蜂毒肽对心血管系统影响机制探讨.doc

蜂毒肽对心血管系统影响机制探讨心血管系统的调节是一个复杂的过程，涉及到神经、体液等多种因素。很多学者从不同角度对这一过程进行了相关的探索。主要包括以下几个方面:2. 1离子浓度调节机制大量的观察证明，在许多生理病理情况下，组织或器官 (包括心脏在内)的细胞内外离子浓度会发生变化，其中主要是mg2 +会重新分布。有趣的是，据报道低镁血症的发生与活体对蜂毒液的敏感性增加有关。心脏mg2 +的另一项重要功能是调节细胞的渗透、活性及其他离子浓度。mg2 +可以频繁地通过离子泵、载体及通路途径调节细胞内外离子的转输，同时也可以调节信号转导及其他电解质如 ca2 +、na+和k+浓度水平。yalcin 等18发现给麻醉大鼠注射 bv 后 5 min内，可导致 map，sap，dap 和 pp 的下降，且以浓度依赖方式出现。然而，10 min 后心率恢复到基准水平并在之后的 2 h 保持在正常范围。在大鼠离体心脏中，bv 诱导的 lvdp 的降低在 bv 注射后产生即刻反应，并在 3 min 内稳定在降幅的最大值，同时 bv 也可降低左心室压力增高率 (dp/dt)。心肌细胞中 mg2 +和 ca2 +对心肌收缩力的拮抗作用，可能是由于 mg2 +和 ca2 +之间竞争关键心肌收缩蛋白如肌钙蛋白 c、肌红蛋白及肌动蛋白的结合位点所致。在哺乳动物的心肌细胞，镁离子内流( mg2 + i) 可以影响许多与兴奋收缩耦联的自身调节，mg2 + i 可以通过 l 型 ca2 +调节 ca2 +的内流，并影响 ca2 +在 sr 中的吸收和释放。因此，bv 对心血管的调节作用是继发于 mg2 + i 上升后的反应，而不是细胞内 ca2 +浓度的直接作用。2. 2前列腺素 (pgs) 及 txa2 调节机制前列腺素 (pg2) 在中枢神经调节心血管系统中起着重要作用24。因为蜂毒肽通过与其细胞膜结合磷脂侧链的作用激活 pla21991，导致磷脂酶 a2 (pla2)磷脂复合物的脂质水解的上升，增加了花生四烯酸的释放及前列腺素 (pgs) 的产生。而前列腺素在中枢神经系统合成后，成为对心血管系统调节的最终物质。有研究31也报道了在血压正常及低血压大鼠脑室内注射 txa2，因其激活了 txa2 受体，所以955胡赟，等 蜂毒肽对心血管系统影响的实验研究综述2011 年第 28 卷使血压升高，即 txa2 参与到了中枢神经对血压调节的过程中。特别是在低血压大鼠，这种调节更明显。当于蜂毒肽注射前 15min，sd 大鼠预先中枢注射呋格雷酸 (抗凝血药，txa2 合成抑制剂) 以及 sq29548 (txa2 受体拮抗剂) 以检测 txa2及其受体对心血管效应的调节作用，结果表明呋格雷酸和 sq29548 可部分地抑制由蜂毒肽诱发的升压和减慢心率的效应。因为 txa2 可以激活 pgs在中枢神经的合成，故可以看出蜂毒肽通过 txa2和 pgs 实现了其对心血管功能的调节作用。yalcin 等的研究也证实了中枢神经注射蜂毒肽所诱发的升压反应与中枢脑室内注射 pgs 类物质如 pge2、pgd2、pgf2、txa2 是一致的，即均可以升高 map。而中枢注射蜂毒肽所诱发的减慢心率反应与中枢注射 u- 46619 (txa2 类似物) 一致。2. 3中枢胆碱能系统的调节机制yalcin 等在试验中发现，脑室内注射不同剂量蜂毒肽 (分别为 15、30、60 g) 可以产生迅速且与剂量相关的map 升高。注射剂量为 15 g 和 30 g 的蜂毒肽后，map 分别升高 (72) mmhg 和 (184)mmhg。注射剂量为60 g 时，其升压效果与30 g剂量相似，但持续时间稍长。在 35min 内，3 种剂量组可达到升压的峰值，而在 15 20 min 后恢复到对照水平。蜂毒肽以剂量时间依赖方式降低心率。心率的最大降幅为 75 次/min，出现在 60 g蜂毒肽注射 35 min 后，降低心率作用持续约 2530 min。yalcin进一步检测了中枢胆碱受体在升压和降低心率方面的作用。经非选择性毒蕈碱受体拮抗剂阿托品和非选择性烟碱受体的拮抗剂美加明提前15 min预处理后，再行中枢注射蜂毒肽，map 和hr 的基线水平未产生变化。经阿托品处理后，蜂毒肽对 map 和 hr 水平没有影响，而经美加明处理后，可明显削弱蜂毒肽的升压和减慢心率作用。目前的研究认为，中枢胆碱系统部分调节了蜂毒肽的升压作用。可能机理如下: (1) 经美加明预处理后，因中枢烟碱受体被阻断，从而削弱了蜂毒的升压和加快心率作用。 (2) 经甲基牛扁碱或 - 金环蛇毒预处理后，因 7 亚型烟碱胆碱受体被阻断，从而消除了蜂毒的升压和加快心率作用。 (3) 经密胆碱 3 预处理后，因阻断了大脑突触对胆碱的吸收，从而削弱了蜂毒的升压和加快心率作用。总之，中枢脑室内注射蜂毒肽 (pla2 激动剂) 后，在正常清醒大鼠可以产生明确的升压和减慢心率的作用。中枢烟碱型受体，主要是7nachrs，部分地参与其作用。胆碱终端对于胆碱吸收的降低，考虑可能因蜂毒肽激活了中枢胆碱和乙酰胆碱的释放。2. 4蜂毒肽升压的周围调节机制yalcin 等17的研究发现中枢脑室内注射蜂毒肽可以快速升高急性失血大鼠模型 map 并且逆转低血压，这种调节呈时间及剂量依赖方式。正常条件下，中枢脑室内注射蜂毒肽可以升高上述激素水平。失血本身可以使激素水平升高，蜂毒肽注射后可额外增加低血压大鼠血浆垂体后叶素、肾上腺素、去甲肾上腺素和肾素水平。接着 yalcin 等17观察了正常血压及低血压大鼠经 1肾上腺素能受体拮抗剂，血管加压素 v1受体拮抗剂或血管紧张素受体拮抗剂预处理后中枢注射蜂毒肽对心血管的影响。yalcin 等17认为蜂毒肽诱发的升压反应由周围儿茶酚胺、垂体后叶素、肾素血管紧张素调节，依据如下: (1) 中枢脑室内注射蜂毒肽可升高血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、垂体后叶素及肾素水平。(2) 经药物预处理后，可部分地阻断蜂毒肽的升压效应。(3) 3 种阻断药物联合应用可完全消除正常及低血压大鼠组蜂毒肽的升压作用。2. 5激肽调节机制yang 等4研究发现，脑室内注射蜂毒肽可增加麻醉大鼠脑脊液中免疫反应性激肽物质，这一过程可能是继发于大脑或脑脊液激肽活性的增加。脑室内注射蜂毒肽也可以升高血压和心率，这一过程可能是受脑激肽调节，因为脑室内血管缓激肽可以升高血压和心率。注射 30 mg 血管缓激肽可增加平均动脉压15 mmhg，这是由于外周阻力增加的缘故，而心率和心输出量没有变化。血管缓激肽注射组与对照组相比，皮肤组织和脾脏血流量是降低的。血管阻力在皮肤组织和其他一些内脏器官，如脾、胃、大肠、胰腺及肠系膜，呈现显著增加趋势。同时中枢脑室内注射蜂毒肽和激肽受体拮抗剂可以减弱由蜂毒肽诱发的升压和减慢心率作用。经中枢脑室内注射甲氧胺苯酸钠 (一种前列腺素合成抑制剂) 预处理后，可以消除由蜂毒肽诱发的血压和心率反应。总之，脑室内注射蜂毒肽可以在提高脑脊液内缓激肽的浓度的同时而不会增加激肽的浓度。激肽受体拮抗剂可以消除由蜂毒肽诱导的高血压反应，并可逆转快速心搏，使其减慢。甲氧胺苯酸钠可以阻断心血管系统对蜂毒肽的反应。研究结果表明，心血管对中枢脑室内注射蜂毒肽的反应是由脑内缓激肽激肽