（运筹学与控制论专业论文）scn中节律行为与生物网络中motif行为的研究.pdf

摘要 历史上，生物被看成是一门实验性科学，因而更强调描述性2 0 世纪 后半世纪出现的分子生物学引起了生物学研究方法的变革，使2 1 世纪成为 生命科学的世纪。人类基因组计划”引发的生物学革命带来了一个崭新 的“后基因组时代”在系统层面理解大量基因、蛋白质和代谢物相互作用 所导致的生命现象是。后基因时代”的任务这种研究方式的改变标志着数 理研究方式的加入生命系统是大量基本单元之间相互作用产生的现象， 这些基本单元本质是离散的，如基因、蛋白质、各种代谢物这类研究方式 的第一步就是如何综合各种生物数据来建立尽可能正确的模型解决这个 问题会碰到许多计算数学和统计学的问题，比如如何综合来自于不同数据 库的数据、如何由小数据量来建立模型，现在已经有了大量的这方面的工 作总结现有研究，目前来看最合适的模型就是以网络为基础的大规模的 动力学网络也就是，生命现象必须要在成千上万个生物分子组成的复杂 系统的层面上予以认识，而这种成千上万个生物分子的相互作用在结构上 都表现出网络的特征，所以可以说今天的生命科学正面l 临着一个新的转型 期：要以生物分子所组成网络的结构和功能来认识生命活动 在本文，我们主要是用动力系统以及复杂网络的有关知识来研究与生 物网络有关的两类动力学性质一类是基因调控网络的模体( m o t i f ) 的动力 学行为；另一类是关于人类以及各种哺乳动物生物钟的问题。即2 4 小时昼 夜节律问题在介绍了分子生物学的发展史、复杂网络及同步的相关概念 和基本理论后，我们重点介绍了本文的主要工作和创新点它们可以可以 概括为以下五方面： ( 1 ) 基因调控网络模体的的动力学性质 模体在基因调控网络中占有重要的地位，我们主要分析了基因调控网 络中模体的动力学性质我们得到的主要结论是单个模体的动力学性质非 常简单，只有渐近稳定的平衡点；但是多个模体的组合将有非常复杂的动力 学性质，比如极限环等这些结果表明在基因调控网络中模体是一个稳定 的结构并且它们的组合使得基因调控网络表现出更加复杂的动力学性质 ( 2 ) 不同模体之间的同步 首先，基于开环闭环( o p e n p l u s - c l o s e d l o o p ，o p c l ) 方法，我们研究了 具有不同拓扑结构和不同动力学行为的网络之间的同步，给出了不同网络 达到同步的条件；然后利用所得的理论结果，研究了不同模体( m o t i f ) 之间 的同步，并用数值例子验证了同步机制的有效性和可行性这个结果表明 网络的同步是可以通过模体( m o t i f ) 之间的聚类同步来实现，即使对于不 同的模体( m o t i f ) 也可能通过此条途径实现同步 ( 3 ) 日夜光照诱导下的节律振子的相同步 我们主要分析了视觉交叉上颌( s c n ) 节律振荡器在日夜光照( l dc y - c l c ) 影响下的动力学行为哺乳动物昼夜节律生物钟是自主维持的周期振 荡器在分子水平上，生物钟的振荡由自身调控反馈环路的转录和翻译组 成，并接受外界环境因素的影响，通过s c n 中枢振荡器的同步整合而产生 作用细胞的振动周期可以各不相同，但是在日夜光照周期的影响下这些 振子表现出相同步行为我们对s c n 中的神经元细胞提出一个在光照影响 下的模型，并且证明了在一定光照强度下这些神经元细胞在以2 4 小时为周 期的光照影响下能达到以2 4 小时为周期的同步，也就是形成昼夜节律我 们的结论为更好地理解细胞在光照作用下的行为提供了理论和量化基础 ( 4 ) 外部噪声对节律振子的影响 我们主要用数值的方法研究了日夜交替的周期光照和环境中的噪声对 哺乳动物日常节律的影响研究结果表明，环境中的噪声有利于细胞的相 同步，但是当光照强度不大时，它不能使得细胞同步到以2 4 小时为周期 相反，环境中噪声的存在使得细胞同步到以2 4 小时为周期所需的光照强度 的阈值升高 ( 5 ) s c n 中昼夜节律的同步机制 在哺乳动物中，s c n 被认为是重要的昼夜节律起搏器s c n 内的每 个细胞都含有一个自维持分子生物钟，s c n 是由大量的节律振子组成的， 这些振子的周期分布在2 0 小时到2 8 小时之间现在的主要问题是，这些 具有广泛周期的细胞振子是如何相互作用、组合并在日常光照的影响下整 合后成为一个起搏器来调节着生物体的行为和生理的节律性理论上关键 的一点就是由s c n 中的细胞生物钟构成的异质网络在周期光照作用下必 须达到同步来维持这种时间一致活动为了研究s c n 中的同步机制以及节 律的产生过程，我们在s c n 的结构和功能异质的基础上提出一个由节律振 子构成的异质网络模型，其中每个节点都是自维持振子根据这个模型，我 们从分析的角度说明了s c n 的特殊结构产生的原因，也就是说，为什么腹 外侧( v l ) 部分的神经元数目较少且联系紧密，而背内侧( d m ) 部分的神经 元数目较多且联系稀疏? 另外，我们证明了d m 部分神经元能使变化剧烈 的周期光信号的波形图变得更加光滑我们还研究了在日常光照影响下的 生物钟振子产生节律的三个过程t 输入通路( i n p u t ) 、中央振荡器( c e n t r a l o s c i l l a t o r ，包括生物钟基因及其自主调节环路) 和输出通路( o u t p u t ) 并且 用数值模拟验证了理论结果的有效性 最后，结合目前该领域的研究进展和自己所做的工作，对本文的工作 做了全面的总结，并指出了今后该领域进一步工作的展望 关键词。复杂网络，网络模体，完全同步，l y a p u n o v 稳定性分析，视 交叉上颌细胞，昼夜节律，l u r e 系统，噪声 a b s tr a c t i nh i s t o r y , b i o l o g yi sr e g a r d e da sa ne x p e r i m e n t a ls u b j e c tw i t he m p h a s i s o fd e s c r i p t i o n a tt h es e c o n dh a l fo ft h e2 0 t hc e n t u r y , t h ea p p e a r a n c eo f m o l e c u l a rb i o l o g yb r o u g h tt h ec h a n g eo fr e s e a r c hm e t h o d so fb i o l o g y , w h i c h m a d et h e2 1 s tc e n t u r yb ct h ea g eo fl i f es c i e n c e s t h eb i o l o g i c a lr e v o l u t i o n a r o u s e db y “p l a no fh u m a ng e n o m e ”b r o u g h tt h en e w 。p o s t g e n o m e t i m e s ” s y s t m a t i c a l l yu n d e r s t a n d i n gt h el i f ep h e n o m e n o nl e db yt h e i n t e r a c t i o no fag r e a tl o to fg e n e sa n dp r o t e i n si st h et a s ko f 。p o s t g e n o m e t i m e s ”t h ec h a n g eo fr e s e a r c hm a t h o d si n d i c a t e st h ep a r t i c i p a t i o no f m a t h e m a t i c a lm e t h o d s l i f es y s t e mi st h er e s u l t so fal o to fb a s i cu n i t s ，s u c h a sg e n e 、p r o t e i na n dm e t a b o l i cp r o d u c t s ，w h i c ha r ce s s e n t i a l l yd i s c r e t e t h ef i r s ts t e po ft h i sr e s e a r c hm e t h o di sh o wt oi n t e g r a t ea l lk i n d so fb i o l o g i a l d a t a b a s e sa n dg i v eam o d e la sc o r r e c t l ya sp o s s i b l e t os o l v et h i sp r o b l e m w i l lm e e tw i t hm a n yp r o b l e m so fc o m p u t a t i o n a lm a t h e m a t i c sa n d s t a t i s t i c s ， f o re x a m p l e ，h o wt oi n t e g r a t et h ed a t ao fd i f f e r e n td a t a b a s e s ，h o wt od e a l w i t ht h em o d e lb a s e do nas m a l lq u a n t i t yo fd a t a t h e r ea r eag r e a td e a l o fw o r ko nt h i sa s p e c t s u m m a r i z i n gt h er e s e a r c h e s ，w ef i n dt h a tt h el a r g e - s c a l ed y n a m i c a ln e t w o r ki st h em o s ta p p r o p r i a t em o d e l t h a ti st os a y , l i f ep h e n o m e n o nm u s tb ec o g n i z e do nt h ec o m p l e xs y s t e mc o m p o s e db y t h o u s a n d so fb i o l o g i c a lm o l e c u l e s w h i l et h ei n t e r a c t i o no ft h e s et h o u s a n d s o fb i o l o g i c a lm o l e c u l e ss h o wc h a r a c t e ro fn e t w o r k s t r u c t u r a l l y s ol i f es c i e n c e i sf a c e dw i t han e wt r a n s i t i o n a lp e r i o dt h a tw es h o u l dc o g n i z el i f ea c t i v i t y o fb i v a l v e sb a s e do nt h es t r u c t u r ea n df u n c t i o no fn e t w o r kc o m p o s e db y b i o l o g i c a lm o l e c u l e s i nt h i st h e s i s ，w i t ht h eh e l po fd y n a m i c a ls y s t e ma n dc o m p l e xn e t w o r k ， w em a i n l ys t u d yt h ed y n a m i a lp r o p e r t i e so ft w ok i n d so fn e t w o r k sa b o u t b i o l o g y o n ei st h ed y n a m i c a lb e h a v i o ro fm o t i fw h i c hi st h eb a s i ce l e - m e n ti ng e n er e g u l a t o r yn e t w o r k t h eo t h e ro n ei st h ec i r c a d i a nr h y t h mo f m a m m a l i a n f i r s t l y , w ei n t r o d u c et h ep h y l o g e n yo fm o l e c u l a rb i o l o g ya n d g i v et h er e l a t i v ec o n c e p ta n db a s i ct h e o r yo fc o m p l e xn e t w o r ka n ds y n c h r o - n i z a t i o n t h e nw ei n t r o d u c et h em a i nc o n t e n t sa n di n n o w a t ep o i n t so ft h i s p a p e r ，w h i c hc a nb el i s t e da sf o l l o w s ( 1 ) d y n a m i c so fn e t w o r km o t i f si ng e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k s n e t w o r km o t i f sh o l dav e r yi m p o r t a n ts t a t u si ng e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k s w ca i mt oa n a l y z et h ed y n a m i c a lp r o p e r t yo ft h en e t w o r km o t i f si n g e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k s t h em a i nr e s u l tw eo b t a i n e di st h a tt h ed y - n a m i c a lp r o p e r t yo fas i n g l em o t i fi sv e r ys i m p l ew i t ho n l ya na s y m p t o t i c a l l y s t a b l ee q u i l i b r i u mp o i n t ，b u tt h ec o m b i n a t i o no fs e v e r a lm o t i f sc a nm a k e m o r ec o m p l i c a t e dd y n a m i c a lp r o p e r t i e se m e r g es u c ha sl i m i tc y c l e s t h e a b o v e - m e n t i o n e dr e s u l ts h o w st h a tn e t w o r km o t i fi sas t a b l es u b s t r u c t u r e i ng e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k sw h i l et h e i rc o m b i n a t i o n sm a k et h eg e n e t i c r e g u l a t o r yn e t w o r km o r ec o m p l i c a t e d ( 2 ) s y n c h r o n i z a t i o nb e t w e e nd i f f e r e n tm o t i f s f i r s t l y , w i t ht h eh e l po fo p e n p l u s c l o s e d l o o p ( o p c l ) m e t h o d ，t h e s y n c h r o n i z a t i o nb e t w e e nt w on e t w o r k sw i t hd i f f e r e n tt o p o l o g ys t r u c t u r c s a n dd i f f e r e n td y n a m i c a lb e h a v i o r si ss t u d i e d c o n d i t i o n sf o rt w od i f f e r e n t n e t w o r k st og e ts y n c h r o n i z a t i o na l eg i v e n t h e nb a s e do nt h et h e o r e t i - c a lr e s u l t sa c h i e v e d ，t h es y n c h r o n i z a t i o nb e t w e e nd i f f e r e n tm o t i f si ss t u d i e d ， w h i c hv e r i f i e st h ee f f e c t i v e n e s sa n df e a s i b i l i t yo ft h es y n c h r o n i z a t i o ns c h e m e t h er e s u l t ss h o wt h a tt h es y n c h r o n i z a t i o no fb i o l o g i c a ln e t w o r kc a nb eg o t - 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c e l lc i r c a d i a no s c i l l a t o r s t h ef u n d a m e n t a lq u e s t i o ni sh o wt h e i n d i v i d u a lc c l l u l a ro s c i l l a t o r s ，e x p r e s s i n gaw i d er a n g eo fp e r i o d s ，i n t e r a c t a n da s s e m b l et oc r e a t ea ni n t e g r a t e dp a c e m a k e rt h a tc a l lg o v e r nb e h a v i o r a l a n dp h y s i o l o g i c a lr h y t h m i c i t ya n db er e s e tb ye n v i r o n m e n t a ll i g h t t h e k e yi st h a tt h eh e t e r o g e n e o u sn e t w o r kf o r m e db yt h ec e l l u l a rc l o c k sw i t h i n t h es c nm u s ts y n c h r o n i z et om a i n t a i nt i m e k e e p i n ga c t i v i t y t os t u d yt h e s y n c h r o n i z a t i o nm e c h a n i s m sa n dt h ec i r c a d i a nr h y t h mg e n e r a t i o n 陀p r o - p o s eam o d e lb a s e do nt h es t r u c t u r a la n df u n c t i o n a lh e t e r o g e n e i t yo ft h e s c n t h em o d e li sah e t e r o g e n e o u sn e t w o r ko fc i r c a d i a no s c i l l a t o r si nw h i c h i n d i v i d u a lo s c i l l a t o r sa r es e l f - s u s t a i n e d b yu s i n gt h ep r o p o s e dm o d e l ，w e s h o wh o wt h es p e c i a ls t r u c t u r eo ft h es c ni se x p l o i t e di ns y n c h r o n i z a t i o n i na na n a l y t i c a lm a n n e r ，i e ，w h yt h ev e n t r o l a t e r a l ( v l ) p a r th a sf e w e r b u tc o m p a c t l yc o n n e c t e dn e u r o n s ，w h i l ed o r s o m e d i a l ( d m ) p a r th a sm o r e b u ts p a r s e l yc o n n e c t e dn e u r o n s m o r e o v e r ，w es h o wt h a tt h ed m p a r tc a n s m o o t ht h ep e r i o d i cb u ta b r u p t l ya f f e c tw a v e so fs i g n a l w ea l s os t u d yt h e r h y t h m i cp r o c e s so ft h ec i r c a d i a no s c i l l a t o r su n d e rt h ee f f e c to ft h ed a i l y l i g h t d a r k ( l d ) c y c l e ，i n c l u d i n gt h r e ec o u r s e s ：i n f o r m a t i o na f f e r e n ti n p u t s ， o s c i l l a t i o n ，a n di n f o r m a t i o ne f f c r e n to u t p u t s t h en u m e r i c a ls i m u l a t i o n sa r e a l s og i v e nt od e m o n s t r a t et h et h c o r e t i c a lr e s u l t s a tl a s t ，ac o m p a c ts u m m a r yo ft h i sp a p e ri sg i v e nb yc o m b i n i n gt h e a d v a n c e so ft h ep r e v i o u sr e s e a r c h e si nt h i sf i e l d sa n do u rw o r k t h ep r o s p c c t f o rf u r t u r es t u d yi sa l s og i v e n k e yw o r d s ：c o m p l e xn e t w o r k s ，n e t w o r km o t i f ，c o m p l e t es y n c h r o n i z a - t i o n ，l y a p u n o vs t a b i l i t ya n a l y s i s ，s u p r a c h i a s m a t i cn u c l e u ( s c n ) ，c i r c a d i a n r h y t h m ，l u r es y s t e m ，n o i s e 原创性声明 本人声明；所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作除了文中特别 加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表或撰写过的研究成果参与 同一工作的其他同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示 了谢意 签名：杏整 日期加毗。 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即。学校有权保留论 文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内 容 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名： 杏整 导师签名： 撕务 日期：一) d p 量丘缈 第一章引言 1 1 生物研究在2 1 世纪的地位 历史上，生物学被认为是一门实验型科学在2 0 世纪，人类社会全面进步，经 济快速度增长，科学技术以前所未有的速度发展，取得了辉煌的成就生物科学更 是在许多方面，尤其在研究方法上取得了突破性的创新许多人认为，2 0 世纪自 然科学发展最迅速的有两门学科，在前5 0 年是物理学，在后5 0 年是生物学【1 】2 0 世纪的生物学经历了由宏观到微观的发展过程，从描述生物的整体形态结构到观察 细胞的微细结构1 9 5 3 年d n a 双螺旋结构模型的建立使生物学进入了分子生物 学的时代，2 0 0 3 年人类基因组计划的完成和随后发展的各种组学技术把生物学带 入了后基因组时代生物学的这种发展引起了研究方式的变革，由此诞生了一门新 兴的交叉学科系统生物学2 0 0 7 年9 月，欧洲科学基金会发布了“系统生物学： 欧洲的巨大挑战”的研究报告鉴于生物科学的成就及其在各方面的重大影响，不 少科学家经过深思熟虑之后，认为2 1 世纪是生物科学和信息科学的世纪 2 】，这些 都为2 1 世纪生物科学的大发展做了舆论准备 1 1 1 分子生物学的发展过程 1 9 5 3 年，美国生物化学家沃森( j a l n e sw a t s o n ) 和英国晶体物理学家克里克 ( f r a n c i sh c c r i c k ) 发现了脱氧核糖核酸( d n a ) 的双螺旋结构【3 】d n a 双螺旋 结构的分子模型被誉为2 0 世纪以来生物学方面最伟大的发现，标志着分子生物学 的诞生d n a 双螺旋结构发现后，分子生物学的研究围绕着阐明d n a 碱基顺序 和蛋白质的氨基酸顺序之间的相互关系即4 种碱基( a ，t ，g ，c ) 怎样排列 组合进行编码才能表达出2 0 多种不同的氨基酸分子生物学是从分子水平研究生 物大分子的结构与功能，从而阐明生命现象本质的科学生物大分子。特别是蛋白 质和核酸结构与功能的研究，是分子生物学的基础现代化学和物理学理论、技术 和方法的应用推动了生物大分子结构与功能的研究，从而促进了分子生物学的蓬勃 发展近5 年来，生物学中“组学世界”新概念层出不穷。基因组、蛋白质组、糖 组及其它各模式生物组这些新领域己引起全球关注生物科学和生物技术已经进 入后基因组时代，重点从过去研究单个生物分子转变为放在各种组学的研究上，目 】 2s c n 中节律行为与生物网络中m o t i f 行为的研究 的是破译基因和蛋白质的结构与功能，破译基因怎样控制蛋白质合成而蛋白质又怎 样发挥生理作用 1 9 8 6 年，美国科学家、诺贝尔奖获得者d u l b e c c o 在科学杂志上发表一篇文 章，首次提出人类基因组计划 4 】1 9 8 8 年，美国国会正式批准了由美国能源部 ( d c p a r t m c n to fe n e r g y , d o e ) 和国立卫生研究院( n i h ) 提交的人类基因组计划报 告人类基因组计划是当代科学技术在生物学领域的一次伟大创新，其科学技术的 创新价值堪与。曼哈顿原子弹计划”“阿波罗登月计划”相媲美，但其对人类自身 的影响，将远远超过后两项计划【5 】生物学在自然科学中的地位更加重要、更加突 出，已经凸显出2 1 世纪主导科学的光芒人类基因组计划的科学内涵是测定人类 基因组的3 0 亿个核苷酸的序列，阐明人类基因组及所有基因的结构与功能，破解 人类的全部遗传信息由于生命物质的一致性与生物进化的连续性，人类基因组计 划科学创新的构想和通用的分子生物学技术可用于探索地球上所有生物的生命机 制人类基因组计划促进了生物科学技术的创新向综合化、整体化、信息化方向发 展 6 】生物学内部各学科之间以及生物学与自然科学其他学科之间的渗透与交叉进 一步加强和加深这种趋向在后基因组时代得到更快发展，生物科学关注的范围越 来越大，涉及的问题越来越复杂，采用的技术越来越高，取得的成就将越来越多， 生物科学技术的创新及其相关科学将大有作为 2 0 0 3 年4 月1 4 日，美国人类基因组研究项目首席科学家柯林斯博士在华盛顿 宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现“人类 基因组计划”胜利完成表明。后基因组时代”已经来临在后基因组时代，基因功 能成为基因组研究的重点，由测定基因的d n a 序列、解读生命的遗传信息转移到 从整体水平研究生物的功能主要研究领域有。蛋白质组学、功能基因组学、药物 基因组学、生物信息学在后基因组时代，基因研究不仅是科学创新活动，而且蕴 藏着巨大医药和经济价值，它为科学技术向现实生产力的快速转化了提供了一个平 台 1 1 2 系统生物学研究的思路 生物学的这种发展引起了生物学研究方式的变革，由此诞生了一门新兴的交叉 性生物学科一系统生物学其核心思想是整体性研究，即以生物体内某一种生命现 象为对象进行整体性的研究系统生物学是生命科学研究的前沿，其目的在于从系 2 0 0 8 年上海大学博士学位论文 3 统水甲来理解生物学系统根据胡德( h o o d ) 的定义，系统生物学( s y s t e m sb i o l o g y ) 是在经典实验生物学、生物大科学、系统科学和计算数学等基础上形成的一门交叉 科学 7 】它的主要研究目标是t 了解一个生物复杂系统中所有组成成分( 基因、 m r n a 、蛋白质、代谢小分子等) 的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关 系，并分析该系统在一定时间内的动力学过程【7 】分子生物学和信息技术的迅速发 展，使得我们可以获取生物体方方面面的海量数据 8 一l o 】在这些事实数据的支持 下，使得系统生物学可以通过建模、仿真，获得对生物系统结构、功能和动力学特 性在系统水平的理解，从而进行预测、控制甚至设计生物系统【1 1 】 系统生物学的研究层次主要包括四个部分【1 2 】： 1 系统结构的研究 通过系统的方法，从实验数据中，把参与生命现象的所有基因、蛋白质、代谢 分子及其相互作用综合为一模型 2 系统行为的研究 对此模型进行定性、定量地系统分析，依据分析结果对模型进行预测，并进一 步用实验对预测进行验证 3 系统控制的研究 在系统理解生命现象的基础上，利用控制理论研究对生命现象进行调控 4 系统设计的研究 按照合成生物学的思想，设计生物功能的部件，这是当今生物科学研究的热点 系统生物学关注系统的组成成分一单元，更强调它们之间的相互作用，这些相 互作用从个体到整体有着整合的机制，最终决定了系统的形式和功能可以这么说， 系统生物学的主要思想便在于整合，它将系统内部具有个体差异的组成单元整合在 一起进行研究，从而完成对系统从低层次到高层次认识的转化和深入 系统生物学的另一个重要特点在于，它是一门交叉学科，需要综合生命科学、 信息科学、数学及计算机科学等多门学科的知识和技能例如，系统生物学的研究必 须依赖于分子生物学所提供的大量资料和数据以及用计算机技术对它进行处理；各 种生命活动可以通过编码成数字信息来理解，信息的传导过程和反馈调节、输入输 出的变量控制等，都对应了生物体特定的响应机制，系统生物学依据信息科学的理 论方法对这些机制加以功能上的识别和数学上的抽象；而研究过程中贯穿始末的数 学建模方法，对生物系统的各种动力学行为进行计算机模型模拟，则是系统生物学 4 s c n 中节律行为与生物网络中m o t i f 行为的研究 不可或缺的研究手段 现阶段系统生物学研究的主要内容集中在基因表达、基因转换开关、信号转导 途径、疾病的机理分析四个方面关于基因表达的研究大致分为两类，一类是对基 因整体表达水平的实验数据进行归纳整理，一类是对基因调控网络的运行机制进行 分析识别前者采用的主要是各种统计和优化方法，后者涉及网络动力学理论的应 用基因转换开关是指能够激活或抑制基因表达的物质，通常是各种生化反应中的 活性酶在系统生物学模型中寻找一些起着调控开关作用的特殊因子，与生物实验 中已经得到的结论进行对比，可以预测某些蛋白质( 转录因子) 的功能，并增进人 们对于调控基因实际工作方式的理解信号转导途径的研究一般以建立微分动力学 方程为基础，将编码蛋白质的基因及调控基因表达的核苷酸序列都数字化为一定的 信息，采用数值模拟的方法，对生物系统中存在的各类信号( 包括遗传信号、代谢信 号以及防御信号等) 的传递流程和作用机制进行探讨疾病的机理分析主要着眼于 传统的医学手段所难以解释的某些病症，如肿瘤、艾滋病和糖尿病等现在认为， 系统出现这类疾病并非由单一的因素造成，而是源于系统的整体故障，故障的产生 往往与信号转导途径的妨碍或中断密切相关对于疾病因子形成、扩散和防御机制 的研究，将有助于药物靶标的确定和促进基因工程创新药物的开发 1 3 】 系统生物学研究的方法有图形、网络和数学模型等图形方法比较简单，主要 结合图论和统计的知识，以使我们获得对系统直观和整体的理解，而网络方法综合 了图形和模型的优势在系统科学分析实际问题时，数学模型方法一向是运用得比 较多的采用模型方法来解释生物现象，可以描述和预测生物系统响应外界环境变 化和内在遗传结构变化时的动态行为，以获得对于生物系统更加全面的认识例如 蛋白质在一定条件下发生结构变化时，通过测量我们只能获得变化前后两个稳态的 数据：而建立相应的模型可以了解到变化中间状态的全过程对生物体建立模型进 行模拟，通常需要考虑到生物体的复杂性、生物的环境适应能力和生物的进化作用 等几个方面生物系统中的模型一样可以分为定性模型和定量模型定性模型一般 是在假设驱动的基础上，对系统的定性性质进行模拟，比如基因的信号转导通路模 型建立定量模型则要基于高通量的测量技术，要求实验室提供精确的数据来源定 量模型可以记录某一生物系统或生物反应的量变过程，有助于研究多因素作用下的 生物反应过程，在应用到疾病研究时，能极大地提高新药开发及诊治疾病的效力 在数学模型建立的过程中常常会用到权重矩阵、非线性微分方程、随机动力学分析 2 0 0 8 年上海大学博士学位论文 5 等数学方法【1 4 ，1 5 】目前的系统生物学研究，还只是初步使用动力学建模方法来定 量地表现生物系统的动态演化情况而把生物体作为复杂适应性系统，应用复杂网 络理论 16 】、遗传算法 17 】等，可对生物系统的定量行为提供更多的描述和解释 通过系统生物学的整体性思想对生物系统进行整合，可以对生物系统拥有更为 全面的认识在传统的生物学实验中引进系统生物学的计算和模拟方法。构建适当 的生物体模型，理论上能够对系统的宏观性质加以相对定量的解释，从而为已有的 生物学结论提供数据上的支持和佐证，并对未知领域或者某些未解问题提出合理的 预测总而言之，在未来的研究中，分子生物学和系统生物学将分别发挥其微观和 宏观上的优势，相互补充、共同发展 1 8 】 在这样背景下，我们利用动力系统以及复杂网络的有关知识投入系统生