（应用化学专业论文）取代吲哚3羧酸类化合物的合成.pdf

摘要 摘要 本文共合成了取代吲哚3 甲酸、取代吲哚- 3 乙腈和取代吲哚3 乙酸三类化合物。以取 代吲哚为原料，经过取代吲哚3 甲腈最后水解制得取代吲哚- 3 甲酸；而取代吲哚3 - 乙酸则 以取代吲哚为原料，先制得取代吲哚- 3 乙腈最后水解而得到的。本文共合成了甲酸系列、 乙腈系列和乙酸系列共5 2 个化合物： ( 1 ) 1 4 个取代吲哚3 甲酸：吲哚- 3 甲酸、4 氟吲哚3 甲酸、5 氟吲哚3 一甲酸、6 - 氟吲 哚3 甲酸、5 氯吲哚- 3 甲酸、6 氯吲哚3 甲酸、7 氯吲哚3 甲酸、5 溴吲哚3 甲酸、6 - 溴吲哚- 3 甲酸、3 , 5 二甲酸吲哚、3 ，7 - 二甲酸吲哚、7 甲氧基吲哚3 甲酸、5 苄氧基吲哚 - 3 甲酸和7 甲基吲哚一3 甲酸。 ( 2 ) 2 3 个取代吲哚3 乙腈：4 - 甲氧基吲哚- 3 乙腈、5 甲氧基吲哚3 乙腈、7 一甲氧基吲 哚3 乙腈、4 甲基吲哚3 乙腈、7 甲基吲哚3 乙腈、4 苄氧基吲哚3 乙腈、5 苄氧基吲哚3 一 乙腈、6 苄氧基吲哚3 乙腈、7 苄氧基吲哚3 乙腈、4 氟吲哚3 乙腈、5 氟吲哚3 - 乙腈、6 氟吲哚- 3 乙腈、4 氯吲哚- 3 乙腈、5 氯吲哚3 乙腈、6 - 氯吲哚- 3 乙腈、7 氯吲哚3 - 乙腈、 5 ，6 二氯吲哚- 3 乙腈、4 溴吲哚3 乙腈、5 溴吲哚3 乙腈、6 溴吲哚3 乙腈、4 - 氰基吲哚 - 3 乙腈、5 氰基吲哚3 乙腈和6 氰基吲哚3 乙腈。 ( 3 ) 1 5 个取代吲哚- 3 乙酸：5 氟吲哚- 3 一乙酸、6 氟吲哚3 - 乙酸、5 氯吲哚- 3 乙酸、每 氯吲哚3 乙酸、7 氯吲哚3 乙酸、4 一溴吲哚3 乙酸、5 溴吲哚3 乙酸、7 甲基吲哚3 乙酸、 5 甲氧基吲哚3 乙酸、7 甲氧基吲哚- 3 乙酸、5 苄氧基吲哚3 乙酸、7 苄氧基吲哚3 - 乙酸、 4 羧基吲哚3 乙酸、5 羧基吲哚3 乙酸和6 - 羧基吲哚- 3 乙酸。 其中带的1 3 个化合物尚未见文献报道。 这些化合物的结构均经熔点、瓜和1 hn m r 得到确证。 关键词：取代吲哚3 甲酸，取代吲哚3 - 乙腈，取代吲哚- 3 - 乙酸，合成 东南大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h r e es e r i e so fc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i s e dw h i c ha r cs u b s t i t u t e di n d o l e - 3 c a r b o x y l i ca c i d , s u b s t i t u t e di n d o l e 3 a c e t o n i t r i l ea n ds u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - a c e t i ca c i d s u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - - c a r b o x y l i ca c i dw e r es y n t h e s i s e db yh y d r o l y s i s i n gs u b s t i t u t e d i n d o l e - 3 - c a r b o n i t r i l e a n d s u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - a c e t i ca c i dw e r ea l s oo b s t a i n e db yh y d r o l y s i s i n gs u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - - a c e t o n i t r i l e i nt h ep a p e r , t h e r ea 他f i f l y - t w oc o m p o u n d st ob eo b t a i n e d , w h i c ha r el i s t e da s f o l l o w i n g ： ( 1 ) f o u r t e e n s u b s t i t u t e d i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i c a c i d ： i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i c a c i d , 4 - f l u o r o i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d , 5 - f l u o r o i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d , 6 - f l u o r o i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i c a c i d , 5 - c h i o r o i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d , 6 - c h l o r o i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d ，7 - c h i o r o i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d * ，5 - b r o m o i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i c a c i d , 6 - b r o m o i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d ， 3 , 5 - d i c a r b o x y l i c a c i d i n d o l e ，3 , 7 - d i c a r b o x y l i c a c i di n d o l e ， 7 - m e t h o x y i n d o l e 一3 - c a r b o x y l i c a c i d ，5 - b e n z y l o x y i n d o l e - 3 c a r b o x y l i c a c i da n d7 - m e t h y l i n d o l e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d ( 2 ) t w e n t y - t h r e e s u b s t i t u t e d i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e ：4 - m e t h o x y i n d o l e - 3 a c e t o n i t r i l e , 5 - m e t h o x y i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e ，7 - m e t h o x y i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e ，4 - m e t h y l i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e ， 7 - m e t h y l i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e ，4 - b e n z y l o x y i n d o l e 3 - a c e t o n i t r i l e ， 5 - b e n z y l o x y i n d o l e - 3 - - a c e t o n i t r i l e ， 6 - b e n z y l o x y i n d o l e - 3 一a c e t o n i t r i l e ，7 - b e n z y l o x y i n d o l e - 3 - a c c t o n i t r i l e ， 4 - c h i o r o i n d o l e 3 a c e t o n i t r i l e ，5 - c h l o r o i n d o l e - 3 a c e t o n r r i l e * ， 6 - c h i o r o i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e ， 7 - c h i o r o i n d o l e - 3 - a c e t o n i l r i l e * ，5 , 6 - d i c h l o r o i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e * ，4 - b r o m o i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e , 5 - b r o m o i n d o l e 3 - a c e t o n i t r i l e ，6 - b r o m o i n d o l e 3 a c e t o n i t r i l e * ，4 - c y a n o i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e ， 5 - c y a n o i n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e a n d6 - c y a n o i n d o l e - 3 a c e t o n i t r i l e ( 3 ) f i f t e e ns u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - a c e t i c a c i d ：5 - f l u o r o i n d o l e - 3 - a c e t i c i d 6 - f l u o r o i n d o l e - 3 a c e t i c a c i d , 5 - c h l o r o i n d o l e - 3 l - a c e t i c a c i d , 6 - c h l o r o i n d o l e 一3 - a c e t i c a c i d , 7 - c h l o r o i n d o l e 3 a c e t i c a c i d , 4 - b r o m o i n d o l e - 3 - a c e t i ca c i d , 5 - b r o m o i n d o l e - 3 a c e t i ca c i d , 7 - m e t h y l i n d o l e - 3 一a c e t i ca c i d , 5 - m e t h o x y i n d o l e 一3 a c e t i ca c i d , 7 - m e t h o x y i n d o l e - 3 - a c e t i ca c i d , 5 - b e n z y l o x y i n d o l e - 3 - a c 觚ca c i d , 7 - b e n z y l o x y i n d o l e - 3 - a c e t i ca c i d , 4 - c a r b o x y l i n d o l e - 3 一a c e t i ca c i d , 5 - c a r b o x y l i n d o l e 3 a c e t i ca c i d a n d6 - c a r b o x y l i n d o l e - 3 - a c e t i ca c i d t h i r t e e nn e wc o m p o u n d sw i t hs u p e r s c r i p t h a v en o tb e e nr e p o r t e dy e t t h es t r u c t u r e so f t h e s ec o m p o u n d sh a v eb e e nc o n f i r m e db ym e l t i n gp o i n t i ra n d1 hn 凰 k e y w o r d s ：s u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - c a r b o x y l i ca c i d , s u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - a c e t o n i t r i l e ，s u b s t i t u t e d i n d o l e - 3 - a c e t i ca c i d , s y n t h e s i s 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位 论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人 电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包 括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生躲蚴燧缸日期： 鬯坚、3 第一章绪论 第一章绪论 1 1 取代吲哚3 - 羧酸类化合物概述 取代吲哚- 3 一羧酸类化合物是指具有吲哚环结构且在3 位上具有羧基的一类化合物，包 括吲哚- 3 - 甲酸( 英文名：i n d o e - 3 - c a r b o x y l i c a c i d ) 和吲哚3 乙酸( 英文名：i n d o l e - 3 - a c e t i c a c i d ) 等，其结构如下： ：瓣删：盼咖 吲哚3 甲酸吲哚3 乙酸 在各类生物体中，有许多贯穿整个生命全过程的活性物质，具有吲哚结构单元的化合物 就是其中的一大类，它们主要以生物碱形式存在于自然界中【l 】约占己知生物碱的四分之一， 具有许多显著的生物药理活性。例如，中成药六神丸中的蟾蜍是5 羟基吲哚的衍生物；常用 的降压药利血平是一个复杂的吲哚衍生物；毒性极强的马钱子碱和番木鳖碱结构非常复杂， 在医学上作为中枢神经系统的兴奋剂，它们都是吲哚的衍生物；长春碱和长春新碱则是具有 双吲哚环结构的化合物，对淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、急性白血病、乳腺癌及圣母细胞瘤等 有一定疗效 2 1 。 人们所熟悉的植物生长刺激素( 茁长素) 就是吲哚3 乙酸，它广泛存在于各种植物体 内，是促进植物生长发育的要素，尤其对植物插枝生根效果显著，研究表明其作用机制是与 心蛆和蛋白质的合成有关 3 1 。人们从植物中提取吲哚生物碱并利用它们的生理活性治病，并 对其构效关系进行修饰，以发现更多的药物。同时构效关系修饰后的吲哚衍生物对植物的促 进生长作用又明显高于天然提取的吲哚生物碱。这又更好地为农业服务。比如说5 甲氧基吲 哚3 乙酸，其促进生长作用是吲哚3 乙酸的1 0 0 倍左右嗍。 随着人们对吲哚类生物碱的研究越来越深入，取代吲哚3 甲酸及取代吲哚3 乙腈对植 物生长的促进作用也不断被发现，它们具有对植物幼株促进生长、长根、促进花芽形成等效 果1 5 1 1 6 。作用更显著的是取代吲哚3 乙腈，而合成取代吲哚3 乙腈的中间体芦竹碱也是一类 重要的农药中间体【7 l 。 综上所述，合成取代吲哚- 3 羧酸类化合物对农业的意义重大。 1 2 取代吲哚3 羧酸类化合物的用途 取代吲哚3 羧酸类化合物的化学结构比较特殊，而使其衍生物在医药和农药领域具有 许多独特的生理活性和药理活性，因此是医药、农药领域重要的中间体，用途十分广泛，倍 l 东南大学硕士学位论文 受世人瞩目1 8 l 。 在医药方面，取代吲哚3 甲酸可用于合成具有特殊生理活性的螺环化合物，用于治疗 精神病、胃病、偏头痛等1 9 1 1 0 1 ，例如人们较为熟悉的舒马曲坦，其合成路线如下： r 唧 r + r r 可湖lr 吖洲2h n d r y h c i d r y m c o h ( 珐。 h n h 21 n 2 肭c o h 2 聃- 3 - a m i n o m e t h y l - 3 - h y d r o x y 1 a z a b i c y c l o 【2 2 2 - o c t a n ed i h y d r o c h l o r i d c 吲哚3 甲酸还可以用于制备控制癌细胞扩散的新封1 1 1 ，其合成路线如下： 吖h 伽一廿c n n b u 一 凸一7 吲哚3 甲酸衍生物可用于治疗异常脂蛋白血症、动脉硬化和糖尿病【1 2 1 。例如具有抗癌 抗菌活性的5 双( 2 氯乙基) 氨基吲哚3 甲酸f 1 3 l ，其结构式为： 5 双( 2 氯乙基) 氨基吲哚3 - 甲酸 取代吲哚- 3 乙腈也可用于医药中间体，比如4 溴吲哚- 3 乙腈可用于制备具有抗生素作 用的各类药物( r u g u l o v a s i n e s ) 【1 4 1 ，其合成路线如下： b 。r b r b r 钾一c n 一哑r 一 2 r 爿c n 。c h o 一矿 雎 言硫 婶呱 第一章绪论 m n e r n b留 烈一b r 毕n r m e 弼b o c 一鼯1 岷声n b o c 吲哚3 乙酸也可以合成具有生理活性的医药制剂，用于治疗心血管之类的疾病 其合成路线如下： 叮c o o h 一0 h 呈2h“ 叮p 2 一旷、k 肾a 在农药方面，吲哚3 甲酸衍生物可以合成一些植物抗菌素( c a m a l e x i n s ) 1 6 1 。这类化合 物具有很强的抗菌、杀菌作用，能选择性的抑制植物致病真菌【1 7 - 1 8 1 。c a m a l e x i n s 的合成路线 如下【1 9 1 ： r + o r , 儿b r 矗等r 电芦百而面蕊面r 剞m j 取代吲哚3 乙腈也可以用于农药的合成，如5 ，6 二甲氧基吲哚3 乙腈可用于制备除草 剂( y o b y r i n e ) 2 0 1 ，其合成路线如下： h 哪3 c o w 蛀一一w 比佣2 m h +h 综上所述，取代吲哚3 羧酸类化合物的用途非常广泛，是重要的农药、医药中间体。 1 3 取代吲哚3 羧酸类化合物的合成方法 关于取代吲哚- 3 羧酸类化合物的合成方法，可以分为取代吲哚3 甲酸的合成方法和取 代吲哚3 乙酸的合成方法两部分分别介绍。 3 东南大学硕士学位论文 1 3 1 取代吲哚3 甲酸的合成方法 根据目前国内外文献报道，取代吲哚- 3 - 甲酸类化合物的合成方法，主要有以f 几种： 1 3 1 1 氧化取代吲哚- 3 甲醛 其具体的合成路线如下所示1 2 1 - 2 2 1 ： 咖d m f p o c i 王唧洲o hh 竺旦r 印0 0 h r = ho rr ：= - 4 - ，5 - , 6 - o r7 - c h 3 0 ；p h c h 2 0 ；c h 3 ；f ；c i ；b r 该法合成路线短，以取代吲哚为原料经过v i l s m e i e r - h a c c k 反应先制备取代吲哚- 3 - 甲醛， 再用高锰酸钾对醛基氧化而制得取代吲哚3 甲酸。 1 3 1 2 水解取代吲哚- 3 甲腈 其具体的合成路线如下： r 弋即 h d m f p o c l 3 on h 2 0 h h c i c h 3 c o o n a r r 渊罟h c ir 勺旷洲 h ( 2 ) h r = ho rr ：= 4 - ，5 - ，6 - o r7 - c h 3 0 ；p h c h 2 0 ；c h 3 ；f ；c i ；b r 该法主要有三步反应，首先以取代吲哚为原料经过v i l s m e i e r - h a c c k 反应先制备取代吲 哚- 3 甲醛，然后取代吲哚3 甲醛经过与盐酸羟氨的一步法1 合成取代吲哚3 甲腈，再水解 得到取代吲哚3 甲酸。但目前这个工艺还不成熟，取代基的不同会对这个路线的实际效果 产生一定的影响，而且就目前的文献报道来看，收率普遍偏低。所以研究不同取代基的合成 效果差异以及如何提高收率成为研究取代吲哚3 - 甲酸的重要内容。 1 3 2 取代吲哚3 乙酸的合成方法 根据目前国内外文献报道，取代吲哚- 3 乙酸类化合物的合成方法，主要有以下几种： 1 3 2 1 取代吲哚直接与羟基乙酸反应 其具体的合成路线如下： r 钾詈r q r 0 0 h r = ho rr ：= 4 ，5 ，6 - o r7 c h 3 0 ；p h c h 2 0 ；c h 3 ；f ；c i ；b r 该法主要是一个缩合反应例，经过一步反应，高温高压条件下直接合成取代吲哚3 乙 4 第一章绪论 酸。 1 3 2 2f i s c h e r 吲哚合成之后水解 其具体的合成路线如下【2 5 】： ( c h 3 0 ) 2 c h c h 2 c h 2 c o o c ：h 妒r p 删h 2 弋h ：2 h 5 s o 。4 吾d + r ：耵h 2 c o o c 2 h 5 业艮r ；：耵c h 2 c o o h r( 2 ) h c i 菇 r = c h 3 0 ，f c l , b r r = c h 3 该法共有二步反应，以取代苯肼为原料经f i s c h e r 吲哚合成法先合成取代吲哚3 - 乙酸乙 酯，再经氢氧化钾水解而得。 1 3 2 3 水解取代吲哚一3 一乙腈 其具体的合成路线如下： r 钾m 生n h h c h o r 钾洲2 吣c 2 一c h 3 1 r 电7 洲舻3 i - 幽r 勺膏一渊 hh 警墼h c ir 令r 洲( 2 ) 凸 4 ，5 ，6 优7 - c h 3 0 ；p h c h 2 0 ；c h 3 ；f ；c t ；b r 该路线共有四步，首先是由取代吲哚制备取代芦竹碱【2 6 l ，再经碘甲烷成盐，经与氰化钠 进行亲核加成反应，得到取代吲哚3 乙膊2 7 r 2 射，最后用氢氧化钾水解得到取代吲哚3 乙酸 2 9 1 。但据目前的文献报道来看，取代吲哚3 乙酸的合成具有一定的难度，各步的收率比较 低，尤其是取代吲哚- 3 乙腈的合成还很不成熟，合成的工艺也基本局限于实验室，由于收 率、反应条件等原因不适合用于工业生产。所以如何使其反应条件更加温和以便适用于工业 生产以及如何提高收率成为研究取代吲哚3 乙酸过程中的重点以及难点。 1 4 本文研究的内容 由于取代吲哚3 羧酸系列化合物在医药、农药应用方面的重要作用，人们对其的合成 方法进行过广泛的研究，但目前为止还没有简单有效的合成路线，这在很大程度上制约了取 代吲哚- 3 羧酸的应用。本文正是基于扩大取代吲哚- 3 羧酸的应用从而确定了研究的内容， 在文献报道的基础上对目前的合成路线进行了综合比较研究，对目前的难点进行了重点攻 克，并且比较了不同取代基对反应条件及合成收率的影响，确定了一条有效的合成工艺。 5 东南大学硕士学位论文 1 4 1 合成路线的比较 1 4 1 1 取代吲哚3 甲酸的合成路线比较 在本文所介绍的合成取代吲哚3 - 甲酸的两种方法中，第一种方法虽然合成路线短，以 取代吲哚为原料只有两步反应，第一步合成取代吲哚3 - 甲醛的反应成本低、收率高，所需 条件也比较温和，但是第二步氧化的过程收率很低，而且副产物较多，较难制备高纯度的取 代吲哚- 3 - 甲酸。第二种方法较上面的合成方法而言多了一步，就是取代吲哚3 甲醛合成取 代吲哚- 3 - 甲腈的过程，再对其进行水解得到取代吲哚- 3 甲酸，由于避免了高锰酸钾氧化这 一步，所以合成的收率有了明显的提高。因此本文采用第二种方法合成取代吲哚3 甲酸。 1 4 1 2 取代吗i 哚3 甲酸的合成路线 取代吲哚3 - 甲醛系列化合物参照v i l s m e i e r - h a c c k 反应制备p o 。其合成工艺如下： r 钾 h粼a o t 忉- i r众丁一佣020 n n h l ，八曰 o o - c i p 一c io 尝自m e 29h 6 = 加e 2 毪c l 岩o 。q 渺r 半 c 1 2 零氨m e ：阜i c l c h = 加e 产c l c 主i - - n m e jc 1 2 c l 塑r 可c 鸯：r 盯z c r ， 磐r 旬r 洲。 取代吲哚3 甲腈系歹d f - l 合物参照文献2 3 1 ，采用与盐酸羟氨的一步法制备而得。其合成 r 电，c h o h 型坚! 旦坚：坚! 塑! 型! 竺 r a c 2 0 h o a c 2 r ：2 a ：h ；2 b ：4 - f ；2 c ：5 - f ；2 d ：6 - f ；2 e ：5 - c ! ； 2 f ：6 - c i ；2 9 ：7 - c i ；2 h ：5 - b r ；2 i ：6 - b r ；2 j ：5 - c n ； 2 k ：7 - c n ；2 1 ：7 - c h 3 0 ；2 m ：5 - p h c h 2 0 ；2 n ：7 - c h 3 6 第一章绪论 反应机理如下： 潍h 卫 l h 帅嘲一 l h e 旷铡 h o h 取代吲哚3 甲酸系列化合物采用氢氧化钠水解取代吲哚3 甲腈制备而得。其合成工艺 如下： 反应机理如下： r 钾渊 h 2 ( 2 ) h c i勺r 洲 3 r ：3 a ：h ；3 b ：4 f ；3 e ：5 - f ；3 d ：6 - f ；3 e ：5 - c 1 ； 3 f ：6 - c 1 ；3 9 ：7 - c i ；3 h ：5 - b r ；3 i ：6 - b r ； 3 1 ：7 - c h 3 0 ；3 m ：5 p h c h 2 0 ；3 n ：7 - c h 3 2 固旷洲 r ：2 j ：5 - c n ；2 k ：7 - c n ； r ：3 j ：5 - c o o h ；3 k ：7 - c o o h 7 3 ，h 东南大学硕士学位论文 r 勺矿滔n h o h r 钶占= n h h o h r 勺旷占= n h r 愈万h 3 2 器 i o r 呵p 0 卫r 钶凸一 1 4 1 3 取代吗l 哚- 3 乙酸的合成路线比较 在本文所介绍的三种合成路线中，第一种方法虽然路线只有一步，但是所需条件比较苛 刻，需要在高温高压下进行，而且收率较低，不太适合用于工业生产。第二种方法合成路线 较长，且每步的收率都较低，所以导致总体收率很低，而且反应所需条件也比较苛刻，市场 前景不被看好。第三种方法合成路线共有4 步，其难度也比较大，但一旦解决了难点所在其 收率及反应条件都非常适合用于工业生产。所以本文采用第三种方法合成取代吲哚3 乙酸。 1 4 1 4 取代吲哚3 乙酸的合成路线 取代芦竹碱参照文献【2 6 1 ，采用曼尼希反应缩合而成。其合成工艺如下： r 钾等r 叮洲2 m 洲3 k r ：4 a ：4 - c h 3 0 ；4 b ：5 - c h 3 0 ；4 c ：7 - c h 3 0 ；4 d ：4 - c h 3 ；4 e - 7 - c h 3 ； 4 f 4 一p h c h 2 0 ；4 9 ：5 p h c h 2 0 ；4 h ：6 一p h c h 2 0 ；4 i ：7 一p h c h 2 0 ； 4 j ：4 - f ；4 k ：5 f ；4 1 ：6 - f ；4 m ：4 - c i ；4 n ：5 一c i ；4 0 ：6 - c 1 ； 却：7 一c i ；4 q ：5 - c i - 6 - c 1 ；4 r ：4 - b r ；4 s ：5 - b r ；4 t ：6 - b r ；4 u ：4 - c n ； 4 v ：5 - c n ；4 w ：6 - c n 反应机理如下： h r c h f i n 训 c h 3 3 空h o c h t 3 h 3 3 讯 +h n ，c h 3 空h n 3 垡h 2 g 宅一 弋 r 唧h v 钾h h 取代芦竹碱碘甲烷季铵盐参考文献【3 1 1 制备而得。其合成工艺如下： 8 第一章绪论 r 4 5 r ：5 a ：4 - c h 3 0 ；5 b ：5 - c h 3 0 ；5 c ：7 - c h 3 0 ；5 d ：4 c h 3 ；5 e - 7 - c h 3 ； 5 f ：4 - p h c h 2 0 ；5 9 ：5 - p h c h 2 0 ；5 h ：6 - p h c h 2 0 ；5 i ：7 一p h c h 2 0 ； 5 j ：4 - f ；5 k ：5 - f ；5 1 ：6 - f ；5 m ：4 - c 1 ；5 n ：5 - c l ；5 0 ：6 - c 1 ； 5 p ：7 c l ；5 q ：5 - c 1 6 - c 1 ；5 r ：4 - b r ；5 s ：5 - b r , 5 t ：6 - b r ；5 u ：4 一c n ； 5 v ：5 - c n ；5 w ：6 - c n 取代吲哚3 乙腈系列化合物参照文献【”i ( 2 s l ，采用亲核取代反应制备而得。其合成工艺 如下： 下： r 可洲2 旷叱b r 幽 56 r 6 a ：4 - c h 3 0 ；6 b ：5 c h 3 0 ；6 c ：7 - c h 3 0 ；6 d ：4 - c h 3 ：6 e - 7 - c h 3 ； 6 f ：4 p h c h 2 0 ；6 9 ：5 - p h c h 2 0 ；6 h ：6 p h c h 2 0 ；6 i ：7 p h c h 2 0 ； 6 j ：4 - f ：6 k ：5 f ：6 1 ：6 f ；6 m ：4 一c i ；6 n ：5 - c l ；6 0 ：6 - c 1 ； 6 p ：7 一c l ；6 q ：5 c i 6 - c l ；6 r ：4 一b r ；6 s ：5 - b r ；6 t ：6 - b r ；6 u ：4 - c n ； 6 v ：5 - c n ；6 w ：6 - c n ” 取代吲哚3 乙酸系列化合物参照文献 2 9 1 ，采用氢氧化钾水解制备而得。其合成工艺如 r 弋耵飞n h 6 11 1 兰q ! 堡q 坚 ( 2 ) h c i r ：7 a ：4 - c h 3 0 ；7 b ：5 一c h 3 0 ；7 c ：7 - c h 3 0 ；7 d ：4 - c h 3 ；7 e - 7 一c h 3 ； 7 f ：4 - p h c h 2 0 ；7 9 ：5 - p h c h 2 0 ；7 h ：6 - p h c h 2 0 ；7 i ：7 p h c h 2 0 ； 7 j ：4 f ；7 k ：5 - f ；7 1 ：6 - f ；7 m ：4 - c l ；7 n ：5 - c i ；7 0 ：6 - c 1 ；7 p ：7 - c 1 ； 7 q ：5 c b 6 c l ；7 r ：4 - b r ；7 s ：5 b r ；7 t ：6 - b r ； ! ! ! 至垡堡鉴q 丛 ( 2 ) h c l 7 o o h r ：6 u ：4 - c n ；6 v ：5 - c n ；6 w ：6 - c n r ：7 u ：4 - c o o h ；7 v ：5 - c o o h ；7 w ：6 - c o o h 反应机理同上取代吲哚- 3 甲腈的水解。 9 第二章合成部分 第二章合成部分 2 1 仪器和主要药品 2 1 1 仪器 x 4 型显微熔点测定仪( 北京第三光学仪器厂，温度计未校正) ； b r u k e r d r x ( 3 0 0 m ) 型核磁共振光谱仪，d m s o 为溶剂，内标t m s ； v e c t o r 2 2 + t g a 型傅立叶红外光谱仪( 德国布鲁克光谱仪器公司) ( 1 ( b r 压片) ； u v - 2 4 0 1 型紫外吸收光谱仪( 日本岛津公司，波长范围：1 9 0 - 6 0 0 r i m ) ； 高效液相色谱仪( 浙江智达，l c 3 0 0 0 a ) ； m e r c k 铝箔底衬薄层层析板( f 2 5 4 ) 。 2 1 2 主要药品 取代吲哚由宜兴市中宇药化技术有限公司提供，工业品。 取代吲哚- 3 甲醛参照文献【3 0 1 制备。 其它试剂均为市售化学纯或分析纯。 2 2 取代吲哚3 甲酸的合成 2 2 1 中间体取代吲哚3 甲腈的合成 2 2 1 1 合成路线 r 何c h o 型型坚型坐r h a e a o h o a c i 2 r ：2 a ：h ；2 b ：4 - f ；2 c ：5 - f ；2 d ：6 - f ；2 e ：5 - c ! ； 2 f ：6 一c i ；2 9 ：7 c i ；2 h ：5 b r ；2 i ：6 - b r ；2 j ：5 一c n ； 2 k ：7 - c n ；2 1 ：7 - c h 3 0 ；2 m ：5 p h c h 2 0 , 2 n ：7 - c h 3 2 212 制备通法 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的l o o m l 三颈瓶中加入i ( 1 0 m m 0 1 ) ，盐酸羟胺 ( 1 0 m m 0 1 ) ，乙酸钠( 1 0 m m 0 1 ) ，3 0 m l 冰醋酸和l m l 醋酐，回流反应。冷却后倒入冰水中， 析出固体，过滤，水洗后烘干，重结晶得2 。 1 0 东南大学硕士学位论文 2 2 2 取代吲哚3 甲酸的合成 2 2 2 1 合成路线 r 固矿烈h ( i ) 2 0 n a o h ( 2 ) h c lr q r 0 0 h z 3 r ：3 a ：h ；3 b ：4 f ；3 c ：5 - f ；3 d ：6 - f ；3 e ：5 - c i ； 3 f ：6 - c i ；3 9 ：7 - c 1 ；3 h ：5 - b r ；3 i ：6 - b r ； 3 1 ：7 - c h 3 0 ；3 m ：5 p h c h 2 0 ；3 n ：7 c h a 2 2 2 2 制备通法 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的1 0 0 m l 三颈瓶中加入2 ( 1 0 m m 0 1 ) ，n a o h ( 1 0 0 m m 0 1 ) ，h 2 0 ( 1 6 m 1 ) ，回流反应。冷却后过滤，滤液用稀盐酸酸化至p h 3 ，析出固体， 过滤烘干得化合物3 ( 物性见表1 ) 。 2 2 2 3 合成路线 r 2 甚警h cr _ 乏l 西广c 。h _ _ _ _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ - - _ _ _ _ _ 、j ，、7 ( 2 ) l h 3 r ：2 j ：5 - c n ；2 k ：7 - c n ； r ：3 j ：5 - c o o h ；3 k ：7 - c o o h 2 2 2 4 制备通法 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的1 0 0 m l 三颈瓶中加入2 ( 1 0 m m 0 1 ) ，n a o h ( 2 0 0 r e t 0 0 1 ) ，h 2 0 ( 1 6 m 1 ) ，回流反应。冷却后过滤，滤液用稀盐酸酸化至p h 1 2 ，析出白色固体，过滤， 滤饼水洗至中性，乙醇重结晶得白色晶体4 。 2 3 2 取代芦竹碱碘甲烷季铵盐的合成 2 3 2 1 合成路线 2 3 2 2 制备通法 r 4 h 2 n ( c h 3 ) 2 旦 t h f 5 r ：5 a ：4 - c h 3 0 ；5 b ：5 c h 3 0 ；5 c ：c h 3 0 ；5 d ：4 c h 3 ；5 e - 7 - c h 3 ； 5 f ：4 p h c h 2 0 ；5 9 ：5 一p h c h 2 0 ；5 h ：6 - p h c h 2 0 ；5 i ：7 p h c h 2 0 ； 5 j ：4 - f ；5 k ：5 一f ：5 1 ：6 - f ；5 m ：4 - c l ；5 n ：5 一c l ；5 0 ：6 - c 1 ； 5 p ：7 - c l ；5 q ：5 - c l - 6 - c l ；5 r ：4 一b r ；5 s ：5 - b r ；5 t ：6 - b r ；5 u ：4 - c l q ； 5 v ：5 - c n ；5 w ：6 - c n 1 2 东南大学硕士学位论文 1 0 0 m l 三颈瓶中加入碘甲烷( 1 7 9 ，1 2 r e t 0 0 1 ) ，四氢呋喃( 1 0 m 1 ) ，于0 - 5 1 2 加入4 ( 1 0 m m 0 1 ) 的四氢呋喃( 2 0 m 1 ) 溶液，t l c 检测反应终点，蒸干溶剂得5 ，直接用于下步反应。 2 3 3 取代吲哚3 乙腈的合成 2 3 3 1 合成路线 r 叮洲2 旷叱b r 幽l s r ：6 a ：4 - - c h 3 0 ；6 b ：5 - c h 3 0 ；6 c ：7 - c h 3 0 ；6 d ：4 - c h 3 ；6 e - 7 c h 3 ； 6 f ：4 - p h c h 2 0 ；6 9 ：5 一p h c h 2 0 ；6 h 6 - p h c h 2 0 ；6 i ：7 - p h c h 2 0 ： 6 j ：4 - f ：6 k ：5 - f ；6 1 ：6 - f ；6 m ：4 - c 1 ；6 n ：5 - c 1 ；6 0 ：6 - c l ； 6 p ：7 - c l ；6 q ：5 - c i 6 - c l ；6 r ：4 - b r ；6 s ：5 - b r ；6 t ：6 - b r ；6 u ：4 - c n ； 6 v ：5 - c n ；6 w ：6 - c n 2 3 3 2 制备通法一 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的1 0 0 m l 三颈瓶中加入5 ( 1 0 r e t 0 0 1 ) ，水( 1 0 m 1 ) ， 升温至4 0 1 2 ，滴加氰化钠( 2 0 9 ，4 0 r e t 0 0 1 ) 的水( 1 0 m 1 ) 溶液，滴毕升温至7 0 一8 0 反应 2 h ，冷却至室温，析出固体，过滤，水洗至中性，重结晶得化合物6 ( 物性见表2 ) 。 2 3 3 3 制备通法二 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的1 0 0 m l 三颈瓶中加入5 ( 1 0 r e t 0 0 1 ) ，水( 1 0 m 1 ) ， 升温至4 0 1 2 ，滴加氰化钠( 2 0 9 ，4 0 r e t 0 0 1 ) 的水( 1 0 m 1 ) 溶液，滴毕升温至7 0 - - 8 0 1 2 反应 2 h ，冷却至室温，甲苯( 1 0 0 m l 3 ) 萃取，饱和食盐水水洗甲苯溶液至中性，减压蒸馏至 有少量甲苯剩余，低温冷冻，有固体析出，过滤干燥得化合物6 ( 物性见表2 ) 。 表2 目标化合物6 的物理性状 t a b l e2 p h y s i c a lp r o p e r t i e so f t a r g e tp r o d u c t s6 1 3 f 第二章合成部分 纯度采用高效液相色谱仪测定 2 3 4 取代吲哚3 乙酸的合成 2 3 4 1 合成路线 畦田h 飞n 6 ( 1 ) 2 0 k o h ( 2 ) h c l r ：7 a ：4 c h 3 0 ；7 b ：5 c h 3 0 ；7 c ：7 - c h 3 0 ；7 d ：4 - c h 3 ；7 e - 7 - c h 3 ； 7 f ：4 p h c h 2 0 ；7 9 ：5 - p h c h 2 0 ；7 h ：6 - p h c h 2 0 ；7 i ：7 - p h c h 2 0 ； 7 j ：4 - f ；7 k ：5 - f ；7 1 ：6 - f ；7 m ：4 - c l ；7 n ：5 - c 1 ；7 0 ：6 - c 1 ；7 p ：7 - c 1 ； 7 q ：5 - c i - 6 - c 1 ；7 r ：4 - b r ；7 s ：5 b r ；7 t ：6 - b r ； 2 3 4 2 制备通法 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的1 0 0 m l 三颈瓶中加入6 (