慢乙型肝炎的诊治进展PPT课件.ppt

慢性乙型肝炎的诊治进展 南京大学医学院附属鼓楼医院吴超 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 1 Whounderstandsviralhepatitis whounderstandsthewholemedicine 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 2 概述 病毒性肝炎 viralhepatitis 由多种肝炎病毒引起的一组传染病以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过口或体液而传播主要表现 疲乏 食欲减退 肝肿大 肝功能异常部分病例 黄疸 无症状感染常见甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙 丙 丁型肝炎 慢性肝炎 肝硬化 重型肝炎 肝细胞癌 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 3 ViralHepatitis HistoricalPerspective A Infectious Serum Viralhepatitis Entericallytransmitted Parenterallytransmitted F G other E NANB B D C 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 4 病原学 HBV一般情况 嗜肝DNA病毒 Hepadnavirus 科动物肝炎病毒 土拔鼠肝炎病毒 WHV 地松鼠肝炎病毒 GSHV 鸭乙型肝炎病毒 DHBV 易感动物 黑猩猩对外界抵抗力很强 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 5 病原学 HBV结构 HBV颗粒形式小球形颗粒 直径约22nm 由HBsAg组成柱状颗粒 直径约22nm 长度约100 1000nm 由小球形颗粒组成大球形颗粒 Dane颗粒 完整的病毒体 直径42nm包膜 乙型肝炎表面抗原 HBsAg 厚7nm核心 直径28nm 含环状双股DNA HBcAg HBeAg HBVDNA和HBVDNAP 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 6 图HBsAg的发现者Blumberg教授 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 7 图血液中HBV颗粒电镜图 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 8 图血液中HBV颗粒电镜图 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 9 图血液中HBV颗粒电镜图 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 10 中表面抗原 核壳体 DNA多聚酶 被膜 基因组DNA 小表面抗原 RNA引物 大表面抗原 HBV模式图 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 11 图HBV基因组结构图 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 12 图HBV基因组结构图 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 13 图HBVHBsAg结构图 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 14 病原学 HBVDNA及其编码抗原 约3 2kb 环状部分双股DNA4个开放读码区 S C P X区 S区 前S1 前S2 S基因 前S1 前S2蛋白 HBsAgC区 编码HBcAg前C区 编码HBeAgP区 编码DNAPX区 编码HBxAg 反式激活病毒和细胞转录传染性标志 HBeAg HBVDNA DNAP 前S1蛋白 前S2蛋白 后2项已趋于否定 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 15 HBV标志物的俗称 大三阳 HBsAg HBeAg 抗 HBc 小三阳 HBsAg 抗 HBe 抗 HBc 大小三阳 HBsAg HBeAg 抗 HBe 抗 HBc 小二阳 HBsAg 抗 HBc 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 16 HBeAg半定量与HBsAg定量 半定量 样本吸光度与临界值比值 S CO 临界值指数 COI 定量 HBsAg 抗 HBs 分别用IU和mIU HBeAg半定量 保罗埃利赫研究所 PaulEhrlichInstitute PEI 提供的HBeAg参考物质制定标准曲线 称PEIUHBsAg亚型 ad 1000PEIU ml 2360IU ml ay 1000PEIU ml 3210IU ml 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 17 HBV基因型 A H 地理分布 A型北欧 西欧 美国B型东南亚C型远东D型地中海区 中东 印度E型南美 中美 印度G型美国 法国H型墨西哥 南美我国北方以C型为主 南方以B型为主 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 18 病原学 HBVDNA复制过程 正股 短链 在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA covalentlyclosedcircularDNA cccDNA 以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体 前基因组RNA 以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA双股DNA部分环化 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 19 图HBV在肝细胞中的复制周期 SHBsAg HBsAg MHBsAg HBsAg 前S2 LHBsAg HBsAg 前S2 前S1 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 20 病原学 HBV基因组的变异 mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBVDNA序列易发生变异S区变异 HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHBP区变异 HBV复制停止 YMDD变异X区变异 HBxAg合成障碍前C区变异 HBeAg阴性 抗 HBe阳性CHB 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 21 预防乙肝疫苗刚刚获得批准 FDA1981 11 17 认知与监测HBV感染与HCC密切相关首次发现HBVDNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBVDNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法 30年前 乙肝研究大事记 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 22 1981年美国FDA批准首个HBV疫苗 名为Heptavax B该疫苗从1968年开始研发 研发共经历13年 被认为可以有效的预防HBV SchmeckHMJr NewYorkTimes November17 1981 THEFoodandDrugAdministrationyesterdayannouncedapprovalofthefirstvaccineagainsthepatitistobelicensedforuseintheUnitedStates Thevaccinerequiredabout13yearsofresearchanddevelopment IthasbeenjudgedhighlyeffectiveinprotectingagainsthepatitisBvirus amajorcauseofliverdiseasethroughouttheword 预防 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 23 1981年HBsAg携带者发生HCC风险显著增高 BeasleyRP etal Lancet 1981 2 1129 1133 1975 1978年 对22 707名台湾男性政府职员的前瞻性人群调查 其中3454例 15 2 为HBsAg携带者至1980 12 31随访结束时 41例因HCC死亡 40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群 相对风险为223 死亡原因及入组时不同HBsAg情况 RR 223 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 24 1982年首次发现HBVDNA复制的逆转录过程 含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒 进入细胞 DNA形成 转录的DNA模板 转录 全长 RNA链 前基因组 装配 含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体 含全长负链的过渡期核壳体 逆转录负链DNA 前基因组降解 含有装配信号的核壳体 延长链合成 装配信号 细胞外病毒颗粒 获得包膜 释放 SummersJ MasonWS Cell 1982 29 403 415 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 25 1987年应用分子杂交定量技术检测HBVDNA 1987年Urdea等采用一种人工合成的 结构如同树枝的DNA信号放大探针 分支链DNA branchedDNA 定量检测乙型肝炎病毒基因组基于bDNA的第一代BayerVersantHBVDNA1 0检测系统的下限仅为100 000Eq mL 相当于106copies mL左右 1 UrdeaMS etal Gene 1987 61 253 264 2 HendricksDA etal AmJClinPathol 1995 104 537 546 3 TsongalisGJ AmJClinPathol 2006 126 448 453 4 GretchDR etal AnnInternMed 1995 123 321 329 类似的分子杂交定量技术还包括双抗体夹心法 DigeneHybridCapture等 但当时此类技术的灵敏度很难低于1pg mL 5 5 105copies mL 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 26 1 HoffnagleJH etal AnnalsofInternalMedicine 1981 94 744 748 2 YimHJ LokAS Hepatology 2006 43 S173 S181 慢性HBV感染的自然病程可以划分为两个阶段 25例慢乙肝患者 随访1 6年 基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性随访时间内 13例患者出现HBeAg血清学转换 均伴有DNA多聚酶阴性 且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测恢复正常 因此可以被认为是 健康 或无症状慢性HBsAg携带者 治疗与管理 SeroconversionfromHepatitisBeAntigentoAntibodyinChronicTypeBHepatitis 1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到抑制 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 27 1980s慢乙肝缺乏有效的治疗方式 休息饮食肝移植 药物 胸腺素 1糖皮质激素免疫抑制剂 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 28 预防 疫苗预防的长期成果 认知与监测 HBV导致乙肝疾病进展的机制 能监测疾病进展 指导临床管理的替代指标 高灵敏度 宽动态范围的HBVDNA检测技术 治疗与管理 能延缓疾病进展的有效治疗药物 30年前 30年前 遗留的待解决问题 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 29 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 30 30年以来 乙肝研究大事记 预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对疾病进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 31 2004年乙肝疫苗显著降低HBsAg阳性率 台湾HBV疫苗接种计划 世界范围内首个HBV疫苗接种计划1984年7月1日 台湾正式实施HBV疫苗计划 对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行接种 随后延伸至学龄前儿童 在校学生 青少年及成人 乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护在疫苗计划实施后出生的儿童 其HBsAg阳性率低于计划实施前 接种疫苗的人群1989 无患者接种疫苗1989 5岁以下接种疫苗1994 10岁以下接种疫苗1999 15岁以下接种疫苗2004 20岁以下接种疫苗 NiYH etal Gastroenterology 2007 132 1287 1293 预防 预防 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 32 2004年乙肝疫苗的普及降低HCC发生率 HCC发生率 每100000患者年 出生时间 ChangMH etal JNatlCancerInst 2009 101 1348 1355 乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率 HCC发生率 预防 预防 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 33 2000s更深入了解HBV与HCC的关系 直接因素HBV DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能细胞基因附近HBx蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras Raf MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子 间接因素与慢性HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化 BlumHE etal JGastroenterolHepatol 2002 17 Suppl3 S413 S420 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 34 2010sHCC多因素风险模型及评分 YangHI etal LancetOncol 2011 12 6 568 74 台湾研究 将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列 纳入1505例慢乙肝患者对性别 年龄 ALT水平 HBeAg情况及HBVDNA水平进行风险预测指标评分 以期在临床中评估患者发生HCC的风险 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 35 亚洲HBeAg阴性患者随访的建议路线图 含HBsAg水平 研究显示了HBsAg水平对定义最低风险患者的临床价值 为临床医师提供可操作的信息 台湾HBVDNA 2000IU mL的HBeAg阴性患者 平均随访13年 n 1068 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 36 在HBVDNA低水平 2000IU mL 患者中HBsAg水平是一项重要的风险因素 TsengTC etal Gastroenterology 2012 142 1140 1149 ChanHL Gastroenterology 2012 142 1057 1060 ERADICATE B 2688名HBV感染者 单变量分析显示风险升高5倍 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 37 重新划分2165名HBeAg 患者的HCC风险等级 TsengTCandKaoJH JInfectDis2013 inpress 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 38 REACH BII风险评分及其对应HCC风险 认知与监测 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 39 1990s 2000scccDNA消失才是彻底的清除病毒 1 ZoulimFetal JofHepatology2008 48 S2 S19 2 GanemD PrinceAM NEnglJMed2004 350 1118 1129 3 FungSK LokAS AntiviralTherapy2004 9 1013 1026 监测及管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 40 1990s 2000s分子杂交定量 PCR基因定量 监测及管理 理想的临床管理需要精确而敏感的检测方法以持续监测抗病毒治疗的应答改进的杂交定量法使HBVDNA检测下限达到103copies ml左右 而基于PCR的定量法进一步提高灵敏度 同时 设置内参照的竞争PCR方法提高了系统的可靠性与稳定性 VivekanandanP etal ExpertRevMolDiagn 2010 10 7 921 935 2 ClementiM etal ArchivesofVirology 1995 140 1523 1539 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 41 2003年无创性肝纤维化检测方法Fibroscan出现 2003年 法国学者Sandrin等采用其中切变弹性探测仪Fibroscan对106例慢性丙型肝炎患者进行肝脏瞬时弹性测定结果显示其硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性 这种测定被认为是一种无创 无痛苦 快速 客观定量检测肝纤维化的方法 SandrinL etal UltrasoundMedBiol 2003 29 1705 1713 Fibroscan检测肝脏硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性 监测及管理 5 22 17 14 9 100 10 1 F0 F1 F2 F3 F4 Patientsdistribution Fibrosisstage 1 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 2 0 0 4 0 6 0 8 1 Sensitivity 1 Specificity F1 0 90 F2 0 88 F3 0 91 F4 0 99 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 42 1990s 2000s慢乙肝抗病毒治疗药物发展史 IFN 1998 LAM 2002 2005 2008 PegIFN ADV ETV LdT TDF 2006 1991 LaiM LiawYF ClinLiverDis 2010 14 531 546 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 43 1998年LAM治疗慢乙肝1年临床结果公布 LAM可有效抑制HBV 标志着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生 LaiCL etal NEnglJMed 1998 339 61 68 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 44 2000sLAM耐药问题出现 数据来自回顾性研究 共涉及1198例患者 998例接受LAM100mg治疗6年 200例接受安慰剂治疗1年治疗过程中 发生LAM耐药突变的患者比例逐年增加 且影响患者的预后 LokAS etal Gastroenterology 2003 125 1714 1722 患者比例 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 45 2000s更强效 低耐药的ETV TDF上市带来新希望 治疗与管理 13 21 LAM48 52周 ADV48周 ETV48周 LdT52周 TDF48周 71 72 63 71 36 40 67 71 88 90 60 88 76 93 血清HBVDNA不可测的患者比例 非头对头比较 LiawYF etal HepatolInt 2012 6 3 531 561 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 46 疾病进展定义为 进展为失代偿期 肝癌 自发性细菌性腹膜炎 出血性食管静脉曲张 肝病引起的死亡 下降55 6 疾病进展发生率 P 0 001 拉米夫定7 8 安慰剂17 7 月 0 6 12 36 30 24 18 5 10 15 20 25 0 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 31 治疗与管理 2004年4006研究 抗病毒治疗可以延缓疾病进展 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 47 2010s核苷类药物长期治疗可以降低HCC风险 ETV组和非治疗对照组HCC累积发生率比较 HosakaT etal Hepatology 2012 Epubaheadofprint 入组472例ETV0 5mg治疗的慢乙肝患者 平均随访3 2年 回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组 平均随访9 5年 ETV长期治疗可以显著降低慢乙肝患者HCC发生风险 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 48 2000s慢乙肝临床实践指南的发展 EASL2012 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 49 2000s指南对于治疗目标的更新变化 APASL2000 APASL2003 APASL2005 APASL2008 APASL2012 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 50 2000s达到治疗终点需要持续的病毒学应答 满意终点HBeAg 及HBeAg 持续抗HBe血清学转换的患者 停药后持续的病毒学及生化学应答 现实终点未获得HBeAg血清学转换的HBeAg 患者及HBeAg 患者 长期抗病毒治疗后 持续维持病毒学应答 HBVDNA不可测 理想终点停药后持续的HBsAg消失 伴或不伴HBs抗体出现 EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver JHepatol 2012 57 1 167 185 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 51 HCC风险分层 定性分析HBV因素定量分析HBV因素 HCC风险干预 慢性乙型肝炎治疗指南 HCC风险的改变 长期抑制HBVDNA NAs 降低HBsAg水平 IFN 改变临床结局 预防HCC的发生 HCC风险因素的评估与改变 LinCL KaoJH JGastroenterolHepatol 2013 28 10 17 治疗与管理 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 52 预防 是否能够消灭乙肝 认知 能否更早预知HCC风险 治疗 慢乙肝是否需要终生治疗 新靶点药物 监测与管理 更好的监测疾病进展 指导临床管理的指标 30年后 30年后 本世纪遗留的待解决问题 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 53 结论 30年来 慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物的长期治疗可以改善患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来 尚有很多未解决的问题待进一步研究 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 54 慢性乙型肝炎患者的免疫评估 问题与展望 2019 12 19 DrumTowerHospitalNanjingUniversity 55 主要内容 一 背景 二 三 CHB患者免疫评估指标 四 CHB患者免疫评估策略 CHB患者的免疫特点 2019 12 19 DrumTowerHospital 56 我国是乙肝高发区 HBV的携带率在7 2 左右 90 的肝癌病人与HBV的感染有关 目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案 疗效有限 或存在明显的不足 提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案 或联合治疗 尤为重要 背景 2019 12 19 DrumTowerHospital 57 HBV感染后的不同结局 some有效控制感染清除血液中的病毒临床表现无症状肝病 急性肝炎some不能有效清除病毒慢性感染大多数无症状 无生命威胁的肝病10 30 发展为肝硬化 有可能进展为肝癌HBV慢性感染在成人感染中比例低 5 或更低 年龄和感染途径会影响结果新生儿感染 垂直传播 引起高比率的HBV 背景 2019 12 19 DrumTowerHospital 58 慢性感染 有症状的感染 感染时的年龄 出生 1 6月 7 12月 1 4年 年龄较大的儿童以及成年人 0 20 40 60 80 100 100 80 60 40 20 0 乙型肝炎感染的结局 感染时年龄的影响 慢性感染 有症状的感染 2019 12 19 DrumTowerHospital 59 NaturalhistoryofCHB The immunetolerant phaseThe immunereactivephase The inactiveHBVcarrierstate HBeAg negativeCHB Inthe HBsAg negativephase dynamicprocess EASLclinicapracticeguidelines managementofchronichepatitsB JournalofHepatology50 2009 227 242 2019 12 19 DrumTowerHospital 60 CHB dynamicprocess EASLclinicapracticeguidelines managementofchronichepatitsB JournalofHepatology50 2009 227 242 2019 12 19 DrumTowerHospital 61 EASLClinicalPracticeGuidelines ManagementofchronichepatitisB EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverJournalofHepatology50 2009 227 242 慢性乙型肝炎 CHB 治疗的现状 2019 12 19 DrumTowerHospital 62 2019 12 19 DrumTowerHospital 63 2019 12 19 DrumTowerHospital 64 2019 12 19 DrumTowerHospital 65 问题的提出 不同年龄感染HBV 结局不同感染后的血清学 免疫 状态不同治疗后应答不同应答停药后的复发率不同为什么 2019 12 19 DrumTowerHospital 66 NaturalHistoryofChronicHBVInfection AcuteInfection ChronicCarrier Resolution 30 50Years ChronicHepatitis Stabilisation Progression Death DecompensatedCirrhosis Death 长期病毒复制与免疫清除的过程 LiverTransplatation resection 2019 12 19 DrumTowerHospital 67 提高宿主的特异性免疫水平 是清除病毒的关键 宿主对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答 即免疫耐受 共性APC功能不足 特异性CTL不足或缺失 共性疾病发展及治疗的不同时期 其免疫功能差异 个性 CHB患者的共同免疫特征 背景 2019 12 19 DrumTowerHospital 68 图HBV感染的免疫应答过程 2019 12 19 DrumTowerHospital 69 急性感染及恢复 慢性感染 B细胞 一过性 TH细胞 B细胞 CTL 抗HBs 细胞内病毒被清除 细胞因子 细胞外病毒被清除 极低频率 TH细胞 CTL 无抗HBs 细胞内病毒持续存在 细胞外病毒持续存在 Th0 Th2细胞因子 急 慢性HBV感染的免疫应答过程 LebrayP etal JHepatol 2003 39 S151 2019 12 19 DrumTowerHospital 70 急 慢性乙型肝炎患者的CTL特点 急性乙型肝炎 CTL应答是强烈多克隆性 针对多个抗原位点 HLA 类分子的识别位点众多慢性乙型肝炎 病毒抗原特异性的CTL应答很弱 呈单特异性或寡特异性 受染的肝细胞HLA 分子的表达低下 2019 12 19 DrumTowerHospital 71 CHB的细胞免疫特点 NK细胞 活化受限 r IFN生成减少 固有免疫 适应性免疫 DC细胞 数量减少 抗原提呈功能障碍CD4 T细胞 Th1 Th2细胞比例失衡CD8 T细胞 增殖 活化 功能明显下降调节性T细胞 数量增加 抑制T细胞功能B细胞 HBsAb缺失 PD 1 NK细胞亚群 ChangJJ etal ImmunolCellBiol 2007 85 1 16 23AntonioBertolettietal JournalofGeneralVirology 2006 2019 12 19 DrumTowerHospital 72 CHB的免疫特点 JournalofHepatology2011vol 541286 1296 2019 12 19 DrumTowerHospital 73 不同免疫状态NK细胞亚群的变化 吴静 吴超等 慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义 胃肠病学 2010 15 5 271 274 CHB的免疫特点 NK细胞亚群 WuChaoetal JournalofHepatology 2010 52 s286 287 2019 12 19 DrumTowerHospital 74 CD56brightNK细胞与血清HBV DNA载量呈负相关 CHB的免疫特点 NK细胞亚群 ChaoWu etalJournalofHepatology 2010 52 s399 吴静 吴超等 慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义 胃肠病学 2010 15 5 271 274 CD56brightNKcellscanbeconsiderasoneoftheindexesforimmuneclearancestatusinCHBpatients 2019 12 19 DrumTowerHospital 75 PD 1expressiononCD4 CD8 TcellsindifferentimmunestatusofCHBpatients 李新慧 吴超 慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD 1的表达 江苏医药2011PD 1 anewindicatorforevaluationofimmunestatusandpredictionofclinicaloutcomesofCHB Submit 2019 12 19 DrumTowerHospital 76 不同免疫状态下外周血CD4 T细胞表面PD 1表达水平 2019 12 19 DrumTowerHospital 77 不同免疫状态下外周血CD8 T细胞表面PD 1表达水平 2019 12 19 DrumTowerHospital 78 不同免疫状态下PD 1表达与HBV DNA载量无相关性 CHB的免疫特点 淋巴细胞表面PD 1表达 李新慧 吴超 慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD 1的表达 江苏医药2011PD 1 anewindicatorforevaluationofimmunestatusandpredictionofclinicaloutcomesofCHB Submit 2019 12 19 DrumTowerHospital 79 CHB患者外周血T细胞表面PD 1的表达水平与机体的免疫状态有关肝脏炎症损伤程度是影响外周血T细胞表面PD 1表达的重要因素 PD 1在抗HBV适应性免应答中发挥重要的免疫调节作用 与ALT相似 可以作为判断机体进入免疫活化状态的指标之一 CHB的免疫特点 淋巴细胞表面PD 1表达 2019 12 19 DrumTowerHospital 80 CHB的免疫评估策略 治疗前评估治疗过程中评估治疗结束后的评估 2019 12 19 DrumTowerHospital 81 治疗前评估 HBV DNAALTHBeAg HBsAgBiopsyAgeGender Newevaluationindex NK细胞亚群CD4 CD8 T细胞Treg细胞CD4 CD8 T细胞表面PD 1表达细胞因子 2019 12 19 DrumTowerHospital 82 9 20 22 12 24 28 14 30 47 0 10 20 30 40 50 安慰剂 拉米夫定 IFN 1 ULN 2 ULN 5 ULN 治疗前ALT水平 ULN 正常值上限 PerrilloRetal Hepatology1999 29 1581 6 基线ALT水平与抗病毒 贺普丁 治疗1年后HBeAg血清转换成正相关 治疗前评估 ALT 2019 12 19 DrumTowerHospital 83 ALT较高的患者接受抗病毒治疗5年的HBeAg血清转换率更高 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 疗程 年 患者 ALT 1 ULN n 41 ALT 2 ULN n 26 Guanetal 2002 治疗前评估 ALT 2019 12 19 DrumTowerHospital 84 基线病毒载量中等水平的患者早期病毒学应答好 32 68 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 24周时PCR检测不到 24周时PCR阳性 全部ITT人群 54 46 基线ALT 2 ULN和HBVDNA 9log10 71 29 81 19 HBeAg阴性患者 基线HBVDNA 7log10 全部ITT人群 患者比例 患者比例 N 221n 103 N 221n 103 HBeAg阳性患者 NewEnglandjournalofmedicine357 25December20 2007 治疗前评估 HBVDNA载量 2019 12 19 DrumTowerHospital 85 治疗中评估 HBV DNAALTHBeAg HBsAgBiopsyAgeGender Newevaluationindex NK细胞亚群CD4 CD8 T细胞Treg细胞CD4 CD8 T细胞表面PD 1表达细胞因子 2019 12 19 DrumTowerHospital 86 NK细胞亚群 抗病毒治疗后 CD56brightNK细胞比例逐渐下降 且与血清HBV DNA载量 ALT AST水平呈正相关 X Li ChaoWu etal ChangestotheperipheralbloodnaturekillercellsubsetsduringantiviraltreatmentinchronichepatitisBpatients HepatolInt 2011 治疗中评估 NK细胞亚群 2019 12 19 DrumTowerHospital 87 意义 免疫清除期CD56brightNK细胞的比例增高 提示其可能与ALT相似是判断机体进入免疫清除状态的指标之一免疫耐受期时CD56brightNK细胞的比例与血清HBVDNA载量呈负相关 提示其在机体抗HBV的免疫清除中发挥重要的免疫调节作用抗病毒治疗后CD56brightNK细胞的比例下降 且与血清HBVDNA载量 ALT水平呈正相关 提示其变化过程可能与机体抗病毒免疫的进程相关 CHB NK细胞亚群的评估意义 2019 12 19 DrumTowerHospital 88 抗病毒治疗后PD 1表达逐渐下调 夏娟 吴超 恩替卡韦治疗后慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞表面程序性死亡受体1表达与HBeAg血清转换的关系 中华肝脏病杂志 2011 治疗中评估 CD4 CD8 T细胞表面PD 1表达 2019 12 19 DrumTowerHospital 89 抗病毒治疗后PD 1表达与HBV DNA ALT呈正相关 ChaoWu eta