（应用化学专业论文）4（24二氯苯氧基）苯酚的合成.pdf

硕上学位论文 摘要 4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚的合成 摘要 4 一( 2 , 4 一二氯苯氧基) 苯酚，也命名为2 , 4 二氯一4 羟基二苯醚，是一种医 药中间体，也是合成除草剂的中间体，同时4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚也可以用 作杀菌剂。到目前为止，国内未曾见到4 ( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚公开的相关的 研究文献和报道。而国外在2 0 世纪7 0 年代初期就有文献报道。 鉴于4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚广泛的应用性，本文设计了以2 ，4 - 二氯苯 酚和对氯硝基苯为起始原料，经过醚化、硝基还原、重氮化一水解等反应台成 该中间体。即： ( 3 ) c 鸭c 爸n 。 c 嗽 e t h e r i z a t i o n c i h 2 n - n h 2 h 2 0 0 2 r e d n c c 。鹏t c 触n 。 d i a z o t i z a t i o n h 2 s o 。瑚h y d r o l y s i s l 气4 嫩。 舷心 苫期必 c 嗽h 因此，研究4 ( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚合成路线的可行性并在此基础上优化 合成工艺，从而尽量为该化合物国内工业化生产提供可能，显得更具有实际 意义。基于此，本文作者对合成4 ( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚的各步单元反应进行 了全面的尝试与探索，并着重摸索了4 - ( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚合成过程中的醚 化反应和硝基还原反应，得出以下结论： 1 相对于非溶剂法，本文设计的溶剂法合成2 , 4 一二氯4 一硝基二苯醚更 硕士学位论文 摘要 安全和稳定。在此基础上，进一步改进了实验方法，用d m f 作溶剂，利用 二元共沸的原理分水后合成2 , 4 一二氯一4 一硝基二苯醚，简化了合成工艺，降低 了生产成本，并大大提高了产品的收率和质量。 2 摸索出了铁粉还原和水合肼还原两种方法制备4 一( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯 胺，尽管两种还原方式所得到的产品质量差别不大，但与铁粉还原比较，用 水合肼还原，催化剂六水合三氯化铁价格低廉，反应的选择性好，工艺简单， 反应时间短，污染小，后处理方便，产物纯度较好，收率高。总之，从工业 化角度而言，选用水合肼还原较为简便、合理、实用。 3 文献中记载的重氮化一水解实验方法重复性差，本文作者对此进行了 改进，并在此基础上优化了实验条件。 4 本文探索了以对氯硝基苯，2 , 4 二氯苯酚为起始原料，经过醚化，硝 基还原，重氮化一水解等基本反应合成了4 ( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚。总收率最 高为5 7 6 。本文通过薄层色谱对反应进程进行了跟踪和监控。最终产物结 构通过薄层色谱、红外波谱、核磁共振波谱进行了表征。 关键词：4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚，医药中间体，2 , 4 二氯- 4 一羟基二苯醚 合成 ad i s s e r t a t i o nf o rm a s t e rd e g m ea b s 仃a c t s y n t h e s i s o f 4 - ( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n o x y ) p h e n o l a b s t r a e t 4 一( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n o x y ) p h e n o l i sak i n do fp h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e ， n a m e d 2 , 4 一d i c h l o r o 一4 - h y d r o x y l d i p h e n y l e t h e ra l s o i ti sa k i n do fi n t e r m e d i a t ef o r m a k i n gh e r b i c i d ea n da c t sa sb a c t e r i c i d ea sw e l l u pt on o w , t h e r eh a s h to p e n l y r e p o r t e d t h e s t u d y o n s y n t h e s i s o f4 - ( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n o x y ) p h e n o li nc h i n a h o w e v e l t h es t u d yo ns y n t h e s i sa n d a p p l i c a t i o no f t h ei n t e r m e d i a t ew a s r e p o s e d i nt h ee a r l y1 9 7 0 so v e r s e a s o w i n g t oi t s f a r r a n g i n ga p p l i c a t i o n ，t h e i n t e r m e d i a t ei si n t e n d e d t o s y n t h e s i z ef r o m2 , 4 - d i c h l o r o p h e n o la n dp c h l o r o n i t r o b e n z e n eb ye t h e r i f i c a t i o n ， r e d u c t i o no fn i t r og r o u p ，d i a z o t i z a t i o n - h y d r o l y s i sr e a c t i o ni nt h ep a p e r ，n a m e l y ( 3 j c c k 2 c 0 3c 。n = e t h e r i z a t i o n c舷。 c ( 泳翼h 嵩。鹏叱 c 涧n h 2 s o , - h y d r o l y s i s 掣 jc 嗽h s oi ti s v e r yp r a c t i c a l t o s t u d y af e a s i b l e w a y o f s y n t h e s i z i n g 4 ( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n o x y ) p h e n o l a n dt h e no p t i m i z et h ew a ya st oi n d u s t r i a l i z e d p r o d u c e i td o m e s t i c a l l ya sm u c ha sp o s s i b l e i tb e i n gt h ef a c t ，e v e r yu n i t 。r e a c t i o n o fs y n t h e s i z i n gt h ec o m p o u n di sm a d ea na t t e m p tt or e s e a r c ha n de t h e r i f i c a t i o n a n dr e d u c t i o no fn i t r og r o u pa r es t r e s s e dt os e a r c ha f t e ri nt h ep a p e r s o m e ad i s s e r t a t i o nf o rm a s t e r d e g r e ea b s t r a c t c o n c l u s i o n sa r ec o m et oa sf o l l o w s i s y n t h e s i z i n g2 , 4 - d i c h l o r o - 4 - n i t r y l d i p h e n y l e t h e rb ys o l v e n tw a yi sm o r e s a f e ra n ds t e a d i e rc o m p a r e dw i t hn o n s o l v e n tw a y o nt h eb a s i so f e x p e r i m e n t ，t h e s o l v e n tw a yi si m p r o v e do n t h ew a t e ri nt h er e f l u xl i q u i di ss e p a r a t e d b yu s eo f a t r a po f t h ed e a n s t a r kt y p eb yab i n a r ya z e o t r o p ec o n s i s t i n gd m fa n dt o l u e n e t h e i m p r o v e dw a ys i m p l i f i e sp r o c e s s ，r e d u c e s c o s ta n de n h a n c e s y i e l dm a d q u a l i t y 2 t w ow a y so fi r o nr e d u c t i o na n dh y d r a z i n eh y d r a t er e d u c t i o nt o p r e p a r e 4 - ( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n o x y ) a n i l i n ea r es e a r c h e da f t e r a l t h o u g ht h eq u a l i t yi sp r e t t y m u c ht h es a m et h i n g ，h y d r a z i n eh y d r a t er e d u c t i o nh a sg o o ds e l e c t i v i t y , s i m p l e p r o c e s s ，s h o r tr e a c t i o nt i m e ，s m a l lp o l l u t i o na n dh i g hp u r ed e g r e ea n dy i e l d ，a s a g a i n s ti r o nr e d u c t i o n i ns u m m a r y , h y d r a z i n eh y d r a t er e d u c t i o ni s m o r es i m p l e ， r e a s o n a b l ea n d p r a c t i c a li nt h em a t t e r o fi n d u s t r i a l i s a t i o n 3 d i a z o t i z a t i o n - h y d r o l y s i sr e a c t i o ni nt h el i t e r a t u r eh a sb a dr e i t e r a t i o n ，t h u s i ti si m p r o v e do na n d o p t i m i z e d 4 t h ei n t e r m e d i a t ei s s y n t h e s i z e d f r o m 2 , 4 - d i c h l o r o p h e n o l a n d p c h l o r o n i t r o b e n z e n eb y e t h e r i f i c a t i o nr e a c t i o n ，r e d u c t i o nr e a c t i o no fn i t r og r o u p ， d i a z o t i z a t i o n - h y d r o l y s i sr e a c t i o nt og e tt i p t o pt o t a ly i e l do f5 7 6 i nt h ep a p e r s t r u c t u r eo f4 - ( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n o x y ) p h e n o li sp r i m a r i l yi d e n t i f i e db yt l c ，i r a n d1 h n m r l iz h e n g - x i o n g ( a p p l i e dc h e m i s t r y ) s u p e r v i s e db y p r o ，c h e nx i a o l i p r o z h uq u a n k e yw o r d s ：4 - ( 2 ，4 一d i c h l o m p h e n o x y ) p h e n o l ，p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e ， 2 , 4 d i c h l o r o 一4 一h y d r o x y l d i p h e n y le t h e r , s y n t h e s i s 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文， 是本人在导师的指导f ，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注 明和引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的 作品及成果的内容。论文为本人亲自撰写，我对所写的内容负责，并完全意 识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者躲考口卞 同期：a 却年i 月柏 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了懈学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅 或借阅。本人授权东华大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论 文。 本学位论文属于 学位论文作者签名 保密口，在年解密后适用本版权书。 不保密回。 蓐汐牡 日期：非朋析 精教师虢磁o 1 日芫i 渺r 年f 月箩日 聋弘学 。吨争：一嬲成 第一章前言 1 1 产品介绍及用途 4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚，也命名为2 , 4 一二氯一4 一羟基二苯醚，其结构式为： c l 一= = = 一 c 卜_ 一 ? 一o ，吖 、o h 。：- ， 它是用来制备降低血脂的医药品4 一苯氧基一苯氧基链烷酸的中间体。可用来 合成4 一苯氧基苯酚烷基羧酸及其衍生物，如4 ( 2 ，4 - 二氯苯氧基) 苯氧基丙 酸环戊酯、a - 4 - ( 27 ，4 - - - 氧苯氧基) 苯氧基丙酸环己酯、旺一4 一( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯氧基丙酸异丁酯、4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯氧基丙酸异丙酯等，它们对脂质 和胆固醇的新陈代谢有强烈的作用”。同时4 ( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚也是合成 除草剂的中间体，例如4 - ( 2 ，4 - 二氯苯氧基) 苯酚与2 一氯代丙酸缩合。然后经 酸化，甲醇酯化制得禾草灵 2 1 。德国专利报道f 3 】，4 一( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚也 可用作杀菌剂。 1 2 国内外研究现状与发展 到目前为止，国内未曾见到4 ( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚相关的公开的研究文 献和报道，只在四川天然气化工研究院的网页上看到有该产品名称，但无任 何资料介绍。而国外，例如德国h o e c h s t 公司在2 0 世纪7 0 年代初期就进行 了相关的研究，日本在2 0 世纪8 0 年代初期也有文献报道。目前，国外研究 4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚的合成很少，而对4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚下游产品 的开发研究报道较多。 1 3 合成方法概述与比较 有机化合物分子中引入羟基的反应称为羟基化。应用羟基化反应可以制 得各种酚、醇及烯醇体，产品大量用于生产染料、医药、各种助剂和食品添 加剂等。通过酚类可以进一步合成烷基酚醚、二芳醚、芳伯胺和二芳基仲胺 中间体。引入羟基的方法包括还原、加成、取代、氧化、羰基化、缩合和重 排等多种反应类型。引入羟基的方法主要有h 1 ：芳磺酸盐的碱熔；卤素化合 常烈k c y l a b 公司资助 i 翼l ：! | ! 二二璺里士学位论文。一。：，。：氯苯氧基，苯酚的台成 物的水解；芳伯胺的水解：重氮盐的水解；硝基化合物的水解；烷基芳烃过 氧化氢物的酸解；芳羧酸的氧化一脱羧；芳环上直接引入羟基等其他方法。 关于4 一( 2 ，4 - 二氯苯氧基) 苯酚的合成，文献资料主要有以下合成路线： 路线1 ：以4 一( 2 ，4 - 二氯苯氧基) 苯胺为起始原料，经过重氮化一水解制各。 4 一苯氧基苯酚的取代产品通过相应的苯氧基苯胺重氮化水解制备： r n a n q ，h c i d i a z o t i z a t i o n 心s 0 4 一r h y d r o i v s i s r ：h y d r o g e n m e t h y l t h i o ，c y c l o a l k y l ，a r y lo rh a l o g e n 巳，鸭： i n d e p e n d e n t l yo fo n ea n o t h e re a c hi sh y d r o g e n 。h a l o g e no ra l k y l r ：h y d r o g e n a l k y l c y c l o a l k y l o rh a l o g e n r s 巳：i n d e p e n d e n t l y o fo n ea n o t h e re a c hi sh y d r o g e no ra l k y i ：h y d r o g e n o re l k y l 专利报道【”，2 , 4 c 1 2 c 6 h 3 0 c 6 h 4 n h 2 4 用2 0 的盐酸重氮化后，在5 0 的 浓硫酸存在下与二甲苯在1 1 86 c 水解得到相应的2 , 4 一c 1 2 c 6 h 3 0 c 6 l - h o h 一4 。理 论产率9 0 。 r n a n q ，吐s 0 4 d i a z a t i z a t i o n 屿s q _ r h y d r o l y s i s r ：h y d r o g e n m e t h y l t h i o ，c y c l o p e n t y l c y d o h e x y l ，m e t h y l c l y c l o h e x y l ，p h e n y lo rh a l o g e n 巳，焉： e a c hi sh y d r o g e n ，h a l o g e no ra i mo ff r o m1t o4c a r b o na t o m s r 4 ：h y d r o g e n h a l o g e n ，a l k y l o ff r o m1t o4c a r b o na t o m s c y c l o p e n t y lo rc y c l o h e x y l r r 6 ，巳r 8 ：e a c hi sh y d r o g e no ra l k y lo ff r o m1t o4c a r b o na t o m s 专利报道 6 】，4 - 苯氧基苯胺在6 0 7 5 的浓硫酸中重氮化。然后在相 同浓度的浓硫酸中分解重氮盐溶液获得高产量和高质量的苯氧基苯酚。 路线2 ：通过使异丙苯叔碳上的氢原子被空气氧化成过氧化物的自由基 反应制备。 日本专利报道【7 1 ，4 - c h ( c h 3 ) 2 c 6 h 4 0 h 在( c h 3 ) 2 s 0 4 中于7 0 * ( 2 条件下与 k o h 加热反应，然后与2 ，4 c h c 6 h 3 一b r 在1 6 0 下反应1 0 小时得到9 6 的 4 - f 2 ，4 c 1 2 c 6 h 3 0 c 6 h 4 c h ( c h 3 ) 2 。该化合物与碳酸钠，硬脂酸钠及偶氮二异丁 腈混合，于6 5 。c 下在空气中氧化6 小时，得到8 4 的4 一【2 ，4 - c 1 2 c 6 h 3 0 】 c 6 h 4 c ( c h 3 ) 2 0 0 h 。化合物4 - 2 ，4 一c 1 2 c 6 h 3 0 c 6 h 4 c c c h 3 ) 2 0 0 h 在4 0 。c 下与 常弼k e y l a b 公司资助 碧季支学硕士学位论文州：，扣二氯苯氧勘苯酚的台成 h c | 0 3 和c h 3 c o o h 搅拌2 小时得到8 0 的4 - 2 ，4 一c 1 2 c 6 h 3 0 c 6 h 4 0 h 。具体 反应方程式如下： ，6 旦 2 3 c f 粥 咐2 c ( c h 3 ) 2 s 0 4 c 0 2c ”h 3 5 c o o n a c h ( c h 3 ) 2 n a 2 c 0 3 a i b n c l c i & h h c l 0 3 c h 3 c o o h i 您洲叫。 蛾。 。呶 路线3 ：也有文献8 1 提到如下合成路线：2 , 4 二氯苯酚与对溴苯甲醚缩合 然后用盐酸酸解，得到2 4 一二氯一4 一羟基二苯醚。 e ，厂v 洲。 ：一 催化剂c i哟最嫩。 路线1 的重氮化水解理论研究和相似的文献报道比较多见，反应原料易 得，但重氮盐水解制酚的收率不高，一般在5 0 6 0 。由于重氮苯硫酸盐 比重氮苯盐酸盐稳定，重氮苯盐酸盐在水解时常有副产物氯苯生成，因此， 用浓硫酸重氮化要优于盐酸重氮化。 路线2 的原料比较贵，尽管此路线合成的总收率达到8 0 ，但起始原料 对异丙基苯酚没有现成的工业品，需要通过异丙苯在s o c l 2 存在下与9 8 的 h 2 s 0 4 反应，然后在高温下与熔融的n a o h 、k o h 反应制备，收率不高【9 l ， 而且偶氮二异丁腈属于剧毒产品，生产的安全性难以控制。要实现工业化并 无多大的经济价值。 而路线3 虽然路线短，但寻找第一步缩合反应所需要的催化剂将是一个 很长的过程，而且该文献中没有提到任何数据资料。因此，要实现工业化生 产值得进一步探讨。 常9 蚋k e y l a b 公司资助 薛 厌鬣 翌! ：塑顿十学位论文。：p 二氯苯氧基，苯酚的合成 1 4 合成路线设计 鉴于4 - ( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚广泛的应用性，作者在综合分析大量文献的 基础上，设计以下的合成路线： ( 3 ) ( 4 ) c c k 2 c 0 3 c i 爸n 0 2 e t h e r i z a t i o n c 嫩。 嫩 h 2 n n h 2 h 2 0 r e d n h c i ，n a n 0 h 2 d i a z o t i z a t i o n c 囝拟蓖 h 2 s 0 4 舷。 萨n 固 c i 、夕c i n h 2 二 嘣， h y d r o l y s i s c i嫩h 该4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚合成路线的特点是：每一步单元反应后得到的 产品，均是有机化工中间体。第步碱熔缩合反应得到的2 , 4 二氯- 4 硝基二 苯醚，原粉及其乳液均可以作为除草剂。经第二步硝基还原反应后得到的2 , 4 一 二氯4 氨基二苯醚，也是制备染料的重要中间体，它的重氮盐与1 - ( 2 氯5 苯磺酸基) 一3 - 甲基5 毗唑啉酮偶合，得到种酸性嫩黄染料 1 0 l ：与3 一腈基6 羟基一4 一甲基2 吡啶酮偶合，则得到另一种非水溶性单偶氮染料】。这些为实 现工业化生产获得良好的经济价值提供了可能。 1 5 研究本课题的意义 研究本课题的理论意义在于：通过醚化反应、还原反应、重氮化反应以 及重氮盐的水解反应等典型反应合成4 ( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚。根据这些基本 反应的反应机理，着重研究具体的反应条件对产品质量和产量的影响。 鉴于4 ( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚的广泛应用性，而目前国内尚无生产，也未 常州k e y l a b 公司资助 霁季允学硕士学位论文。吨步二氯苯氧黝苯酚的合成 见对它进行研究的报道。因此，研究4 - ( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚可行的合成路线 并在此基础上优化合成工艺，努力提高产品的质量和反应的总收率，从而为 该化合物国内工业化生产提供可能，显得更具实际意义。 1 6 本课题的设计思路与展望 1 61 本课题的设计思路 虽然文献上已有记载4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚的合成方法，但大多数合成 是从4 - ( 2 ，4 - 二氯苯氧基) 苯胺为起始原料开始，经过重氮化一水解而得到，而 且近二十年来合成方法一直没有太大的改进。随着工业、农业和科技的高速 发展，4 - ( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚作为中间体进行有机合成的利用价值越来越 大，特别是现在用其合成广普类降脂药物以及农业高新产品等。因此，作者 希望能够在有限的时间内，以对氯硝基苯和2 , 4 二氯苯酚为起始原料，对本 论文设计合成4 ( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚的醚化反应、硝基还原、重氮化及水解 等各步单元反应进行全面的探索与尝试，尤其是本论文中的硝基还原还没有 足够的文献资料记载，本文将大胆尝试，重点研究，确定最佳反应条件，力 争摸索出一条可行的合成路线，并尽可能的适合于工业化生产。 1 6 2 展望 通过本课题的研究，对4 一( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚及其合成将会有一个初步 的认识，由于4 ( 2 ，4 二氯苯氧基) 苯酚的合成原料和溶剂的毒性及腐蚀性都比 较大，预计将对实验的顺利进行会造成一定的难度，由于部分文献的缺乏， 相当多的实验结论将要通过本文不断摸索而得出，不一定会有满意的结果， 即使有也不一定会是最好的，但权且作为一个起步。 人类社会已经进入了2 1 世纪，随着工业生产技术的发展，以及世界各国 对环境问题的日益重视，环境保护和环境治理的力度也越来越大。自1 9 9 2 年里约热内卢会议提出“绿色科技”的概念以来，“绿色”的概念已成为了 种全新的概念，代表了一种全新的生产模式。绿色化学也成为了一种更高层 次的化学，是一种对环境友好的化学过程。寻求安全无毒、无害物质去取代 有毒、有害的化工原料将成为一种趋势，诸如寻找无毒的原料、无毒的介质、 无毒的催化剂、无毒的工艺等等。目前，公认的绿色还原工艺是催化氢化和 电解还原，而无害介质这方面的技术发展非常快，超临界流体尤其是超临界 常 k e y l a b 公司资助 束季天学硕士学位论史。也小二氧苯氧基，苯酚的台成 流体二氧化碳的应用已经渗透到化工生产的各种过程中，超临界水也成为最 活跃的研究项目，可以相信，在未来对4 一( 2 ，4 一二氯苯氧基) 苯酚的科学研究中， 将越来越环保，越来越向绿色化学靠近。 常= 1k e y l a b 公司资助 6 塞量查堂堡主学位论文。也小二氯荤氧基，苯酚韵合成 第二章2 , 4 一二氯。4 硝基二苯醚的合成 2 1 理论部分 2 1 1 芳氧基化( o 一芳基化) 1 2 1 芳环上的取代基被芳氧基取代的反应叫芳氧基化，制得的产物是芳基二 苯醚。引入芳氧基的方法常常是以醇和酚的碱金属盐作反应剂，与相应的卤 化物或硝基化合物反应，其反应通式如下： a 卜c l + n a o a r a 卜一o a r + n a c l 垦瘗望堂垄垂查金堕垦墼壹墨廑王鲎垩亍，墨查查焦旦韭堂适送数氢煎生塑： 垫2 ，：三趟羹氢菱砬趟基氢菱塑壁塑竺堕：垦堕垄要堂垄垄佥厦圭鲞堑a 而氯苯衍生物和苯酚衍生物的o 一芳基化反应可以用以下通式表示l ： 刚伞旷虿型1 譬q 斛 上式中所用的缚酸剂可以是n a c 0 3 、k 2 c 0 3 、n a o h 、k o h 等。 当r 1 或r 2 是邻位或对位硝基时，氯基比较活泼，o 芳基化可以在较温 和的条件下进行。水分的存在会引起氯基水解副反应，可以在反应液中加入 少量甲苯，利用共沸蒸馏法蒸出水分，在无水条件下加入聚乙二醇6 0 0 等固一 液相转移催化剂，将a 卜一o 从固相转移到液相，可以降低反应温度、缩短反 应时间、提高产品的收率。 当r 3 或r 4 不是强吸电子基时，对反应的难易影响不大。但是，当r 3 或r 4 是硝基时，使酚羟基的活性下降，要求较高的反应温度。例如对硝基 氯苯与等摩尔比的邻氯苯酚在甲苯和聚乙二醇6 0 0 的存在下回流，滴加质量 分数为5 0 的氢氧化钠水溶液，并分离出反应体系的水，然后逐渐蒸出甲苯， 在1 6 0 。c 反应6 8 h ，得2 一氯4 硝基二苯醚，收率约8 3 1 1 4 】。 当r 1 和r 2 都不是强吸电子基时，氯基不够活泼，0 一芳基化时需要加入 铜催化剂和相转移催化剂。例如氯苯间甲酚氢氧化钠水溶液按5 5 ：i ：1 的摩 尔比先在1 0 0 1 3 3 。c 共沸蒸出水分，然后加入氯化亚铜和三( 3 , 6 一二氧代辛 常州k e y t a b 公司资助 争弘节硕擀馘。吨小二撇獬成 基) 胺，在1 3 5 ( 9 回流6 h ，间甲酚的转化率8 9 ，3 - 甲基二苯醚的收率9 7 i s l 。 2 1 2 研究现状 多数芳氧基化缩合在非溶剂下进行，采用氢氧化钾为脱酸剂，2 , 4 一二氯4 ， 硝基二苯醚及其它二苯醚的衍生物的合成均先以酚类化合物与氢氧化钾生成 钾盐，再与对氯硝基苯脱去氯化钾生成醚，反应温度在1 5 0 1 7 5 o ，反应时 问为o 5 6 小时，最后通过水蒸气蒸馏除去过多的对氯硝基苯，用稀碱水溶 液洗去多余的酚类，产品可用乙醇重结晶i m l 。 有文献【l ”介绍，加入少许铜粉作为催化剂可以提高收率，反应温度为 】5 0 2 0 06 0 ，反应时间j 3 小时。b o r i s o vn n ，p a k h o m o vv a 【嘲等人介绍， 采用无水碳酸钾为脱酸剂，反应温度在1 9 0 2 0 0 。0 ，反应时间6 8 小时， 产品用异丁醇提取再重结晶。亦有人在反应时m - z 有机溶剂，可用溶解性能 优良的二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃等，其优点是 使反应平稳安全，并用氢氧化钠代替较贵的氢氧化钾作为脱酸剂，缺点是溶 剂需要回收套用，使成本提高l 伸2 2 1 。 n 目前国内生产一般采用以氢氧化钾为脱酸剂的非溶剂法，或以部分氢氧 化钠代替氢氧化钾，于1 9 5 + 5 。0 反应2 小时。现有的资料中记载。工业合成 2 ，4 二氯4 - 硝基二苯醚方法为两步法：由2 , 4 一二氯苯酚与对氯硝基苯在k o h 或n a o h 存在下直接缩合而制得f 2 3 1 。即： c 巡 峨 k o hc 岱 具体操作为：先将4 5 4 8 的k o h 溶液加入缩合锅，搅拌，再按对氯硝基 苯：2 ，4 一二氯苯酚：k o h = l ：1 3 ：1 3 ( m 0 1 ) 的配料比，向缩合锅投入熔融的对 氯硝基苯和2 ，4 二氯苯酚。升温脱水，缩合，在1 9 5 。c 左右反应2 小时，然 后将反应物降温至1 0 0 。o 以下，用冷水或8 0 0 温水洗涤至p h = 7 8 。在搅拌 下减压干燥脱水或用蒸汽干燥，出料。 此法合成2 , 4 二氯4 硝基二苯醚在加料速度，升温速度均严格控制，不 可使反应锅内局部过热，否则容易使对硝基氯苯分解，燃烧。而且2 , 4 一二氯 苯酚的钾盐也具有易燃性和爆炸性。 常州k e y l a b 公司资助 碧季夫学硕士学位敝 。也。一二氧苯氧基，苯酚的合成 在二步法合成中，没有完全反应的对氯硝基苯残留在产品中不易除去， 会对后续反应产生影响，导致最终产品质量低。本试验将采用溶剂法一步合 成，即： k 2 c 0 3 r c 飞0 2 溶剂c 徽。 2 2 实验部分 2 2 1 实验仪器和药品 2 2 1 1 主要实验仪器 1g s l 2 一l i 电子恒速搅拌器上海医械专机厂 2 循环水时多用真空泵上海豫康科技仪器设备有限公司 3d h g 一9 2 0 3 a 电热恒温鼓风干燥箱上海华连医疗器械有限公司 4r - 2 0 1 旋转蒸发器上海申胜生物技术有限公司 5t c - 1 5 套式恒温器浙江新华医疗器械厂 6三用紫外线分析仪上海嘉鹏科技有限公司 7薄层层析硅胶板山东烟台汇有硅胶开发有限公司 8h l c 2 0 0 0 温控仪上海华连医疗器械有限公司 9铂热电阻浙江省缙云县八达仪表有限公司 1 0 熔点仪上海申光物理电子仪器厂 2 2 1 2 实验药品 1对氯硝基苯 22 4 - 二氯苯酚 3无水碳酸钾 4三氯苯 5二甲基亚砜d m s o 6 二甲基甲酰胺d m f 7硝基苯 8甲苯 常州k e y l a b 公司资助 c p c p a r t e c h g a r a r a r c p 中国医药集团上海化学试剂公司 中国医药集团上海化学试剂公司 上海联试化工试剂有限公司 江苏常州科莱博有限公司 上海联试化工试剂有限公司 上海联试化工试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 中国医药集团上海化学试剂公司 垦童查竺堡圭兰堡塑 垡型：三蔓茎塾望苎墅竺鱼堕鱼 2 2 2 实验方法 在装有搅拌器、温度计、冷凝管的5 0 0 m l 四口瓶中，加入对氯硝基苯，2 , 4 一 二氯苯酚，无水碳酸钾及三氯苯。启动搅拌，用油浴加热，减压脱水。恒温 反应，薄层色谱( t h i nl a y e r c h r o m a t o g r a p h y ，简称t l c ) 跟踪至反应终点， 然后水蒸气蒸馏至无油状物馏出为止。馏出液中分离出三氯苯，回收。倾出 反应液，分离油相，热水洗涤2 3 次，冷却，过滤，5 0 干燥2 4 h r ，称重， 测熔点。 粗产品在9 5 的乙醇中重结晶，干燥后，得乳白色针状结晶，熔点7 0 7 】，与文献值一致。 2 3 结果与讨论 2 3 ，1 溶剂的选择 在溶剂方面，选用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、硝基苯和三氯苯，实验 结果如表2 1 。 表2 - 1 溶剂种类对实验结果的影响 溶剂种类反应时间i l反应温度“0收率 二甲基亚砜 51 8 07 9 2 二甲基甲酰胺 61 5 07 6 t 3 硝基苯 32 0 07 6 o 三氯苯 32 1 07 7 4 尽管用二甲基亚砜作溶剂，反应温度1 8 0 。c ，反应5 小时即完成反应， 但二甲基亚砜价格昂贵。二甲基甲酰胺的效果也不错，但反应时间稍长。改 用硝基苯作溶剂，效果亦佳，但由于硝基苯对人体毒性高，回收时间较长。 本实验将选用三氯苯：其原因是三氯苯价格比较低廉，毒性比硝基苯低，同 时回收时间也较短。 2 3 2 催化剂的影响 在碱性条件下，由氯代芳烃实现与酚盐的缩合反应，需要铜粉或铜盐进 行催化才能达到完全，常称这类反应为乌尔曼二芳醚( u l l m a n b i a r y te t h e r s ) 合成法。在三氯苯作溶剂的条件下，试验发现使用铜粉与不使用铜粉对收率 无太大影响。这可能是因为对氯硝基苯中，硝基是强吸电子基，氯基比较活 常州k e y l a b 公司资助 碧季天学砒学位论文。吨十二氯苯氧鳓苯酚的合成 泼，同时2 , 4 一二氯苯酚中的氯取代基也不是吸电子基，酚羟基的活性也比较 高，在缚酸剂的作用下它们就能很好的进行缩合反应。 2 3 ，3 原料配比对反应的影响 当对氯硝基苯与2 , 4 一二氯苯酚的摩尔比为l ：1 时，通过薄层色谱( t h i n l a y e rc h r o m a t o g r a p h y ，简称t l c ) 监控发现反应很难达到缩合终点，而且产 物中也残留极少量的对氯硝基苯不易除去，会对后续反应产生影响，导致最 终产品质量低。因此，本试验采用2 ，4 一二氯苯酚相对过量的方法。过量的2 , 4 一 二氯苯酚在反应后以酚钾盐的形式存在于水相中较易除去，也可以回收。同 时在反应过程中2 ，4 二氯苯酚的过量不仅可以提高酚氧负离子的浓度，促进 对氯硝基苯的转化，提高收率，而且过量的2 , 4 一二氯苯酚还可以作为反应的 溶剂，溶解生成的2 , 4 二氯一4 一硝基二苯醚，从而促进醚化反应的顺利进行。 为确定对氯硝基苯与2 , 4 - 二氯苯酚适宜的摩尔比，在其它反应条件相同的情 况下，本试验考察了不同的对氯硝基苯与2 , 4 二氯苯酚摩尔配比对反应的影 响，结果列于表2 2 中。 表2 - 2 原料配比试验 i 硝基物：酚：碳酸钾产品熔点收率 1 0 ：0 9 ：1 25 9 6 46 0 ，6 1 o ：1 o ：1 26 0 6 s6 5 1 1 o ：1 1 ：1 26 1 6 58 9 - 3 1 o ：1 2 ：1 26 0 6 59 0 0 当对氯硝基苯与2 , 4 二氯苯酚的摩尔比为1 ：1 时，产品的熔点及收率等 指标均不理想，这是反应体系中2 , 4 二氯苯酚的用量不足所致。在加大2 , 4 一 二氯苯酚的用量后，上述指标有了明显改善，说明增加2 , 4 二氯苯酚的用量 是必要的。而2 , 4 二氯苯酚用量的增加，生产成本也会增加，并且还会产生 大量的含酚废水，增加了后处理的工作量及费用。因此，对氯硝基苯与2 , 4 - 二氯苯酚适宜的摩尔比应为1 0 ：1 1 。由表2 - 2 可知，以2 ，4 一二氧苯酚过量为 好，其配比以1 0 ：1 ，l ：l | 2 较好。 2 3 4 溶剂用量 本单元反应设计为溶剂法一步合成是区别于非溶剂法的关键所在，因 常州k e y l a b 公司资助 垦量查竺堡主堂焦丝皇。吨步二氯苯氧韵苯酚的合成 此t 溶剂用量对反应的影响不可忽视，实验结果如表2 - 3 所示。 表2 - 3 溶剂用量配比试验 硝基物：三氯苯产品熔点收率 1 0 ：2 05 9 6 3 8 2 6 1 0 ：3 06 0 6 59 1 7 1 0 ：4 06 0 6 59 1 0 1 0 ：6 05 9 6 48 7 1 由表2 3 可知，若以硝基物l 摩尔为准，采用1 0 ：3 0 为佳，溶剂增多不 但增加生产成本，丽且回收时间延长；溶剂减少则反应不够平稳，也对安全 不利。 2 3 5 保温反应时间 通过薄层色谱t l c 监控发现，减压脱水后，保温反应2 小时后，原料的 斑点痕迹逐渐变浅，而新产品的斑点痕迹越来越深，但始终有原料斑点痕迹， 考察保温反应时间，实验结果如表2 - 4 。 表2 - 4 保温反应时闻对实验的影响 反应时间m产品熔点收率 2 o5 9 6 38 7 4 3 o6 0 6 59 2 3 4 06 1 6 59 2 5 5 05 9 6 49 0 1 从表2 - 4 可知，保温反应3 小时后，反应已基本完全。过多延长反应时 间，收率不会再有增高，相反，可能其他副反应发生( 例如水分的存在会引 起氯基水解) 引起收率下降的趋势。因此，适宜的保温时间3 小时就能满足 试验要求。 2 3 6 反应温度 反应温度对化学反应的影响，通常是很重要而又较复杂。在反应物的摩 尔配比、反应时间、溶剂用量均保持相同的条件下，本文考察了不同的反应 温度对产品的熔点及收率的影响，实验结果如表2 - 5 所示。 常州k e y l a b 公司资助 雾季大学 堡主兰篁望茎 ! ：! ! ：! ：三塾苎塾苎! 至堕堕垒盛 表2 - 5 反应温度的影响 反应温度产品熔点。c收率 1 8 05 9 6 3 7 5 4 1 9 06 0 6 58 3 3 2 0 06 1 6 58 7 5 2 l o6 】6 49 0 0 从表2 5 可以看出，在2 1 0 。c 进行反应，所得产品的纯度最高，收率也 最高，该温度已是溶剂三氯苯的沸腾温度，分子热运动加快，反应趋于完全。 所以适宜的醚化反应温度为2 1 0 。 2 3 7 溶剂的循环使用 为了节约生产成本，需要考虑溶剂的循环使用。以上述各最佳反应条件， 溶剂三氯苯循环使用的结果见表2 - 6 。 表2 - 6 溶剂循环使用对实验的影响 三氯苯类别产品性状收率 回收后蒸馏处理的三氯苯黄褐色块状固体 9 0 0 回收后干燥处理的三氯苯黄褐色块状固体 8 8 7 回收未经任何处理的三氯苯深黄褐色块状固体 7 5 1 回收后蒸馏处理的三氯苯，干燥后的三氯苯，未经任何处理的三氯苯进 行再次使用，由表2 - 6 可知，三氯苯循环使用，蒸馏处理的三氯苯与干燥后 的三氯苯，收率相差不大，而未经任何处理的三氯苯中因较多水分的存在使 收率明显不高。从实验结果来看，蒸馏处理的三氯苯循环使用的效果最好， 但生产成本会随之增大，回收的三氯苯经干燥处理后基本能够满足实验要求， 可以重复使用，+ 但循环3 次后，溶剂及产品颜色均变深，说明三氯苯中溶有 较多产物。经过蒸馏，回收三氯苯，产物经过重结晶，回收产品。 2 3 ，8 改进的合成方法分析与比较 本单元反应o 一芳基化，水分的存在会引起氯基水解副反应，最终影响产 品的质量和产量，因此，确保反应体系中水分的去除非常关键。而在用三氯 苯作溶剂，通过减压蒸馏去除水分的合成方法中，水分何时能够去除干净， 何时可以停止减压蒸馏，要把水分完全蒸馏完在实际操作中没有客观的标准， 常州k e y l a b 公司资助 垦量查乡硕士塑笙文。眨卜二氯苯氧基，苯酚的台成 因此在试验过程中是比较难以判别和控制的。正因于此，有必要对试验做一 些改进，使水分比较容易去除干净，操作也容易控制