毕业设计（论文）-两种高荧光BODIPY化合物的设计与合成工艺的研究.doc

两种高荧光BODIPY化合物的设计与合成工艺的研究目 录摘要IAbstractII引言1第1章 绪论21.1 物质的分子结构与荧光的关系21.2 BODIPY荧光化合物的性质21.3 本题的研究目的和意义3第2章 一种芳香酸类氟硼二吡咯化合物的合成研究及工艺优化52.1 实验试剂与仪器52.2 试验方法62.2.1 苯甲酸甲酯氟化硼二吡咯化合物（A-3）的合成62.2.2 苯甲酸氟化硼二吡咯化合物（A-4）的合成102.3 优化路线122.3.1 苯甲酸氟化硼二吡咯化合物（A-4）的合成优化122.4 实验注意事项162.5 实验结果与讨论16第3章 一种脂肪酸类氟硼二吡咯化合物的合成研究及工艺优化173.1 实验试剂与仪器173.2 试验方法183.2.1 苯氧基丁酸氟硼二吡咯化合物（B-5）的合成183.3 优化路线183.3.1 4-甲酰苯氧基正丁酸乙酯（B-2）的合成193.3.2 苯氧基丁酸乙酯二吡咯化合物（B-3）的合成223.3.3 苯氧基丁酸乙酯氟硼二吡咯化合物（B-4）的合成233.3.4 苯氧基丁酸氟硼二吡咯化合物（B-5）的合成253.4 实验结果与讨论28第4章 实验结果与分析29结论30致谢31参考文献32两种高荧光BODIPY化合物的设计与合成工艺的研究摘要：本论文以两种不同的方法合成氟化硼二吡咯（BODIPY）荧光染料。第一种方法为：以4-甲醛苯甲酸和2,4-二甲基吡咯为主要原料，用无水二氯甲烷作为溶剂，在三氟乙酸的催化作用下先生成一个开环的中间体，再由二氯二氰基苯醌氧化，发生脱氢反应，最后经三氟化硼乙醚发生分子内关环反应得到最终目标产物氟化硼二吡咯。第二种方法为：以4-羟基苯甲醛和4-溴丁酸乙酯为主要起始原料，用无水N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，在碳酸钾的存在下发生Williamson反应得到中间体，再用无水DCM作溶剂，TFA作为催化剂，经DDQ氧化，然后经三氟化硼乙醚发生分子内关环反应，最终水解得到目标产物氟化硼二吡咯（BODIPY）。通过高效液相色谱（HPLC），液质联用仪（LCMS）与核磁共振氢谱（1H NMR）等重要手段表征并验证中间体与最终产物的纯度与正确性，并计算出最终的产率。关键词：氟化硼二吡咯（BODIPY） 荧光染料 关环反应 表征与验证 产率IThe Design and Synthesis Research of Two High Fluorescence BODIPY CompoundsAbstract: In this paper, boron difluoride fluorescent dyes were synthesized by two different methods. First, the main raw materials were 4-formaldehyde benzoic acid and 2,4-dimethyl- -pyrrole with anhydrous dichloromethane as a solvent. A ring-opening intermediate was generated under the catalysis of trifluoroacetic acid. Then it was oxidized by DDQ. The final target product, boron trifluoride dipyrrole, was obtained by the intramolecular ring closure reaction of boron trifluoride diethyl ether. Second, the main starting materials were 4-hydroxy- -benzaldehyde and 4-bromobutyrate ethyl ester with anhydrous DMF as the solvent. The intermediate was obtained by Williamson reaction in the presence of potassium carbonate. It had a catalytic reaction by TFA as a catalyst, and had an oxidation reaction by DDQ. The final target product, boron trifluoride dipyrrole, was obtained by the intramolecular ring closure reaction of boron trifluoride diethyl ether. The purity and correctness of intermediates and final products were characterized by HPLC, LCMS and 1H NMR. The final yield was calculated from these spectrums.Key words: Boron fluoride dipyrrole; Fluorescent dyes; Closed loop reaction; Characterization and Validation; Yield II引 言目前，氮杂氟硼类荧光染料（BODIPY）引起人们越来越多的关注，主要原因是该染料分子有以下优点：理化性能良好；摩尔消光系数和荧光量子产率较高；光稳定性良好；溶剂的极性和pH的影响不大；荧光光谱峰比较窄；易进行化学修饰等。此外，由于BODIPY类荧光染料优异的光理化性能，近年来在荧光探针、生物分子的标记与分析等领域获得了很多应用，因此，BODIPY类荧光化合物的合成具有重要意义，尤其是其中具有长波吸收的荧光化合物，由于其对生物体伤害小，所以一直是人们关注的焦点，本论文主要设计用4-甲醛苯甲酸、2,4-二甲基吡咯、三氟化硼乙醚、4-羟基苯甲醛、4-溴丙酸乙酯为原料，然后经过一系列反应最终通过关环反应得到BODIPY衍生物。通过高效液相色谱（HPLC），高效液质联用仪（LCMS）与核磁共振氢谱（1H NMR）等检测手段表征和验证了各步反应中间体与最终产物的纯度与正确性。第1章 绪论1.1 物质的分子结构与荧光的关系要使有机化合物产生荧光，那么该有机化合物分子必须含有能吸收特定光线的结构，而且有一定的量子产率1-4。这类化合物能够产生荧光，是因为分子中含有荧光发色团。但是，通过大量的实验表明：发色团不一定是荧光团，但是荧光团一定是发色团5,6。其原因是若某一种化合物的荧光量子产率为零时，发色团即使存在，该化合物也不能产生荧光，从而也可以证明分子若处于电子激发态，可以由碰撞、内转换或加热等方式把其中的能量释放出来，产生荧光只是能量释放的一种表现形式7,8。另外分子的荧光特性还与分子结构有关，分子体系的共轭性越强，荧光也就相对更容易产生，但是当共轭性增加到一定程度后，荧光量子产率可能会不增反减9,10。这个现象就说明了有机化合物的荧光特性与共轭大键的共平面程度和刚性结构有关。1.2 BODIPY荧光化合物的性质氟化硼二吡咯(BODIPY)荧光染料主要结构是分子中间一个硼氮六元杂环、两侧各有一个吡咯环，两个氟原子与硼原子相连处于BODIPY核心平面的两侧11-13，形成非常良好的共轭结构。该染料的母体结构如图1.1所示：图1.1 BODIPY染料的母体结构BODIPY类荧光染料具有良好的光学性能，主要表现在以下几个方面14-16：（1）摩尔消光系数较大，光敏性能较强，有利于应用在分析领域。（2）荧光量子产率较强，在水中也能保持，荧光特性不会被水分子淬灭掉。相对而言，虽然许多其他类的荧光染料的荧光量子产率在有机溶剂中可能会很高，但是在水溶液中却仅表现出很微弱的荧光。（3）染料的光谱性质稳定。在使用过程中保证了染料光物理性能的不变性，能较好的应用在测试领域。（4）染料光稳定性较高，染料结构不会轻易光降解。（5）染料分子中不含有离子电荷，避免了因为电荷的存在导致分子间由于静电而相互作用的可能，减少了使用过程中的干扰源。所以，具备了以上的几种优良特性，BODIPY染料非常方便的应用在荧光分析的许多领域，其结构的研究开发也一直成为科研工作者探讨的热点17,18。1.3 本题的研究目的和意义制备高收率高纯度，带活性基团，且水溶性好的新型BODIPY荧光材料是目前研发的主要方向19,20。本课题优化了两种酸类氟硼二吡咯化合物的路线（如图1.2，图1.3）：优化路线一：图1.2 优化路线一优化路线二：图1.3 优化路线二通过优化改进，得到了两种较高收率高纯度的BODIPY荧光材料，优化后的工艺路线更适合工业化生产，为实际生产提供了指导意义21,22。第2章 一种芳香酸类氟硼二吡咯化合物的合成研究及工艺优化2.1 实验试剂与仪器实验过程中用到的仪器：磁力搅拌器，3L的三口烧瓶，旋转蒸发仪，布氏漏斗等。柱层析分离固定相为200-300目的硅胶，根据TLC上样品展开的Rf值来选择洗脱剂23,24。本实验主要使用到的实验试剂如表2.1所示。表2.1 实验主要试剂实验试剂 规格生产厂家2,4-二甲基吡咯对甲醛苯甲酸三氟乙酸二氯二氰基苯醌三乙胺三氟化硼乙醚乙醇乙腈二氯甲烷丙酮石油醚乙酸乙酯甲醇色谱甲醇氘代氯仿ARARARARARARARARARARARARARAR色谱级上海晶纯试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司西陇化工股份有限公司国药集团化学试剂有限公司杭州段瑞化学有限公司本实验主要使用到的实验仪器如表2.2所示。表 2.2 实验主要仪器 实验仪器 型号 生产厂家分析天平FA2004N赛多利斯科学仪器有限公司磁力搅拌器C-MAG HS7型德国IKA公司旋片式真空泵（油泵）2XZ-1型浙江黄岩宁溪医械有限公司循环水式多用真空泵SHB-III郑州长城科工贸有限公司旋转蒸发仪41K30RA-C上海豫康科教仪器有限公司荧光光谱仪SPEX F212美国SPEX公司高效液质相谱1200美国Agilent公司核磁共振仪DRX-400MHZ德国Bruker公司高效液质联用AB安捷伦2.2 试验方法2.2.1 苯甲酸甲酯氟化硼二吡咯化合物（A-3）的合成以4-甲醛苯甲酸甲酯和2,4-二甲基吡咯为起始原料，先经过三氟乙酸的催化作用反应、DDQ的氧化脱氢反应生成一个开环的中间体，再由三氟乙酸乙醚发生关环反应25,26。（1）实验步骤在干燥的2 L的三颈瓶中，加入4-甲醛苯甲酸甲酯（2 g，12.18 mmol，1 eq）和无水二氯甲烷（600 mL），抽真空并充入N2，然后搅拌下加入2,4-二甲基吡啶（2.60 g，27.28 mmol，2.28 mL，2.24 eq）和三氟乙酸（303.80 mg，2.66 mmol，197.27 L，0.10 eq）。这时反应液变成黑色，将反应液在 25C下搅拌16个小时。将含有DDQ（2.76 g，12.18 mmol，1.00 eq）的无水二氯甲烷（300 mL）滴加到三颈瓶中，反应液的颜色由黑色变成紫色。将反应液在 25C下搅拌10 分钟。然后继续逐滴加入三乙胺（25.22 g，177.66 mmol，21.93 mL，16.21 eq）和三氟化硼乙醚（16.00 g，158.15 mmol，21.92 mL，14.43 eq）。滴加完毕后将反应液在 25C下继续搅拌16个小时。TLC检测反应终点（展开剂：PE: EA=5: 1/V: V）。TLC显示原料已经完全反应（见表2.3，图2.1）。表2.3：合成化合物A-3的TLC图编号展开剂比例显色剂图2.1石油醚：乙酸乙酯5:1紫外（UV 254 nm）SMRR1(0.34)(0.60)(0.00)(0.68)(0.00)图2.1 合成化合物A-3的TLC监测将反应液缓慢倒入500 mL的水中，用二氯甲烷（300 mL3）萃取3次，合并有机相用适量的无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干。残留物通过硅胶柱层析(PE:EA= 1:0-10:1/V: V)，除去洗脱剂得最终产物为红色粉末状固体A-3 (670.00 mg，1.70 mmol), 产率：13.96%，纯度：97.351%。 （2）产物结构的表征与分析确认采用LCMS、HPLC和核磁共振氢谱进行表征，证实为化合物A-3，LCMS、HPLC和核磁共振氢谱图27,28分别见下图2.2、图2.3和图2.4。根据图2.2（化合物A-3质谱图），可以得到结论，所需要的产物峰值在t=2.657 min时出现，LCMS的值为383.1-1=382.1和目标产物的相对分子质量一致，可以确定反应时正常进行且可以看出纯度为97.351%，说明反应原料已经几乎完全反应。根据图2.3（化合物A-3的高效液相图），可以得到结论，所需要的产物峰值在t=5.24 min时出现，结合LCMS可以确定结构是目标化合物A-3，且可以看出产物纯度为76.73%。根据图2.4目标产物的1H NMR图谱，再结合LCMS可以确定结构是目标化合物A-3。图2.2 化合物A-3质谱图图2.3 化合物A-3高效液相图图2.4 化合物A-3核磁图2.2.2 苯甲酸氟化硼二吡咯化合物（A-4）的合成（1）实验步骤在干燥的拇指瓶中，将反应底物A-3(470 mg，1.23 mmol，1.00 eq) 溶于四氢呋喃（5.00 mL）溶液中，在氮气保护下依次加入水（2.50 mL）和水合羟基锂（154.79 mg，3.69 mmol, 3.00 eq），然后将这个红色的溶液在室温（25C）下搅拌6个小时。TLC检测反应终点（展开剂：DCM: MeOH=20: 1/V: V）。TLC显示原料已经完全反应（见表2.4，图2.5）。表2.4 合成化合物A-4的TLC图编号展开剂比例显色剂图2.5二氯甲烷：甲醇20:1碘（I2）SMRR1(0.95)(0.00)(0.31)(0.00)(0.16)图2.5 合成化合物A-4的TLC监测将反应液缓慢倒入5 mL的水中，用1 mol/L 的HCl调制pH=5，用二氯甲烷（10 mL5）萃取5次，然后合并有机相用饱和食盐水洗一次，适量的无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得到紫黑色的残留物。残留物通过硅胶柱层析(DCM:MeOH= 1:0-20:1/V: V)，除去洗脱剂得最终产物为紫色粉末状固体A-4 (100 mg，220.00 mol)， 产率：17.89%，纯度：99%。 图2.6 化合物A-4质谱图（2）产物结构的表征与分析确认采用LCMS、HPLC和核磁共振氢谱进行表征，证实为目标化合物A-4，LCMS见图2.6。从图2.6（化合物A-4的质谱图），可以得到结论，所需要的产物峰值在t=1.258 min时出现，LCMS的值为369.0-1=368.0和目标产物的相对分子质量一致，可以确定反应时正常进行且可以看出纯度接近为100%，说明反应原料已经完全反应。2.3 优化路线2.3.1 苯甲酸氟化硼二吡咯化合物（A-4）的合成优化以对羟基苯甲醛和2,4-二甲基吡咯为起始原料，经一锅反应得到最终产物。（1）实验步骤在氮气保护下，向干燥的3 L的三颈瓶中，加入4-甲醛苯甲酸（4 g，26.64 mmol，1 eq）的无水二氯甲烷（1300 mL）溶液，抽真空并用氮气置换三次，然后搅拌下加入2,4-二甲基吡咯（5.68 g，59.68 mmol，6.15 mL，2.24 eq）和三氟乙酸（303.80 mg，2.66 mmol，197.27 L，0.10 eq）。反应液变成黑色，将反应液在 25C下搅拌16个小时。然后将含有DDQ（6.05 g，26.64 mmol，1 eq）的无水二氯甲烷（700 mL）溶液滴加到三颈瓶中，反应液的颜色由黑色变成紫色。将反应液在 25C下搅拌1个小时。然后继续逐滴加入三乙胺（38.90 g，384.46 mmol，53.51 mL，14.43 eq）和三氟化硼乙醚（61.30 g，431.89 mmol，53.30 mL，16.21 eq）。滴加完毕后将反应液在 25C下继续搅拌16个小时。TLC检测反应终点（展开剂：CH2Cl2: MeOH=10: 1/V: V）。TLC显示原料已经完全反应（见下图表2.5，图2.7）。表2.5 合成化合物A-4的TLC图编号展开剂比例显色剂图2.7二氯甲烷：甲醇10:1碘（I2）SMRR1(0.19)(0.27)(0.42)(0.55)图2.7 合成化合物A-4的TLC监测将反应液缓慢倒入2 L的水中，用二氯甲烷（1 L3）萃取3次，合并有机相用适量的无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干。残留物通过硅胶柱层析(PE:DCM= 10:1- 0:1/V: V)，除去洗脱剂得最终产物为红色粉末状固体A-4 (5.5 g，13.59 mmol), 产率：17.01%，纯度：92%。 图2.8 化合物A-4核磁图图2.9 化合物A-4质谱图（2）产物结构的表征与分析确认采用LCMS和核磁共振氢谱进行表征，证实为目标化合物A-4，LCMS和核磁共振氢谱图分别见图2.8和图2.9。根据图2.9（化合物A-4的质谱图），可以得到结论，所需要的产物峰值在t=1.258 min时出现，LCMS的值为369.0-1=368.0和目标产物的相对分子质量一致，可以确定反应时正常进行且可以看出纯度为92.256%，说明反应原料已经完全反应。根据图2.8目标产物的1H NMR图谱，再结合LCMS可以确定结构是目标化合物A-4。2.4 实验注意事项安装时转动装置是可以自然转动的，应尽量使三口圆底烧瓶、球型冷凝管竖直。放入磁子时，从烧瓶的侧口轻轻放入，以防搅拌子打破烧瓶；尽量把三口圆底烧瓶放低点，使搅拌子更稳定地搅拌，同时烧瓶应置于搅拌器中央，保证搅拌子正常旋转。加入药品时可自己制作一个纸质小漏斗，以防药品洒在三口瓶壁上使反应的药品与实际不相符或反应不均匀等现象出现。2.5 实验结果与讨论经过摸索，做了以4-甲醛苯甲酸、4甲醛苯甲酸甲酯和2,4-二甲基吡咯为主要原料，以两种不同的条件进行反应，选出收率最高、最简便的反应路线。从以上两种不同的条件，可以清晰的得到如下几个结论： （1）以4-甲醛苯甲酸甲酯和2,4-二甲基吡咯为主要起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，在绿色无公害的氮气保护下、经过两部单独的反应合成得到了化合物A-4，产物经LCMS、HPLC和核磁共振氢谱进行了结构表征和分析，确证了其结构的正确性。（2）以4-甲醛苯甲酸和2,4-二甲基吡咯为主要起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，对合成路线进行优化，即在绿色无公害的氮气保护下、经过“一锅式”的反应直接合成得到了化合物A-4，产物经过LCMS、HPLC和核磁共振氢谱进行了结构表征和分析，确证了其结构的正确性。（3）经过分析对比，可以清晰的发现起始合成路线的综合产率为2.50%，得到产物的纯度为81%，而优化路线中反应的产率为17.01%，得到最终产物的纯度为92%。所以从最终化合物的收率，纯度以及反应路线的长度来讲，优化路线都比较成熟可靠。第3章 一种脂肪酸类氟硼二吡咯化合物的合成研究及工艺优化3.1 实验试剂与仪器实验过程中用到的仪器：磁力搅拌器，油浴锅，250ml三口烧瓶，球型冷凝管，旋转蒸发仪，布氏漏斗等。本实验主要使用到的实验试剂如表3.1所示。表3.1 实验主要试剂实验试剂规格生产厂家2,4-二甲基吡咯对羟基苯甲醛4-溴丁酸乙酯三氟乙酸二氯二氰基苯醌三乙胺三氟化硼乙醚乙醇乙腈二氯甲烷丙酮石油醚乙酸乙酯甲醇色谱甲醇氘代氯仿ARARARARARARARARARARARARARARAR色谱级上海晶纯试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司西陇化工股份有限公司国药集团化学试剂有限公司杭州段瑞化学有限公司本实验主要使用到的实验仪器如表3.2所示。表 3.2实验主要仪器实验仪器型号生产厂家分析天平FA2004N赛多利斯科学仪器有限公司恒温磁力搅拌器C-MAG HS7型德国IKA公司旋片式真空泵（油泵）2XZ-1型浙江黄岩宁溪医械有限公司循环水式多用真空泵SHB-III郑州长城科工贸有限公司旋转蒸发仪41K30RA-C上海豫康科教仪器有限公司荧光光谱仪SPEX F212美国SPEX公司高效液质相谱1200美国Agilent公司核磁共振仪DRX-400MHZ德国Bruker公司高效液质联用AB安捷伦3.2 试验方法3.2.1 苯氧基丁酸氟硼二吡咯化合物（B-5）的合成根据上一章的条件探索，试验以4-甲酰苯氧基正丁酸和2,4-二甲基吡咯为起始原料，经 “一锅法”制备苯氧基丁酸氟硼二吡咯化合物（B-5），但并未得到符合纯度要求的产物。3.3 优化路线优化路线以对羟基苯甲醛，4-溴丁酸乙酯和2,4-二甲基吡咯为起始原料，经分步反应制备苯氧基丁酸氟硼二吡咯化合物（B-5），得到较纯的目标化合物。3.3.1 4-甲酰苯氧基正丁酸乙酯（B-2）的合成（1） 反应步骤：取对羟基苯甲醛（2.00 g，16.38 mmol，1.00 eq），将它溶到40 mL的无水DMF中，然后加入碳酸钾（4.53 g，32.76 mmol，2.00 eq）和4-溴丁酸乙酯（6.39 g，32.76 mmol，4.70 mL，2.00 eq）。将此白色的悬浊液在80oC的条件下搅拌16个小时。TLC检测反应终点（展开剂：PE: EtOAc =5: 1/V: V）。在254 nm的紫外下发现反应已经完全反应（见表3.3，图3.1）。表3.3 合成化合物B-2的TLC图编号展开剂比例显色剂图3.1石油醚：乙酸乙酯5:1紫外(254 nm)SMRR1(0.24)P1(0.43)图3.1 合成化合物B-2的TLC监测将反应液倒入100 mL冰水中，并加入石油醚（230 mL）萃取两次，丢弃此有机相，合并水相，并将水相再用乙酸乙酯（230 mL）萃取两次，合并萃取后的乙酸乙酯有机相用饱和食盐水（50 mL）洗涤，然后加入适量的无水Na2SO4干燥，过滤，减压抽滤得到油状液体B-2(2.50 g，9.95 mmol)，纯度：94%，产率：60.72%。图3.2 化合物B-2核磁图 图3.3 化合物B-2质谱图（2）产物结构的表征与分析确认采用LCMS、HPLC和核磁共振氢谱进行表征，证实为化合物B-2，LCMS、HPLC和核磁共振氢谱图分别见图3.2和图3.3。根据图3.3（化合物B-2的质谱图），可以得到结论，所需要的产物峰值在t=0.713 min时出现，LCMS的值为236.9-1=235.9和目标产物的相对分子质量一致，可以确定反应时正常进行且可以看出纯度为94.011%，说明反应原料已经几乎完全反应。根据图3.2目标产物的1H NMR图谱，再结合LCMS可以确定结构是目标化合物B-2。3.3.2 苯氧基丁酸乙酯二吡咯化合物（B-3）的合成在干燥的1 L圆底烧瓶中，加入化合物B-2（20.00 g，84 mmoL，1.00 eq）和500 mL二氯甲烷，抽真空并充入N2，然后在氮气的保护下加入三氟乙酸（965.18 mg，8.47 mmol， 0.10 eq）和2,4-二甲基吡啶（20.13 g，211.63 mmol，2.50 eq）。反应液由无色变成了黑褐色, 将反应混合物在20 C、避光条件下搅拌48个小时。TLC检测反应终点（展开剂：PE: EtOAc =5: 1/V:V）。TLC显示原料已经完全反应（见表3.4，图3.4）。将反应液倒入500 mL的水中，用二氯甲烷（500 mL2）萃取两次，合并有机相用300 mL饱和食盐水洗一次，适量的无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩后硅胶柱层析（PE: EtOAc =50: 1-25: 1/V: V），除去洗脱剂得红色油状液体B-3（20.00 g，44.06 mmol）。纯度：90%，产率：52.02%。核磁如图3.5所示。根据图3.5目标产物的1H NMR 图谱，再结合LCMS图谱可以确定结构是目标化合物B-3。表3.4 合成化合物B-3的TLC图编号展开剂比例显色剂图3.4石油醚：乙酸乙酯5:1紫外(254 nm)SMRR1(0.34)(0.25)(0.90)P1(0.43)图3.4 合成化合物B-3的TLC监测图3.5 化合物B-3核磁图3.3.3 苯氧基丁酸乙酯氟硼二吡咯化合物（B-4）的合成在干燥的1 L圆底烧瓶中，加入化合物B-3 （17.00 g，41.60 mmol，1.00 eq）和400 mL二氯甲烷，抽真空并充入N2，然后在0C和氮气保护下加入氧化剂二氯二氰基苯醌（9.45 g，41.61 mmol，1.00 eq）。将所得红色反应液在0C搅拌0.5个小时后，TLC检测反应终点（展开剂：PE: EtOAc =3: 1/V: V），TLC板显示原料已经完全反应（见图3.6）。然后继续在0C加入三氟化硼乙醚（59.06 g，416.10 mmol，10.00 eq）和三乙胺（42.11 g，416.10 mmol，10.00 eq），反应液在0C继续搅拌3个小时。TLC检测反应终点（展开剂：PE: EtOAc =3: 1/V: V）。在254 nm的紫外下发现反应已经完全反应（见表3.5，图3.6，图3.7）。表3.5 合成化合物B-4的TLC图编号展开剂比例显色剂图3.6石油醚：乙酸乙酯3:1紫外(254 nm)图3.7石油醚：乙酸乙酯3:1紫外(254 nm)SMRR1(0.57)(0.25)(0.35)SMR(0.35) P1(0.31)(0.19)图3.6 TLC监测图3.7 TLC监测图3.8 化合物B-4高效液相图图3.9 化合物B-4核磁图将反应液缓慢倒入500 mL的饱和碳酸钠溶液中，用二氯甲烷（100 mL2）萃取两次，然后合并有机相用饱和食盐水洗一次，适量的无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后硅胶柱层析（PE: EtOAc= 1: 0-3: 1/V: V），除去洗脱剂得18 g红色油状液体。然后往此红色油状液体中加入100 mL石油醚，搅拌半个小时进行打浆，减压抽滤，所得滤饼减压干燥得到红色固体B-4（8.90 g，18.41 mmol），纯度：99%，产率：44.25%，图谱HPLC、HNMR见图3.8和图3.9。由图3.8（化合物B-4的高效液相图）可得到结论：所需要的产物峰值在t=5.14 min时出现，结合TLC板观察到的结果，可以确定反应时正常进行且可以看出纯度接近为100%，说明反应原料已经完全反应。根据图3.9目标产物的1H NMR图谱，再结合LCMS可以确定结构是目标化合物B-4。3.3.4 苯氧基丁酸氟硼二吡咯化合物（B-5）的合成 在干燥的500 mL 圆底烧瓶中，加入化合物B-4（7.90 g，17.39 mmol，1.00 eq）和140 mL四氢呋喃，搅拌下加入1 mol/L的氢氧化钠溶液（69.56 mL，4.00 eq）。反应液在20 C下继续搅拌16个小时，反应液的颜色由红色转变为绿色。TLC检测反应终点（展开剂：DCM: MeOH =10: 1/V: V）。在254 nm的紫外下检测反应已经完全（TLC板见表3.6，图3.10）。表3.6 合成化合物B-5的TLC图编号展开剂比例显色剂图3.10二氯甲烷：甲醇10:1紫外(254 nm) 图3.10 合成化合物B-5的TLC监测SMRR1(0.84)P1(0.13)(0.01)图3.11 化合物B-5质谱图由图3.11（化合物B-5质谱图）可以得到结论：所需要的产物峰值在t=0.815时出现，LCMS的值为426.9-1=425.9和目标产物的相对分子质量一致，而且没有原料的峰出现，说明原料已经完全反应。根据图3.12目标产物的1H NMR图谱，再结合LCMS可以确定结构是目标化合物B-5。图3.12 化合物B-5核磁图3.4 实验结果与讨论经过实验摸索，做了以对羟基苯甲醛，4-溴丁酸乙酯和2,4-二甲基吡咯为主要原料，以两种不同的条件进行反应，选出收率最高、最简便的反应路线。从以上两种不同的条件，可以清晰的得到如下几个结论： （1） 以4-甲酰苯氧基正丁酸和2,4-二甲基吡咯为主要起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，在绿色无公害的氮气保护下、经 “一锅法”制备苯氧基丁酸氟硼二吡咯化合物（B-5），产物经过LCMS、HPLC和核磁共振氢谱进行了结构表征和分析，但并未得到符合纯度要求的产物。 （2）以4-甲酰苯氧基正丁酸和2,4-二甲基吡咯为主要起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，对合成路线进行优化，即在绿色无公害的氮气保护下、经过分步反应合成得到了化合物B-5，产物经过LCMS、HPLC和核磁共振氢谱进行了结构表征和分析，确证了其结构的正确性。（3）经过分析对比，可以清晰的发现起始合成路线无法正常进行，而优化路线中反应的产率、得到最终产物的纯度都较为良好。所以从最终化合物的收率，纯度来看，优化路线都比较成熟可靠。第4章 实验结果与分析 经过系统的研究两种BODIPY化合物的设计与合成工艺，对合成路线中的各步反应进行了详细的分析，并且对其进行了优化处理，研究影响反应的原因，列举出各步反应的后处理方法，使每步中间体化合物的纯度达到最好。其中第2章节优化路线采用简单的“一锅式”反应合成最终的目标产物，合成目标产物纯度为91%，总产率为17.01%，第3章节中的优化路线采用分步反应的方法得到高质量的目标产物。从而得出，芳香酸类BODIPY化合物比较适合用“一锅式”的反应来合成，脂肪酸类BODIPY化合物比较适合分布反应来合成的方法。也可以看出，对于不同的产物，即使是同一类化合物，采用不同的方法也可以得到不同的效果，只有多尝试不同的反应路线，对其结果进行分析对比，才能得到最优的方法。该论文研究的两种酸类BODIPY化合物，作为高荧光材料的一种重要的中间体，有极其重要的应用价值。结 论经过对氟化硼二吡咯化合物（BODIPY）的合成工艺进行了研究，提出了此类化合物的一些合成工艺，使得BODIPY荧光染料的合成工艺更加成熟，为其工业化生产提供了一些参考依据，主要得到了以下结论：以两种不同的方法合成氟化硼二吡咯（BODIPY）荧光染料。（1）以4-甲醛苯甲酸和2,4-二甲基吡咯为主要原料，发生氧化脱氢反应、分子内关环反应得到目标产物；（2）以4-羟基苯甲醛和4-溴丁酸乙酯为主要原料，先后发生皂化反应、氧化脱氢反应、分子内关环反应得到目标产物，通过高效液相色谱（HPLC），液质联用仪（LCMS）与核磁共振氢谱（1H NMR）等重要手段表征并验证中间体与最终产物的纯度与正确性，并计算出最终的产率。两种方法都是合成氟硼二吡咯类化合物，有很多相似之处，合成两种同类型的BODIPY化合物，分别都采用了“一锅式”反应和分步反应的方法，但是优化两种反应路线时有一些不同。（1）两类反应起始原料都简单廉价，容易获取，第2章节的优化路线采取了“一锅反应”直接得到了目标产物，省去了很多对中间体纯化的困扰，反应路线比较短，所以优化后的产率比刚开始提升了一倍多，有很大的工业合成价值；（2）第3章节的“一锅式”的反应未能得到符合要求的目标化合物，所以采用了分步反应的方法，对每一个中间体都进行了纯化处理，以此进行优化路线，提高了产物的纯度和收率。综上所述，对于不同的化合物有不同的最佳路线，只有多尝试不同的方法，才能得到更好的结果。参考文献1 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