 渡金属离子配位形成手性催化剂，催化不对称氢化【1 4 】和不对称氢转移反应【l5 】等。 孓2 氨基丁醇是合成抗结核药物盐酸乙胺丁醇的重要中问体，盐酸乙胺丁醇是一种 用于治疗结核病的药物，对结核杆菌有较强的抑制作用，但对其它细菌作用不明显，与 其它抗结核药物无交叉耐药性【1 6 】。乙胺丁醇是盐酸乙胺丁醇的关键中间体，国外早已对 其合成进行了深入的研究，建立了一系列的乙胺丁醇的合成方法；但我国一直没有乙胺 丁醇的生产装置，所需乙胺丁醇长期以来完全依赖进口，而制约其国产化的主要原因就 是r 2 一氨基丁醇的合理利用。因此，进行r 2 氨基丁醇的外消旋化反应的研究一直是国 内外研究的热点之一。同时，有报道说乙胺丁醇降低了人体铜和锌的水平而易诱发眼毒 性，而乙胺丁醇的结构有利于通过组合化学手段来制备其类似化合物，因此，对乙胺丁 醇进行修饰来提高药效并降低它的毒性，是近年来研究的热点【1 7 。2 0 】。基于此，本文将进 行其非目标对映体月2 一氨基丁醇外消旋化反应的研究，同时，对乙胺丁醇进行结构修饰 来制备其衍生物和类似物，并进行结构鉴定。 河北人学t 学硕十学位论文 第1 章文献综述 1 1 手性化合物非目标对映体的转化 相互对映、与其镜像互不重叠的分子称为手性分子，或对映异构体( 简称对映体) 。 除旋光性不同之外，对映体有相同的理化性质。因此，对映体又称光学异构体。当药物 分子中碳原子上连接有四个不同的原子或基团时，这个碳原子就称为手性中心，相应的 药物被称为手性药物。除了碳原子外，硅、氮、磷、硫等元素与四个不相同基团相连时， 也会形成光学活性化合物，有一对对映体。对映体的存在是自然界中的一种普遍现象， 对映现象在有机化学、药物化学以及生物化学等领域非常普遍，对映异构体除旋光性外， 在非手性环境中其他的理化性质完全相同，但是它们在手性环境下的表现却不同。生命 体系是一个手性环境，生物体的基本组成成分蛋白质、核酸、糖、脂肪等均由手性化合 物所构成，因此手性药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄均体现出立体选择性， 手性药物的不同对映体间往往显示出不同的药理学和毒理学特性以及不同的体内药动 学性质。手性化合物由于具有独特的生理活性，在医药、精细化学品、材料科学等领域 | 导到广泛应用，其合成一直是国内外研究热尉2 。 目前获得手性化合物的方法主要有三种：手性源合成法、不对称合成法和外消旋体 拆分法，其中外消旋体拆分法作为一种成熟而有效的工艺至今仍是获得手性化合物最重 要的方法之一。但外消旋体拆分法存在一个明显的问题，即由于非目标对映体的存在， 使此方法的理论收率最高只能达到5 0 。构型反转和外消旋化已经被证明是两种行之有 效的非目标对映体转化方法【2 2 】：非目标对映体的构型反转可以直接得到所需构型的手性 化合物，其在光学活性化合物的制备中具有广阔的应用前景；而将拆分和外消旋化反应 有机地结合起来可使拆分的理论收率达到1 0 0 ，从而可使外消旋体拆分法成功地应用 于实际生产。本文从构型反转和外消旋化两个方面对当前药物合成中三类重要的手性化 合物：手性醇、手性氨基醇、手性氨基酸的非目标对映体转化的最新研究现状进行了总 结。 1 1 1 构型反转 构型反转是利用双分子亲核取代反应( 即s n 2 反应) 将单一对映体直接转化为相反对 映体。即先将羟基等基团转化为较易离去的磺酸酯等基团，然后用适宜的亲核试剂从背 2 第1 苹文献综述 面进攻底物，得到构型反转的产物，再经过水解或还原等反应得到相应的构型反转的目 标化合物。 1 1 1 1 手性醇类化合物的构型反转 ( 1 ) 以r c o o + 为亲核试剂 先将羟基转化为酯形成一个很好的离去基团，一定条件下与脂肪酸通过s n 2 反应得 到构型反转的酯，酯水解即可得到相应构型反转的醇，如( 邻苯基环己醇在对硝基苯 甲酸下经一系列反应得到构型反转的醇，收率为9 9 【2 3 1 。 ( 2 ) 以超氧离子或亚硝酸根离子为亲核试剂 根据文献报道，超氧离子的亲核性比传统的亲核试剂o h 。、r c o o 。等更好。例如 c o r e y 等【2 4 1 报道了利用超氧离子将1 5 求前列腺素转化为1 5 孓前列腺素的方法：先将 1 5 求一前列腺素甲磺酰化，再以d m s o ( 二甲亚砜) d m f ( 二甲基甲酰胺) d m e ( 二甲醚) ( 体 积比1 ：1 ：1 ) 为溶剂，加入4 5m o lk 0 2 和4 5m o l l 8 冠6 ，在o 下反应2 0m i n ，粗产物 经过一系列处理后得到构型反转的产物1 5 孓前列腺素，收率为7 5 ，如图1 1 所示。 例。 h _ n c 5 h ” ( i r _ h ) i l 图1 1 1 5 嘏前列腺素的构型反转 f i g 1 - lc o n f i g i l r a t i o n i n v e r s i o no fl5 嘏- p r o s t a g l a n d i n ( 3 ) 以磺基转移酶为亲核试剂 r o b e nl 等报道了利用磺基转移酶为亲核试剂得到构型反转的1 羟乙基芘，反转 率达9 5 ，如图1 2 所示。 丝踅- h + 图1 2l 搬乙基芘的构犁反转 f i g 1 2c o n f i g u r a t i o n i n v e r s i o no fl - h y d r o x y e t h y l p y r e n e ( 4 ) 以硝酸根离子为亲核试剂 3 河北大学下学硕十学位论文 此外，还有人报道了以硝酸根离子为亲核试剂2 6 1 进行手性醇类化合物的构型反转， 其反应步骤为：先将羟基转化为易离去的磺酸酯后，通过硝酸根离子或大孔树脂形式对 磺酸酯进行s n 2 取代反应，得到构型反转的硝酸酯化合物，再将酯还原，就得到构型反 转的醇，根据醇的结构不同，收率为7 8 1 0 0 。 1 1 1 2 手性氨基醇类化合物的构型反转 武汉大学胡先明等【2 7 1 报道了在具有光学活性的氯霉素( 碱) 的制备过程中，经构型反 转和拆分将非目标对映体尽( + ) 2 氨基3 羟基1 对硝基苯基1 丙酮盐酸盐转化为目标 对映体r ( ) 2 氨基一3 羟基1 对硝基苯基一l 一丙酮盐酸盐的研究结果，其对比了多种反转 试剂，发现以( 姐，5 r ) 2 一羟基4 ( 对- 甲砜基苯基) 一5 一氨基一1 ，3 ，2 一二氧磷喃和僻皿) 一l - ( 对一硝基 苯基) 2 ( 羧丙酰氨基) 1 ，3 丙二醇的效果最佳，反转率达9 0 ，且产物不再产生氯霉素右 胺。 1 1 2 外消旋化 1 1 2 1 手性醇类化合物的外消旋化 ( 1 ) 以金属配合物为催化剂 对于一些结构特殊的化合物，如在手性中心上连有一个氢原子、一个羟基和一个羰 基的化合物，因其酮式有手性，烯醇式无手性。如在一定条件下先将其转变为烯醇式， 再恢复为酮式，由于氢原子加到双键两侧的机会相等，因而发生外消旋化，所以常用酸 或碱作催化剂，促使其烯醇式和酮式的互变而达到消旋化的目的( 图1 3 ) 。 h 名吖h jr 羔辟1 等并+ h 图1 3 通过烯醇式和酮式的互变实现消旋化的示意图 f i g 1 - 3t h er a c e m i z a t i o np r o c e s st 1 1 r o u 曲t h ee n o lf 0 珊a n dk e t o n i cf 0 唧t a u t o m 舐z a t i 一般的手性醇单独用酸或碱作用效果不大，若加入金属配合物作催化剂可利用金属 催化的氢转移反应进行外消旋化【2 8 3 0 1 ，条件温和且反应时间短。如k o hjh 等【3 1 】用( t 1 3 茚基) r u c l ( p p h 3 ) 2 对( $ 苯乙醇进行催化消旋，在碱性条件下，室温反应2 0m i n 即可使 对映体过量( e n a n t i o m e r i ce x c e s s ，简称e e ) 值为o 。 此外，j a c o b spa 等【3 2 】报道了在多相钌羟基磷石灰催化剂作用下可使苄基和脂肪基 仲醇发生外消旋化反应，当e e 值6 时，收率为9 3 。 4 第1 章文献综述 ( t 1 5 p e n t a p h e n y l c y c l o p 朗t a d i e n y l ) r u c l ( c o ) 2 【3 3 1 是手性醇的外消旋化催化剂，( 回1 - 苯 乙醇、( 国1 苯丙2 醇、( 回4 一苯丁2 一醇和( 回4 甲氧基1 苯乙醇在其和碱的存在下均可 得到外消旋化的产物。同时，在温和条件下可作为酮与醇间氢转移催化剂的铑、铱、铝 等的金属配合物同样可作为醇的外消旋化剂【2 8 也9 】。 ( 2 ) 会属配合物和酶联用的动态动力学拆分 将催化消旋和酶拆分联用，即采用动态动力学拆分可使外消旋率达到l o o 并最终 直接得到所需要构型的对映体。、l l i 栅s 【3 4 j 首先报道了使用含钌金属配物催化剂和脂肪 酶联用对仲醇的动态动力学拆分，当e e 值为9 8 时，转化率为6 0 。p 砒j 等【3 5 】报道 的胺基环戊二烯钌配合物 2 ，5 m e 2 3 ，4 p h 2 ( 1 1 5 c 4 c n h i ) 】r u ( c 0 ) 2 c l ，是与脂肪酶联用对仲 醇进行动态动力学拆分中常用的外消旋化催化剂，在对( 研4 苯基2 丁醇的外消旋化测 试中是活性最高的催化剂，被用于不同醇的动态动力学拆分。此催化剂的制备以2 ，4 环 戊亚胺、i h 3 ( c o ) 1 2 和c h c l 3 为原料在室温下即可进行。通过对其催化外消旋机理的研 究，钉的氢化物被认为是此过程的关键中间体，是用于( 研1 苯基乙醇外消旋化的实际 催化剂。以1 0 的苯乙酮为氢媒介，以4 摩尔分数的钌氢化物为催化剂，( $ 一1 一苯基乙 醇的外消旋化反应在2 h 内完成，同时，以乙酸烯醇酯为乙酰基供体，以c a l l d i d aa j l t a r c t i c a 为霉拆分试剂，可直接得到尺构型的酯，收率为9 5 ，e e 值大于9 9 。l a r s s o nale 【3 6 】 和p e r s s s o nba 分别报道了利用钉催化剂i ( 图l 。4 ) 和固体脂肪酶对仲醇进行动态动 力学拆分的研究成果，证明这种方法可以用于不同结构醇的拆分，为手性醇类化合物的 合成建立了适宜的模型。最近，b e l 6 nmm 等【3 8 。3 9 1 研究了使用金属配合物和酶在室温下 进行醇类化合物动态动力学拆分的结果，其中用于外消旋化过程的是一类新型高效的氢 转移钌催化剂i i 和i i i ( 图1 4 ) 。 图1 4 钉催化剂 f i g 1 - 4r nc a t a l y s t s 此外，p 盯kj 等【4 四报道了在不需要酮作氢媒介的含钌配合物催化下，在三乙胺和氧 存在下，通过与酰化酶结合进行仲醇的动态动力学拆分的成果，在最优条件下得到e e 5 河北大学。1 ：学硕卜学位论文 值为8 2 9 9 ，收率为6 0 9 8 的酯，与传统的方法相比较操作更为简便。 1 1 2 2 手性氨基酸化合物的外消旋化 近年来，随着对生命科学和手性药物研究的深入，研究者发现非天然氨基酸r 即d 氨基酸) 在生命活动和药物制备中具有【广氨基酸所不能替代的作用，以d 氨基酸作为手 性源合成的一系列手性药物具有特殊的治疗功效，因此d 氨基酸的制备技术同益成为 研究热点。拆分外消旋体d ，l 氨基酸是制备d 氨基酸的重要方法之一，而d ，l 氨基酸 一般可通过l 氨基酸的外消旋化得到。目前氨基酸的外消旋化技术主要有以下几种 【4 h 5 】：酸碱催化外消旋化、热外消旋化、酶法外消旋化、过渡金属催化外消旋化、微波 促进下的外消旋化等。例如：m a n i nj h 等【4 l 】报道了在适当条件下，光学纯的n 酰基仅 氨基酸在一系列的铑配合物催化下均可高效地实现外消旋化，如在w i l k i n s o n 催化剂 r h ( p p h 3 ) 3 c l 存在下，在6 0 乙腈中反应4 8 h 就能有效地实现n 酰基仅氨基酸的外消旋 化，而按照传统方法，n 酰基a 氨基酸需在高温条件下经二氢唑酮中间体才能实现外消 旋化，反应条件苛刻且收率较低。刘毅等【4 2 】介绍了微波促进下的l 苯丙氨酸的外消旋 化反应，以1 om 0 1 l 的氢氧化钠水溶液替代低级脂肪酸作为反应溶剂，以摩尔比为0 1 0 的水杨醛为催化剂，l - 苯丙氨酸可以实现快速外消旋化，此方法具有环境友好的优点， 具有一定的应用前景。s h i g 出y 等【4 3 】开发了一种新的氨基酸消旋方法，以冰醋酸为介 质，以水杨醛为催化剂，在8 0 1 0 0 下进行外消旋化，反应速度快且收率高，取得了很 好的反应结果。何荃等【4 4 4 5 1 借鉴有机酸的消旋方法，采用在乙酸溶剂中加入乙酸酐的方 法，对氨基酸进行外消旋化实验，消旋率可达l o o ，并考察了温度、乙酸酐用量对消 旋过程的影响，研究表明该消旋方法对l - 酪氨酸、l 广脯氨酸、l 苏氨酸、【广苯丙氨酸、 l 缬氨酸、l 赖氨酸、l 半胱氨酸等氨基酸均具有非常好的消旋效果。 1 1 2 3 手性氨基醇的外消旋 手性氨基醇类化合物外消旋化由于其在药物合成中的广泛应用近年来成为研究的 热点之一。文献4 6 。5 2 1 报道，含钴或镍的催化剂在氢气存在下能实现氨基醇类化合物非目 标对映体的外消旋化。例如，孓2 一氨基丁醇是合成抗结核药物乙胺丁醇盐酸盐的重要中 间体，在其合成过程中，由于手性合成困难且成本高，绝大部分合成方法都是先得到外 消旋的僻，研2 氨基丁醇产物，再通过拆分得到光学纯的孓2 氨基丁醇，但同时得到等量 的没有应用价值的非目标对映体尺2 氨基丁醇。为降低成本，需通过外消旋化反应把 尺2 氨基丁醇转化为俾，2 氨基丁醇，再重新进行拆分得到孓2 氨基丁醇。wrg r a c e 6 第1 章文献综述 c o c o r u l 公司【4 6 】报道了使用骨架钴作催化剂，在临氢状态下对月2 氨基丁醇进行外消旋 化反应，收率尚可，但该方法主要适用于间歇式反应，成本较高。我们与天津大学陈立 功等【4 7 】合作也曾以骨架镍为催化剂，以高压釜为反应器进行过尺2 氨基丁醇的外消旋化 反应，收率可达7 0 以上，同样由于其为间歇操作且催化剂循环利用次数少、效率低， 缺乏竞争力。基于此，又开发了一条固定床连续外消旋化的新工艺【4 8 5 2 】：以4 0 的 c o ，a 1 2 0 3 为催化剂，对非目标对映体r 2 氨基丁醇进行外消旋化，产品无旋光，收率 达8 0 【4 8 】；以铑掺杂的c o ，y a 1 2 0 3 催化尺2 氨基丁醇的外消旋化，产品无旋光且收率大 于8 2 【4 9 。5 0 1 。此外还尝试使用可用于固定床的骨架钴催化剂，在固定床上的连续催化外 消旋化r 2 氨基丁醇，与粉末态骨架钴催化下的高压釜问歇反应相比，收率较高，达 7 6 ，且稳定性较好【5 1 1 。但由于助催化剂铑的价格很高，为了降低成本，采用了其他添 加剂对c o 勿a 1 2 0 3 催化剂进行改性，发现采用镁改性c o ) ，a 1 2 0 3 催化剂，在最优条件下 可使r 2 氨基丁醇1 0 0 外消旋，收率也高于8 3 ，具有很高的反应活性。同时发现镁 的添加能够使c o 咖a 1 2 0 3 催化剂中的活性组分钴更好的分散在载体上，从而增强了催化 剂活性和稳定性【5 2 】。此类方法操作简单、效率高，具有良好的工业化前景。 手性化合物非目标对映体转化的研究具有很高的理论和实际应用价值，随着手性药 物等手性化合物的普及应用必将发挥越来越重要的作用。构型反转能够直接得到所需要 的对映体，效率高，但其应用局限性较大；而催化外消旋化的应用范围更加广泛，尤其 是将金属配合物与酶联用的动态动力学拆分法可使消旋率达到1 0 0 并最终直接得到所 需构型的对映体，效率也较高，是今后研究的重点，同时，固定床连续外消旋化的方法 如果能够进一步提高消旋效率也必将为实现工业化奠定坚实的基础【5 3 1 。 1 2 手性氨基醇类化合物的应用 目前，手性氨基醇己广泛用于医药、精细化工、材料和不对称催化的有机合成中。 在医药领域主要应用在多肽类和喹诺酮类手性药物中，在不对称催化领域手性氨基醇以 其来源广泛，结构多样化而备受关注，主要用作金属手性配体和手性助剂的手性源。手 性氨基醇分子中具有良好的配位能力的n 原子及。原子，可与多种元素形成络合物， 并能增加中心金属原子的碱性和调节其电子性能，较方便地控制配位数和立体构型，提 高配合物的刚性，因此，可以催化和诱导多种类型的不对称有机合成反应，从而它与金 属结合后成为一类非常重要的、高效的不对称合成催化剂，引起了人们的广泛关注阱】。 7 河北人学i ：学硕十何论文 1 2 1 手性氨基醇在不对称合成中的应用 手性氨基醇化合物在不对称合成中主要用途有两个：手性配体和手性助剂。手性氨 基醇作为配体或者催化剂可以用来催化多种有机合成反应，下面是手性氨基醇在此领域 的最新研究进展： 1 2 1 1 不对称催化a l d o l 反应 自从发现脯氨酸能够很好的模拟i 类醛缩酶催化a l d o l 反应以来，探寻其它能高效 高选择性地催化a l d o l 反应的有机小分子催化剂成为研究的热点。t r o s t 等报道了其合 成的氨基醇类有机小分子催化剂( 如图1 5 ) ，在低温时对a l d o l 反应表现出很好的对映选 择性。 h三 卧籴。h o h i 人 图1 5 氨基醇类有机小分子催化剂 f i g 1 - 5s m a l lo r g a n i cm o l c c u l e sc a t a l y s t so fa m i i l oa l c o h o l s z h o n ggf 等【5 6 1 利用脯氨醇作为催化剂实现了不对称a l d o l 反应，并取得了较好的 收率( 8 2 ) 和区域选择性( 9 4 ) ，如图1 - 6 。 6 + 。人洲，暑 io 州 图1 6 脯氨醇催化不对称a l d o l 反应 f i g 1 6a s ) ，1 1 1 i i l e t r i ca l d o lr c t i o n sc a t a l y z e db yp r o l i n o l 1 2 1 2 不对称催化环氧化反应 手性环氧化合物是有机合成中十分有用的中间体，可用于多种天然产物及生物活性 分子的合成。它可以立体选择或区域选择性地转化为多种官能化物质。烯烃的不对称环 氧化反应是最重要的合成手性环氧化合物的方法之一，并发展成为能够实现高度的不对 称诱导的多种催化体系，如烯丙醇的不对称s h a 印l e s s 环氧化【5 7 1 ，卟啉配合物【5 8 】，s a l 铋 配合物【5 9 】，手性酮催化下的非官能化烯烃的不对称环氧化反应。仅不饱和酮的环氧化 反应也是不对称氧化反应中研究的热点。 l a t t a n z i 【6 0 】利用l 脯氨醇作为催化剂，在过氧化剂的作用下，实现了仅房不饱和烯 第l 章文献综述 酮的不对称环氧反应，产品e e 值为8 0 ，收率达8 7 ，如图1 7 。此方法是制备有机 化合物中间模块的一种重要的方法。 r r 2 磐 o r 2 图1 7l 脯氨醇催化玟不饱和烯酮的不对称环氧反应 f i g 1 - 7a s y m m e t f i c 印o x i d a t i o nr e a c t i o n so f 仅p u n s a m r a t e de i l o n e sc a t a l y b ，z e db yl - p m l i n o l 1 2 1 3 不对称催化d i e l s a l d e r s 反应 不对称催化d i e l s a l d e r s 反应是形成手性六元环化合物的重要方法，它一般在l e w i s 酸的作用下完成的。如手性氨基醇仅，口二苯基n 甲基l 脯氨醇( d p m p m ) 与b b r 3 原 位形成的盐就是一个较好的催化剂【6 2 1 。 m e o h h m e 9 | b r 一，b b r 图1 8d p m p m 催化剂合成路线 f i g 1 - 8s y n t l l e t i cr o u t eo fd p m p mc a t a l y s t 1 2 1 4 手性氨基醇硼烷络合物的不对称催化反应 手性氨基醇与硼烷形成的嗯唑硼烷催化剂对潜手性酮的还原具有非常高的立体选 择性。手性氨基醇与硼烷形成的络合物是一类没有过渡金属参与的新型催化剂，由于 在反应中它具有选择性高、稳定性及溶解性好等优点，因此这些催化剂有化学酶的美称。 c o r e y 等【删报道的手性环状嗯唑硼烷催化剂是这类催化剂的典型代表( 图1 9 ) 。 宁 r p h i r i i i r 图1 9 手性噫唑硼烷催化剂 f i g 1 9c h i r a lo x a z a b o r o l i d i n ec a t a l ) ，s t s 在合成许多具有生物活性物质和天然产物的过程中，应用嗯哗硼烷催化剂通过还原 9 阳弋oq 河北人学t 学硕十学何论文 引入和建立手性中心是一种十分有效手段。它可以催化的反应有以下几种类型：不对称 还原前手性酮、不对称催化c = n 双键的还原、不对称催化烷基化反应等。 1 2 1 5 其他反应 羰基化合物的不对称催化烷基化也是手性氨基醇催化剂得到成功应用的反应。反应 中采用有机锌试剂，是因为在非极性溶剂中非催化反应进行的十分缓慢，从而使催化剂 的促进效应及立体控制明显【6 5 1 。由于氨基能够活化二乙基锌的结构，从而使氨基催化下 的乙基锌对醛的加成反应具有实用价值。使用手性氨基醇诱导的乙基锌对醛的不对称加 成反应是手性氨基醇在手性合成中取得较好结果的反应之一【2 6 1 。( 1 墨2 尺) 2 二丁氨基1 苯基1 丙醇( d b n e ) ( i ) 【6 6 1 、d p m p m ( i i ) f 6 7 】等是几个最有代表性的配体( 图1 1 0 ) 。 p h i h o e i h n b u 2m e i i 图1 1 0 ( 1 墨2 r ) d b n e 和( s ) d p m p m f 嘻l - 1 0l 远a n d so f ( 1 s 2 尺) 一d b n ea n d ( s ) d p m p m 由手性氨基醇与一个二羧酸衍生物经过酰胺化反应，然后再进行分子内缩合得到的 具有c 2 对称性的手性嗯唑啉配体( 图1 1 1 ) 【6 8 1 ，在不对称合成中也显示出了多种催化功 能。 浑嘛浆 图1 1 l 具有c 2 对称性的手性双嗯唑啉配体 f i g 1 - 1lc 2s ) ，l ：i l m e t 盯c h i r a lb i s o x a z o l i n e sl i g a n d s 1 2 2 手性氨基醇在医药上的应用 1 2 2 1 在多肽药物中的应用 近十年来，多肽类药物已成为国际药学界研究的热门课题，并已成为许多厂商竞相 开发的目标。 例如，含有l 苏氨醇片段的奥曲肽( o c t r e o t i d e ) 系美国f d a 于1 9 8 8 年批准上市的生 长抑素类似物，是迄今唯一成功地应用于治疗的胃肠激素类似物，用于治疗v i p 瘤、类 1 0 第l 章文献综述 癌综合症及胃泌素瘤等【6 9 1 。多肽类化合物还能作为抗生素使用，能抗革兰氏阳性菌，有 的也对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、分枝杆菌、真菌、病菌和肿瘤细胞等有较好的抑制或 杀灭作用。含有l 苯丙氨醇或l 亮氨醇片段的p e p t a i b o l 是一类线性抗生素肽。 最近，治疗a i d s 药物的发展很快。特别是治疗不同方面的2 种或3 种药物的混合 使用，如逆转录酶抑制剂和h ( 艾滋病毒) 蛋白酶抑制剂，在治疗a i d s 方面显示了很 好的效果。h i v 蛋白酶抑制剂的发展相对慢于逆转录酶抑制剂。m * n 5 0 7 5 a 是一个从 s t r e p t o m y c e sc h r o m o m s c u sm e r - n 5 0 7 5 中分离得到的四肽，能有效抑制h i v - i 型病毒( 图 1 一1 2 ) 。y a e k ok o n d a 等报道了它的全合成路线【7 0 1 ，l _ 苯丙氨醇是它的中间体之一。 h n 丫n h 2 h o 梦2 j h 3 cc h 3 图1 1 2m 野i n 5 0 7 5 a 的结构 f i g 1 - 1 2s t r u c m l co f t l l em n 5 0 7 5 a 1 2 2 2 在喹诺酮类手性药物中的应用 喹诺酮类药物是当前抗感染药物的研发热点，国内销售额领先的是左旋氧氟沙星、 氧氟沙星和环丙沙星三个。 其中，左氟沙星是第二代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、毒性低的特点，对革 兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及部分厌氧菌具有广谱抗菌作用，其抗菌强度是氧氟沙星的 2 倍、右旋氧氟沙星的8 1 2 8 倍，毒性比氧氟沙星低，在临床上广泛应用于呼吸道感染、 尿道感染、妇科感染、眼科感染、肠道感染等的治疗。是目前国内销售最好的喹诺酮类 药物之一。 帕苏沙星是喹诺酮类药物中的一个较新的合成抗菌药，属于第三代喹诺酮类抗菌药 物，临床研究显示其疗效优于左氟沙星，该品种在国内上市后也将会有非常可观的经济 效益。其中，l 广丙氨醇是合成左氟沙星和帕苏沙星的中问体之一【7 1 。2 1 ，如图1 1 3 所示。 溴代烷 氯代烷，而氟代烷分子中的氟基相当稳定，不能参与n 烷基化反应。在各种卤代烷中，氯代烷价廉易得，是最常用的烷基化试剂，当氯代烷不 够活泼时，才用溴代烷做烷基化试剂，碘代烷很贵，只限于制备季铵盐和质量要求很高 的n 烷基取代胺。我们选择不同的卤代烷进行了2 氨基丁醇的n 烷基化反应( 图3 6 ) ， 并对其活性进行了对比，如表3 3 所示。 2 4 第3 章结果1 j 讨论 h o 卟 l n h 2 + xn xi x = c l ，b r ；l f 2 ，3 ，4 6 热 h n 弋 j ：l h n 图3 6 乙胺j 醇类似物合成路线 f i g 3 6s ”m e t i cr o u t eo fe t l l 锄b u t o l 觚a l o g s 表3 3 不同卤代烷及碳链增k 对反应收率的影响 ! 垒垒! 曼三二三垫旦翌皇望鱼宝旦! ! 堕皇璺! 坚堂q 望! 塾垒i 望g 丝! ! 垒堡垒垒i 旦量! 里望! ! 璺坐望! 皇鱼垒! 堡y ! 塾垒! i ! 塑! 旦! 坠曼丝皇! 堕 序号二卤代烷收率 1 。2 二氯乙烷 1 3 二氯丙烷 1 3 二溴丙烷 1 4 二二氯j 。烷 l ，4 - 二溴丁烷 1 6 一二溴己烷 8 0 4 6 3 7 2 5 8 6 1 6 2 9 0 3 4 6 反应条件：月- 2 一氨幕丁醇：二卤代烷= 1 6 ：l ，反应时间为6h ，反心温度分别为：l o o ( 1 ，2 一二氯乙烷，l ，3 - 二卤代丙烷， 1 ，4 二卤代丁烷) ；| 口j 流( 1 7 5 ，l ，6 二溴己烷) 从表中数据可知以1 ，3 二氯丙烷和1 ，4 二氯丁烷参与反应的收率分别优于l ，3 二溴 丙烷和1 ，4 二溴丁烷，使用溴代烷时副反应较多，而当二卤代烷的碳链增长时，其与尺2 氨基丁醇反应的活性降低。 在此基础上，本论文以1 ，6 二溴己烷和尺2 氨基丁醇的反应为模板，对乙胺丁醇类 似物的合成条进行了件优化。 3 2 2 反应条件的优化 3 2 2 1 投料比的确定 在本实验中，反应物2 氨基丁醇的价格相对于1 ，6 二溴己烷要昂贵得多，增大2 氨基丁醇的用量，会使生产成本大大提高。在生产中，通常会选用价格相对便宜的物料 过量，但由于此反应中过量的2 氨基丁醇还起到缚酸剂的作用，在一定程度上应使其过 量。因此，我们首先对原料的物质的量之比对反应的影响进行了研究，如表3 - 4 所示。 表3 _ 4 投料比与收率之间的关系 ：! 垒坠! 旦三兰! 望旦旦里里篁篁旦! 坐曼望堑qq ! ! 璺旦! 望g 堡垒! 旦堕垒! 墨! q ! 塾曼巫曼! 鱼 序号物质的量比1收率2 肱 反应条件： 旦j 流( 1 7 5 ) 下，反应6 h l ，6 二溴己烷：r 2 一氨幕丁醇；2 ：l l l 的收率 河：i 匕人学t 学硕十学位论文 由表可以看出：提高尺2 氨基丁醇与l ，6 二溴己烷的投料比，产品收率会相应提高， 但超过一定比例后又程下降趋势，所以投料量需控制在一个合理的比例：投入反应物料 越多就要求反应容器容积越大，生产能力就越低；而投入的尺2 氨基丁醇量越多，需要 回收的量就越多，后处理过程中相对损失就越大，能耗也越大。以1 ，6 二溴己烷和尺一2 氨基丁醇为原料合成乙胺丁醇类似物( i i i ) 时，反应时问为6h ，物质的量之比控制为l ：1 6 收率达到最高。因此，实验中确定l ，6 二溴己烷与r 2 氨基丁醇的物质的量之比为1 ：1 6 。 3 2 2 2 反应时间的确定 我们又对反应时间对收率的影响进行了研究，如表3 5 所示。 表3 5 反应时间与收率之间的关系 ：! 垒曼! 里! ：! ! 璺旦坠皇旦璺皇q ! 堡垒曼! ! 旦望! i 堡曼! q 坐呈丛皇! 亟 序号反应时间i l收率慌 3 6 9 1 5 1 8 1 4 8 2 2 3 1 9 5 1 9 2 1 9 0 反应条件：l ，6 二溴己烷：月2 - 氨基丁醇= l ：1 6 ，【口| 流f 反应 由表3 5 可知：反应收率随反应时间的变化是先增大后减小的趋势。在反应时间为 6h 收率最高，因此确定6h 为最佳反应时间。 在最佳投料比，最佳反应时间下通过改变温度确定最大收率，实验证明在1 0 0 一1 5 0 之间收率甚微，回流( 1 7 5 ) 时收率达2 2 3 。 此外，参照1 ，6 二溴己烷和尺2 氨基丁醇为原料合成乙胺丁醇类似物的优化方法， 我们同样对尺2 氨基丁醇和1 ，3 二卤代丙烷或1 ，4 一二卤代丙烷的反应进行了优化。实验 结果表明：( a ) 1 ，3 二氯丙烷与尺2 氨基丁醇在投料比l ：1 6 ，1 0 0 下反应6h 的条件下 收率最高，为6 3 7 ；( b ) l ，4 二氯丁烷与r 2 氨基丁醇在投料比1 ：1 6 ；1 0 0 下反应6 h 的条件下收率最高，