QbD(质量源于设计)： 概念与实例上海特化.pdf

qbdqbd( (质量源于设计质量源于设计) )：概念与实例：概念与实例qbdqbd( (质量源于设计质量源于设计) )：概念与实例：概念与实例 上海特化医药 陈伟铭上海特化医药 陈伟铭 2016.02 2016/2/29 1 (仅限内部讨论) c1为什么要谈qbdc1：为什么要谈qbd c2：qbd的概念和思路c2：qbd的概念和思路 c3：qbd的实施与实例 2 2016/2/29 c1：为什么要谈qbd 沿革 toyata为提高汽车质量提出了质量 源于设计的相关理念。 fda发布注册报批的实例 1970s2004200520122013 fda提出qbd概念；fda利用qbd注册试点。 fda规定仿制药必须采用 qbd完成工艺部分注册申 同时，ich 纳入质量体 系。 辉瑞，默克、礼来等积极响 应。 q完成工艺部分注册申 报。 由理念变为法规要求。 2010年9月，中国中国cde（国家药品审评中心）倡导ctd，逐步推广 与qbd相结合。至今没有发布关于qbd的指南。 3 2016/2/29 c1：为什么要谈qbd 质量模式变迁 质量源于检验 qbt（侧重终产品检测， 滞后，单点控制。事后控制事后控制）滞后，单点控制。事后控制事后控制） 质量源于生产qbp（侧重过程控制多质量源于生产qbp（侧重过程控制，多 点同步控制。事中控制事中控制） 质量源于设计 qbd（侧重前期设计阶 段，增加风险控制。事前控制事前控制）段，增加风险控制。事前控制事前控制） 4 2016/2/29 c2：qbd与质量体系质量控制 ich q8-q11 q8: pharmaceutical development 药物研发 qq q9: quality risk management 质量风险管理 q10: pharmaceutical quality system 药物质量体系 q11: development and manufacture of drug substancesq11: development and manufacture of drug substances 原料药的研发和生产 5 2016/2/29 c2：qbd与质量体系ich q8-11 ich q8-q10与产品生命周期（类似q11）的关系 基于加强对产品质量的控制提出qbd以更好指导产品研 6 2016/2/29 基于加强对产品质量的控制，提出qbd，以更好指导产品研 发，控制质量风险。 c1：为什么要谈qbdc1：为什么要谈qbd c2：qbd的概念和思路q的概念和思路 c3：qbd的实施与实例 7 2016/2/29 c2：qbd的概念和思路 概念 qbd：quality by design 质量源于设计 是一套系统的研发方法。 此法基于可靠的科学和质量风险管理之上预先定义此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义 好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控 制。 （ich-q8） 8 2016/2/29 c2：qbd的概念和思路 - 解读 qbd，此法基于可靠的科学科学和质量风险管理质量风险管理之上，预预 先定义好目标先定义好目标以及强调对产品产品和工艺工艺的理解，及对工工 艺的控制艺的控制。 1）以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点； 2）在了解产品关键质量属性的基础上通过实验设2）在了解产品关键质量属性的基础上，通过实验设 计， 研究物料的关键质量属性，确定关键工艺参数。 3）在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件 的设计空间。 4）并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控 9 2016/2/29 4）并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控 制策略和药品质量体系。 c2：qbd的概念和思路 名词 以预想设定的目标产品质量特性作 目标产品质量概况qtpp 以预想设定的目标产品质量特性作 为研发的起点； 在了解关键质量属性的基础上通 目标产品质量概况qtpp 关键质量属性cqa 在了解关键质量属性的基础上，通 过实验设计，研究物料的关键质量属 性； 实验设计doe 关键艺参数 确定关键工艺参数； 在多影响因素下，建立能满足产品 关键工艺参数cpp 设计空间ds 在多影响因素下，建立能满足产品 性能和工艺文件的设计空间； 根据设计空间，建立质量风险管理， 质量风险管理qrm 根据设计空间，建立质量风险管理， 确立质量控制策略和药品质量体系。 控制策略cs 10 2016/2/29 c2：qbd的概念和思路 思路 11 2016/2/29 c1为什么要谈qbdc1：为什么要谈qbd c2：qbd的概念和思路c2：qbd的概念和思路 c3：qbd的实施与实例 12 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-1 qtpp 药品的最终目的：质量可控、安全有效，服务患者。药的最目的质控安有效服务者 所以需要从安全性和有效性的角度出发，定义对产 品各要素的的控制目标。 目标产品质量概况目标产品质量概况 qtpp (tpqp)目标产品质量概况目标产品质量概况 qtpp (tpqp) quality target product profi le 产品质量的前瞻性总结。具备这些质量属性，才能 确保预期的产品质量并最终保证药品的有效性和确保预期的产品质量，并最终保证药品的有效性和 安全性。 说明：qbd涉及到工艺（原料药和制剂）和分析方法等两部分。此处我 们只讨论原料药的相关内容。 13 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-1 qtpp 有效性：效价（含量），晶型，粒度等。 安全性鉴别杂质等安全性：鉴别，杂质等。 在已知知识的前提下，还需要考虑其他影响安全性在知知识的前提下需要考虑其他影响安性 和有效性的概况，比如含盐、水分等 举例：分析某产品的qtpp 要求目标产品质量概况（要求目标产品质量概况（qtpp） 相关原料药质量属性 ） 相关原料药质量属性 口服固体片剂分别含有51015原料药 举例：分析某产品的qtpp 有效性 口服固体片剂分别含有5mg、10mg、15mg 原料药 效价、含水量 缓释胶囊含有5mg 原料药 口服固体片剂和缓释胶囊有较好的溶出度 多晶型、粒度 口服固体片剂和缓释胶囊有较好的溶出度 安全性 活性成分为原料药 鉴别 控制原料药中的潜在杂质 纯度 14 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-2 cqa 关键质量属性关键质量属性 cqa critical quality attributecritical quality attribute 指产品的某种理化，生物学或者微生物学性质或者 特征。这一性质或者特征必须保持在一个合适的限 度、范围或者分布内，才能确保预期产品的质量和 临床的安全性、有效性。 结合已有知识，判断产品的质量属性有哪些，从性状、鉴别、 含量、检查四大项出发考虑。 依据具体项目和相关知识判定是否与安全性和有效性相关，以 此确为关键或者非关键，并说明理由。 说明： 1） 如果是cqa，还需要分析该cqa是否会受产品和（或）工 艺的影响。如果受其影响，需要进行风险评估和实验研究。 出现的概率不能成为影响判断质量属性的关键性 15 2016/2/29 2） 出现的概率不能成为影响判断质量属性的关键性。 c3：qbd的实施与实例-2 cqa 举例：分析某产品的cqa 质量属性 检测项目 目标关键性理由质量属性 检测项目 目标关键性理由 性状外观白 色 或 者 类 白色 固体粉 非关键外观不直接影响有效性和安全性。设定这个 目标是为了满足患者的接受程度。但是如果白色 固体粉 末 目标是为了满足患者的接受程度。但是如果 存在颜色差异，则可能含有杂质，需要在工 艺中进行控制。 溶解度符 合 制 定 溶 剂 中 的 溶 解 非关键外观不直接影响有效性和安全性。设定这个 目标是为了满足患者的接受程度剂 中 的 溶 解 度 目标是为了满足患者的接受程度。 澄清度溶 液 透 明 ， 无杂质 非关键澄清度会影响患者使用时的安全性，但是可 以通过工艺中进行控制。 鉴别红外符 合 原 料关键然安全性有效性的角度看鉴鉴别红外； 高效液相 色谱 符 合 原 料 药 本 身 的 结 构 特征 关键虽然从安全性和有效性的角度看，鉴别项是 关键指标，但可通过质量体系进行控制，并 会在最终产品时进行检测。所以在产品研究 中可以不对该cqa进行风险评估。 效价含量98.0102.0%关键含量变化会影响药品的安全性和有效性。 16 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-2 cqa 举例： 检查有关物质单 杂 0.10% ， 总杂1.0%。 关键杂质变化会影响药品的安全性，所以需要 严加控制。 基 因 毒 性 杂质 限度 100ppm 关键基因毒性杂质超标会影响产品的安全性， 所以需要严加控制。杂质100ppm所以需要严加控制。 残留溶剂符 合 ich 标 准 关键合成工艺过程中使用了二类和三类溶剂， 存在安全风险。溶残超标后，会影响产品 的安全性。 氯化物符合相关指 非关键该项目的检测结果不直接影响安全性和有氯化物 重金属 炽灼残渣 符合相关指 南和常规检 测限度 非关键 非关键 非关键 该项目的检测结果不直接影响安全性和有 效性。 干燥失重 （水分） 符合常规控 制的要求 非关键原料药不含结晶水和溶剂合物、且无引湿 性过体系控制（水分）制的要求性。可以通过工艺和质量体系进行控制， 不直接与药品的安全性和有效性相关。 粒度符合制剂使 用的要求 关键原料药属于难溶药物，粒度对制剂溶出度、 含量均匀度有重要影响，需要控制。 x射线粉末 衍射 晶型i关键原料药存在多晶型现象，不同晶型产品吸 湿性和对应制剂的溶出效果相差大，对制 剂质量和药品有效性有重要影响。 17 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-2 cqa 结合该原料药的已知知识和风险分析， 确立下面的属性为cqa。 有关物质 基因毒性杂质 残留溶剂 粒度 晶型 晶型 含量 18 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-3 产品理解 产品的开发和理解产品的开发和理解 相当于在目前预先设定的控制目标（检测项目和标准）内相当于在目前预先设定的控制目标（检测项目和标准）内， 对所得到的产品或者对照品进行相关控制项目的检测（实 际检测结果），以判断产品是否符合预期目标。 项目包括但不仅限于： 性状性状（颜色、外观、澄清度、结晶性、引湿性、溶解度、熔点、密度、均匀度、 色泽等） 鉴别鉴别（ir，hplc,xrd等） 检查检查（有机杂质无机杂质金属元素杂质基因毒性杂质异构体残留溶检查检查（有机杂质，无机杂质，金属元素杂质，基因毒性杂质，异构体、残留溶 剂，水份、残渣、干失、晶型、粒度、比旋度等） 含量含量（滴定、内标、外标等） 说明： 1）产品最好是通过自研工艺合成的对照品，这需要体现到ctd中。 2）同时需要购买市售样品（原料药）做对照，不用列入ctd中。 19 2016/2/29 如是原研市售制剂样品用于对照，有必要列入ctd中。 3） 此部分，是目前工艺研发过程中最容易忽略的地方。 c3：qbd的实施与实例-3 产品理解 举例：某产品的开发和理解 1. 产品来源产品来源 1.1 通过常规工艺制得。 1.2 通过精制制得，需要说明精制方法。1.2 通过精制制得，需要说明精制方法。 1.3 通过市场获得，需要说明。 20 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-3 产品理解 2 物理性质物理性质 2.1 外观性状外观性状：本品为类白色至黄色结晶或颗粒状粉末。经比对药典，发 现与描述的一致；经过显微镜观察为颗粒状固体经粒度检测得到的原现与描述的致；经过显微镜观察，为颗粒状固体。经粒度检测，得到的原 料药数值为d90=30um。 2.2 晶型晶型：截止目前，已报道三种无水碱式晶型。这三种晶型具有不同的 熔点和稳定性其中晶型 最稳定熔点为度并通过多批xrd、熔点和稳定性。其中晶型i最稳定，且熔点为130-135度。并通过多批 次实验发现，均为晶型i。 2 3 熔点熔点：通过熔点仪检测到熔点为130-135度（晶型i），与文献报道一2.3 熔点熔点：通过熔点仪检测到熔点为130 135度（晶型i），与文献报道 致。 2.4 溶解性溶解性：参照药典的溶解性检测方法和数据。本品在n，n-二甲基甲 酰胺中略溶在水醇和氯甲烷中几乎不溶或不溶酰胺中略溶，在水、乙醇和二氯甲烷中几乎不溶或不溶。 2.5 溶解度溶解度：本品为盐酸盐，水溶性相对较强。下面为在不同ph值条件下 的溶解度数据。的溶解度数据。 （有必要时，需要注明不同ph值或者不同溶剂介质中的溶解度数据） 名称水0.1m盐ph4.3醋酸盐ph6.8磷酸盐 21 2016/2/29 饱和溶解度（mg/ml）0.321.0816.41.30 c3：qbd的实施与实例-3 产品理解 2.6 吸湿性吸湿性：本品利用药典吸湿性检测时，发现在60度，100%湿 度的条件下吸湿性从0 1%增加到0 5%所以在储运运输等过程中度的条件下吸湿性从0.1%增加到0.5%。所以在储运、运输等过程中 存在吸潮的风险。 2.7 密度：密度：利用xx方法检测，未粉碎前堆密度为0.3g/ml，振实密 度是0 5g/ml粉碎后堆密度为0 2g/ml振实密度是0 3g/ml该产品度是0.5g/ml。粉碎后堆密度为0.2g/ml，振实密度是0.3g/ml。该产品 在粉碎后流动性较好。 说明： 1） 对于产品本身的理解，不仅限于上述项目，需根据已有知识进行判定。 2） 对于产品的理解部分，可以由qc或者合成组织进行检测和研究。 3) 检测项目不仅限于上述项目，需要依据api的情况进行确定。 22 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-3 产品理解 3 化学性质化学性质 3.1 酸碱性：该化合物为酸性化合物，采用常规ph检测法测得ph值为3.5。 3.2 化学稳定性：一般采用强降解数据来进行阐述，包括溶液状态和固体状 态，以此确定杂质谱，降解杂质和晶型变化等。 mf conditionstxxx-3a%txxx-3b% txxx-3d%txxx-3f% max of unspecified impurity total impurity untreated 0 03%0 03%0 02%0%n d0 08% sample 0.03%0.03%0.02%0%n.d.0.08% 85 for 24 hours 0.07%0.04%0.02%0%n.d.0.13% 75%rh at 25for 10days 0.08%0.05%0.03%0%0.02%0.18% 25for 10days 92.5%rh at 25for 10days 0.07%0.05%0.02%0%n.d.0.14% h2o20.51%0.09%0.02%0.95%0.62%2.98% hcl0.20%0.18%0.02%0%0.56%1.23% naoh0.33%0.21%0.02%0%0.31%1.41% light 1200klux (solid) 0.07%0.06%0.03%0%n.d.0.15% 23 2016/2/29 () c3：qbd的实施与实例-3 产品理解 说明说明： 1）除了完成溶液状态下的强降解实验之外，对于固体状态，也要研究 在敞口、高湿、高热、湿热、广稳、干热（高温）、干热（低温）、机械在敞、高湿、高热、湿热、广稳、干热（高温）、干热（低温）、机械 力（研磨、气流粉碎、机械粉碎）等条件，以此确定杂质谱、降解杂质、 晶型变化等。 其研究结果用于指导杂质确定，分析检测以及生产过程中对湿品和干品 的存储、包装和转运等，进一步完善质量研究和工艺开发工作。 2） 需要重点关注关键质量属性cqa相关的内容比如杂质晶型粒2） 需要重点关注关键质量属性cqa相关的内容，比如杂质、晶型、粒 度等。 24 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 工艺理解 操作参数操作参数 操作过程产品产品 物料物料 操作过程产品产品 物料物料 25 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 工艺理解 工艺的开发和理解工艺的开发和理解 通过预设的生产工艺（或操作），找出可能影响工艺性能 和产品质量的已知物料属性和工艺参数； 用风险控制和科学知识确定高风险物料属性和工艺参数；用风险控制和科学知识确定高风险物料属性和工艺参数； 通过实验设计和实验研究，结合分析检测数据，确定是否 为关键物料属性和关键物料参数，并设定控制范围。 说明： 1） 在一些资料中，将生产工艺的初始研究和初步确定物料的质量属性，定义 在“产品的开发和理解”中。 2） 风险评估和控制，是基于目前操作单元对下一步中间体或者传递至产品 cqa的影响cqa的影响。 3）实际上，工艺开发一方面是关注cqa，另一方面是关注工艺性能。 4）合成步骤中每一步都相当于一个单独的“物料参数产品”的单元。 26 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 工艺理解 举例：某步反应的工艺开发过程 第一步：通过初步实验确定基本物料属性和工艺参数：溶剂和试剂的 种类；反应温度；溶剂比例；试剂用量；反应后处理的研究。 得到的初步结论如下得到的初步结论如下： 1）反应温度会影响反应进度，确立回流状态下反应效率最高。 2）反应试剂会影响反应时间确立采用氢氧化钠比氢氧化钾好2）反应试剂会影响反应时间，确立采用氢氧化钠比氢氧化钾好。 3）试剂用量会影响反应时间。 4）反应时间会影响产品质量杂质b会增加4）反应时间会影响产品质量，杂质b会增加。 第二步：风险评估 在第一步结论的基础上进行风险评估，并确立较高风险的物料属 27 2016/2/29 在第步结论的基础进行风险评估并确较高风险的物料属 性和工艺参数。 c3：qbd的实施与实例-4 工艺理解 物料属性 或操作参数 成品cqa风险评估 试剂选择 以及用量 有关物质溶剂和试剂的选择会在一定程度上影响下一步成品的杂质含量，但是在成 品中可能会随着后续步骤进行纯化除去，需要进一步分析说明。中等风险。 基因毒性杂 质 引入的该试剂为基因毒性杂质，需要严格控制。高风险。 残留溶剂没有直接影响。无风险。 粒度此步不是产品的最后一步，不影响粒度。无风险。 晶型此步不是产品的最后一步，不影响粒度。无风险。 含量此步或许因为纯度不高，而影响下一步产品含量，但是可以通过后续步骤 进行调节。低风险。 反应温度和 时间 有关物质通过实验发现该步在一定温度下，发现杂质b会随着时间延长而增加。虽 然离api还有3步但是极有可能在往后的步骤中不能更好的控制且为了时间然离api还有3步，但是极有可能在往后的步骤中不能更好的控制，且为了 保证工艺和质量稳定，所以需要仔细控制反应温度和时间。高风险。 基因毒性杂 质 未引入任何试剂，通过物料的输出和输入分析，也并未发现警示结构的杂 质。无风险。 残留溶剂没有直接影响。无风险。残留溶剂没有直接影响无风险 粒度此步不是产品的最后一步，不影响粒度。无风险。 晶型此步不是产品的最后一步，不影响粒度。无风险。 含量此步或许因为纯度不高，而影响下一步产品含量，但是可以通过后续步骤 进行调节。低风险。 后处理浓缩有关物质后处理浓缩有关物质 基因毒性杂 质 残留溶剂 粒度 28 2016/2/29 粒度 晶型 含量 烘干 c3：qbd的实施与实例-4 工艺理解 第三步：实验设计和实验研究 api前几步，其实基本都是围绕cqa中的“有关物质”进行工作。对于“基 因毒性杂质”“溶剂残留”和“含量”则需要贯穿始终进行综合评价因毒性杂质”，“溶剂残留”和“含量”则需要贯穿始终，进行综合评价。 粒度，晶型等多在api最后一步研究讨论。 比如通过研究试剂用量发现氢氧化钾时为相对最佳 batch no. koh (eq.) time (h) txxx-1 产品 txxx-01 原料 impurity txxx-2b 杂质 number of impurities 0 10% re mar k 8 65i13 1i11 4i 比如：通过研究试剂用量，发现2eq氢氧化钾时为相对最佳。 ( q )( ) 0.10%8.65 min13.1 min11.4min 140415011.23.570%conversion (tlc)/ 140415021 53 585%conversion (tlc)/140415021.53.585%conversion (tlc)/ 140415112.0167.0732.230.051 140415122.03.597.121.980.333 140415132.04.597.780.530.744 140422112.0697.910.140.896 140422142.07.597.050.051.19 140418012.02090.32nd3.221 140422122 2697 850 140 826 29 2016/2/29 140422122.2697.850.140.826 140422152.27.597.370.050.987 140422164.0497.161.630.523 c3：qbd的实施与实例-4 工艺理解 hplc results for 2.0eq koh 第四步：确立关键工艺参数 97.12 97.7897.91 97.05 90.32 80 100 67.07 60 hplc(%) residual t184-01(%) 32.23 20 40 impurity t184-2b(%) 1.98 0.53 0.140.0500.050.33 0.740.89 1.1 3.2 0 1h3.5h4.5h6h7.5h20h 通过实验数据表明，杂质txxx-2b随着反应时间延长，杂质增大， 会严重影响下一步中间体的质量（涉及产品的cqa安全性），且存 30 2016/2/29 会 在收率损失（涉及工艺性能），则需要将反应时间定义为关键工艺 参数cpp，并设立控制范围4-6小时。 c3：qbd的实施与实例-4 工艺理解 操作参数操作参数 关键工艺参数cpp 操作参数操作参数 物料物料 关键物料属性cma 关键质量属性cqa 操作过程产品产品物料物料 关键物料属性 关键物料属性关键物料属性 cma ; critical material attribute 指的是输入物料的物理、化学、生物或者微生物的特性，应是其保持在一个指的是输入物料的物化学物或者微物的特性应是其保持在个 适合的限度、范围或者分布，保证原料、辅料以及中间体能达到预期的质量。 关键工艺参数关键工艺参数 cpp ; critical process parameter 在操作过程中某个操作的变化对其产品的质量产生影响因此需要对操作 31 2016/2/29 在操作过程中，某个操作的变化对其产品的质量产生影响，因此需要对操作 参数进行控制，以确保产品的质量和操作过程的稳定性。 c3：qbd的实施与实例-4 实验设计 实验设计实验设计doedoedif eitdif eit实验设计实验设计doedoe：d desesi ign ogn of f e experxperi imenment ts s 是一种科学安排实验和分析实验数据的数理统计方法，是一 种结构化和组织化确定变量之间关系的方法。 1）单变量方式 ofat 2）全因子实验 3）正交实验 4） doe工具：minitab软件 应用数理统计学的基本知识讨论如何合理的安排实验取得数应用数理统计学的基本知识，讨论如何合理的安排实验、取得数 据，然后进行综合科学知识，从而尽快获得最优组合方案。 32 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 实验设计 1) 单变量方式单变量方式 ofat： one factor at a time 序号f1因素f2因素f3因素结论备注 基准实验 ) 单变量方式单变量方式 1f1f2f3a基准实验 2f11f2f3b只改变f1 3f1f21f3c只改变f2 4f1f2f31d只改变f3 由此得到的结论是固定一个最佳的因素（参数）下得到最优方案， 而不是多因素共同作用的结果。而不是多因素共同作用的结果。 当f1和f2都进行变化时，是不是可能才是最优的结果呢？ 33 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 实验设计 比如： 某反应中除主原料的几个基本要素为物料a物料b温度c某反应中除主原料的几个基本要素为：物料a，物料b，温度c。 通过筛选确定基本条件为：a：1.0eq，b：1.1eq；c：温度30度。 1）固定b和c，得到最优条件为a为1.05eq。q 2）接着固定a 1.05eq，发现b在1.05eq最优。 3）然后在a和b均为1.05eq的前提下，筛选出温度为40度最优。 于是，得到“最优”条件为：a： 1.05eq； b：1.05eq；c：温度40度。 那么筛选a时，其他条件可能不是最优条件，而把最优条件忽略了。 1）不知道改变一个因素时其他因素也改变的情况。 2）不能发现多因素相互作用的关系2）不能发现多因素相互作用的关系。 34 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 实验设计 35 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 实验设计 3）正交实验）正交实验 研究多因素多水平的又一种设计方法，它是根据正交性从全 面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，是一种高效 率、快速、经济的实验设计方法。 36 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 实验设计 过程分析技术过程分析技术patpal til thl过程分析技术过程分析技术pat：process analytical technology （2004年 fda） pat，是基于风险和管理的概念，通过对生产过程中能明明显显影响产影响产是于风险和管的概念对产程中能明影响产明影响产 品品cqa的各变量的实时测量实时测量和结果分析，综合判断过程终点，确保 产品质量，达到实时放行实时放行的目的。 qbd要求工艺过程在设计空间内进行实时检测，达到实时放行的目的， 保证产品质量，增强工艺性能，节约生产成本。 - 实现qbd的目标 37 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 实验设计 传统：断点，不连续检测。离线检测，质量由最终检测决定。 pat：非断点，连续检测。在线检测，质量可通过实时监测确定。 38 2016/2/29 c3：qbd的实施与实例-4 实验设计 pat方法方法方法方法 光谱、色谱、质谱、核磁技术、传感器技术等等。 应用实例应用实例 1） 对明显影响产品cqa的关键工