心力衰竭发病机理及治疗新进展PPT课件.ppt

心力衰竭发病机理及治疗新进展,昆明总医院地干病房刘绍华,1,流行病学调查,我国心力衰竭流行病学调查35-74岁，15518人，心衰患病率0.9%女性高于男性,北方高于南方.随着年龄增高,心衰患病率显著上升，且多为老年人,多病因心衰(MultifactorHeartFailureintheElderly,MHFE),是老年人死亡的主要原因之一。,2,流行病学调查,部分地区心衰住院病人10,714例回顾性调查年代病因冠心病高血压病风心病198036.8%8.0%34.4%200045.6%12.9%18.6%我国心衰患病率北方高于南方的地区分布与冠心病、高血压病的地区分布一致.,3,概念,心力衰竭是指心脏排出的血量不能满足机体组织代谢需要,而出现体、肺循环淤血的表现.这种传统概念的认识,只能反映心力衰竭时的血流动力学异常。20世纪90年代中期以后,已认识到导致心力衰竭发生的病理生理基础是心肌重塑(Remodeling)。,4,心衰发生发展的基础心肌重塑。心衰主要是心室结构(宏观、微观)的变化。并非由于某种生化缺陷所致的心室泵功能低下。心肌重塑是心衰患病率与死亡率的决定因素。,5,心衰(HF)发生发展的机制,6,HF认识的3个阶段,1940s-60s液体潴留认为HF是由于心肌收缩力下降。治疗药物：洋地黄、利尿剂1970S-80S泵功能障碍认为HF是由于心肌收缩力降低致血流动力学障碍。治疗药物：正性肌力药、血管扩张剂,7,1990S至今认为导致HF发生发展的基本机制是心肌重塑。临床表现为心肌肌重,心室容量的增加和心室形状的改变。故当代治疗HF的关键是阻断神经内分泌系统过度激活。最有效的药物的是ACEI、ARB、B-blocker和醛固酮受体拮抗剂(安体舒通)。,8,RAAS激活血管紧张素II,SNS激活去甲肾上腺素,心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、纤维化,心室重塑、心衰产生和进展,9,心肌重塑,心肌细胞肥大压力超负荷肌原纤维平行增加,心肌细胞变厚向心性心室肥厚容量超负荷肌原纤维成并列增加,心肌细胞变长心室扩张,10,在初始的心肌损伤(MI,血流动力学负荷过重,炎症)后,有各种不同的继发性介导因素直接或间接作用于心肌而促进心肌重塑这些因素有:去甲肾腺素（NE）、血管紧张素II（AngII)、内皮素(ET)等近年来有较多新证据表明炎症性细胞因子和氧化应激在心肌重塑中也起重要作用,11,既往心力衰竭的治疗,以增加心肌收缩力和减轻心脏负荷为主,曾有许多临床试验证明:应用正性肌力药和血管扩张剂,初期虽能改善改床症状,但长期应用死亡率增加。,12,心功能分级(NYHA),I级心功能代偿期日常体力活动(散步、上楼梯等)不会引起任何症状。II级(I度HF)体力活动轻度受限,上楼时心慌气短。III级(II度HF)体力活动明显受限，走平感心慌、气短。级（III度HF）不能做任何体力活动。在床上或床边活动都有症状。,13,2005年美国慢性收缩性心衰治疗指南提出心衰分4个阶段。阶段A：包括心衰高危、易患人群，但尚无心包、心肌、心瓣膜的结构或功能异常，无任何心衰的症状和/或体征。治疗：针对危险因素的控制和易患人群原发病的治疗。有多重危险因素者，可应用ACEI（a），ARB（a）阶段B（NYHAI级）：已成器质性心脏病，无心衰症状、体征。治疗：除A段措施外，可将ACEI，-blocker用于MI后的。不能耐受ACEI者，可代以ARB。,14,&,阶段C(NYHAII、III级部分级)：有器质性心脏病，有心衰的症状和或体征。治疗：除A、B段措施外，常规用利尿剂，ACEI和-blocker.阶段D(包括部分NYHA级)：难治性心衰，需特殊干预。治疗：A、B、C段措施外，间断用正性肌力药V.D。中华心血管病杂志；2005，33（12）：1065,15,老年多病因心衰及其临床与基础结合的研究设想（王士雯院士）,老年多病因心衰（MHFE）常见组合：两病因组合：高血压冠心病，高血压糖尿病心肌病，心肌病高血压，冠心病肺心病，风心病冠心病三病因组合：高血压冠心病老年心脏钙化综合征高血压冠心病风心病高血压冠心病心肌病,16,四病因组合：高血压冠心病糖尿病心肌病肾性贫血心肌病高血压肺心病先心病五病因组合：高血压冠心病肺心病心肌病贫血性心脏病六病因组合：高血压冠心病糖尿病心肌病先心病肾性尿毒症性心脏病贫血中华老年多器官疾病杂志，2006；5（4）：244。,17,老年多病因心衰特点,多种疾病并存，相互协同致心衰。心脏老化与诸多疾病共存。病情不稳定，反复发作。治疗的依从性差。顽固、难治，用药治疗上存在诸多矛盾。,18,老年多病因心衰防治原则,早期诊断，预见性防治明确病因，积极治疗对症治疗为主，病因治疗为辅综合、整体治疗,19,舒张性心力衰竭概念,是指在心室收缩功能正常（LVEF40-50%）的情况下，心室松弛性和顺应性减低使心室充盈量减少和充盈压升高，从而导致肺循环和体循环瘀血的综合征。,20,研究表明，大约20-40%的心衰患者左室收缩功能正常（除外瓣膜病）而存在心室舒张功能受损。而其余则表现为收缩性心衰合并不同程度的舒张性心衰的混合性心衰。,21,“舒张性心衰”主要诊断依据,休息状态下在左室收缩功能代偿时出现心衰症状和体征。原发性舒张性心衰的诊断需同时满足三个条件：存在心衰的症状和体征；左室收缩功能正常或轻度异常；有左室松弛异常的证据：舒张扩张性或舒张僵硬度。慢性心力衰竭的诊断与治疗指南2005年修订版,22,舒张性心衰治疗,减少回心血量，利尿剂从小剂量开始改善左室松弛；CCB，ACEI逆转左室肥厚：ACEI、ARB、螺内酯控制过快心率：-blocker慎用正性肌力药中华心血管杂志2004，32（5）,23,心衰治疗决策的演变,5080年代：经典的“心衰常规治疗”纠正血流动力学异常-5060年代洋地黄：增强心肌收缩力；减慢Af室率。利尿剂：减轻心脏前负荷-6070年代血管扩张剂：降低后负荷阻断心衰的正反馈机制CO降低前负荷减轻肺淤血-7080年代CAMP依赖性正性肌力药、受体激动剂、磷酸二脂酸抑制剂,24,90年代至今神经内分泌阻滞剂ACEIARB-blocker醛固酮受体拮抗剂细胞因子阻滞剂延缓、阻止、逆转心室重构降低CHF死亡率，延长生存时间改善临床症状,25,2001年欧美慢性心力衰竭治疗指南,心衰治疗基石：ACEI、-blocker充分拮抗神经内分泌过度激活：导致心衰发生发展的基本机制是心室重构。病理改变为心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变。故当代治疗心衰的关键是阻断神经内分泌过度激活。最有效的药物是ACEI、ARB、-blocker和醛固酮受体拮抗剂。【规范心衰治疗，加强患者管理】胡大一；中华心血管病杂志2005，33（6）,26,大量随机双盲临床试验结果表明:正性肌力药和单纯血管扩张剂虽有短期血流动力学效应，长期治疗却增加死亡率、病残率和猝死率。提示：血流动力学效应和降低病死率不一致。但地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用。是唯一不增加心衰死亡率的正性肌力药（DIG试验）。,27,ACEI和B-blocker,治疗早期：对血流动力学改变不明显，甚至恶化。长期应用：能逆转心肌重塑，改善心肌生物学功能，LVEF,临床症状改善，心衰死亡率。,28,ACEI在CHF治疗中作用,29,ACEI分类,30,按化学结构,含巯基：卡托普利（Captopril）含羧基：培垛普利（Perindoprilant）(雅施达)依那普利（Enalaprilat）（悦宁定）贝那普利(BenQzeprilat)(洛汀新)西拉普利（Cilazaprilat）赖诺普利（Lisinapril）含磷酰基福辛普利（Fisinoprilat）（蒙诺）,31,按药代动力学,第一型卡托普利类，脂溶性，经肾脏排泄第二型药物前体，脂溶性，如依那普利，本无活性，需经肝脏转变才具药理作用。第三型水溶性，不经过代谢，如赖诺普利，口服吸收率仅3040，以原型从肾脏排除约30。,32,ACEI的作用机制,外周血管收缩,促进醛固酮分泌,促进血管加压素,激活交感神经,血管紧张素原,血管紧张素,ACE,ACEI,外周血管扩张,促进前列腺素释放,缓激肽,激肽酶,无活性片段,血管紧张素Ang,激肽原,舒血管素,tPA,肾素,（）,（）,33,ACEI的作用,KKS,RAS,34,ACEI作用,血液动力学作用：诱导静脉和动脉血管舒张减轻心脏前、后负荷神经激素作用：短期用ACEI:AngII、醛固酮、交感神经活性长期用ACEI：会产生醛固酮“逃逸”现象（通过非血管紧张素介导的替代途径，AngII与醛固酮恢复用药前趋势）ACEI使缓激肽、血管紧张素17、前列环素、NO扩血管、抗血栓、抗增生,35,ACEI作用,抗增生作用降低心室前后负荷抑制AngII的增生作用抑制醛固酮所致的心肌肥厚对肾脏的作用降低肾血管阻力（扩张肾小球出球小动脉入球小动脉增加肾血流，促进钠水排泄，延缓肾功能损害进展对纤维蛋白溶解平衡的影响：拮抗AngII诱导的血小板聚集,逆转心室重构,36,ACEI强适应症心力衰竭,ACEI是第一类证实能降低心衰患者死亡率的药物，是治疗心力衰竭的基石,37,大量证据表明ACEI对心衰益处明显,迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验（包括8308例心衰患者）。所有39项试验均证实，ACEI均能显著改善临床症状，对轻、中、重度心衰均有效，使总死亡率平均下降24。亚组分析进一步表明，ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心衰患者。这些临床试验奠定了ACEI作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。,38,39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI降低总病死率,ACEI降低因心衰住院或死亡,24P0.001,35P5.5mol/L）,42,ACEI治疗CHF应注意的6个问题,初始剂量的选择与首剂低血压反应目标剂量(维持剂量)的选择ACEI应用中的肾功能监测与ARB的比较合用问题关于ACEI和-blocker的使用顺序,43,初始剂量的选择与首剂低血压反应,ACEI治疗CHF时初始剂量的选择十分重要，因为约有1/4的CHF患者会发生首剂低血压反应（如CONSENSVS-II和V-HeFTII研究），从而加重CHF和肾功能损害，因此值得重视。ACEI应用的基本原则是从很小剂量起始，逐渐递增，直至达到目标剂量。,44,导致首剂低血压反应的危险因素有,首剂用量过大，RAS被过度阻断过度利尿或血容量不足伴有低血压或低钠血症高龄或重度心衰,45,避免或减轻首剂低血压反应的方法,初始剂量从靶剂量的1/4开始，以后渐增至适当的维持剂量,每次增加剂量后各需监测血压至少一周。避免过度利尿，如正在使用则需停用利尿剂24小时。若收缩压100mmHg，则应推迟开始并查清低血压的原因。,46,血容量不足者必须补足后再开始使用。老年人最好在首次服用后卧床并每小时监测血压共34次以防低血压反应。若在多种其他扩血管药物基础上加用时，必须从更小剂量开始，并严密监测血压。,避免或减轻首剂低血压反应的方法,47,目标剂量（维持剂量）的选择,ACEI的目标剂量是临床试验中证实有效的剂量，也是国内外多数CHF治疗指南中所推荐的剂量。如：卡托普利25-50mgtid依那普利（悦宁定）10mgbid培哚普利(雅施达)4mgqd雷米普利（瑞泰）2.5-5mgbid,48,如何达到目标剂量,患者一般从1/4的小剂量开始，每隔37天剂量倍增一次。剂量调整的快慢取决于患者的副作用、并存疾病、合并用药等情况。对于血压偏低、氮质血症、电解质紊乱（低钠、高钾）、糖尿病及多种扩血管药物联用时，可半量递增。每递增一次剂量，需密切监测血压至少一周。只要能耐受，应尽量达目标剂量。,49,目前国内外大部分CHF患者应用ACEI的剂量都没有达到指南推荐剂量,IMPROVEMENT研究显示，欧洲15国1363位一线医生仅在60的CHF患者中应用了ACEI，且所用剂量仅为指南推荐剂量的一半，只有16.7%的CHF患者服ACEI剂量合适。,50,我国41家医院10795例CHF住院病人回顾性调查资料显示1980、1990、2000三个全年段ACEI使用率分别为14.0%、6.4%、40.4%，虽有明显增加趋势，但在2000年仍小于50。,51,从理论上说，大剂量较之小剂量ACEI对血流动力学、神经内分泌、症状和预后应产生更大作用。但最近的几项临床研究却显示：与较小剂量的ACEI比较，增加剂量带来的益处并不显著。,52,ETWORK试验：1532例老年CHFII级患者分别服用依那普利2.5mgbid,5mgbid和10mgbid,随访24周，结果一级终点（死亡与心衰恶化住院）率分别为12.3%、12.9%和14.7%,差异不显著。,53,ATLAS研究：入选了3164例CHFII（平均EF23）的患者，随机分为赖诺普利高剂量（32.535mg/d）或低剂量（2.55mg/d）组，随访58个月，结果显示高剂量组因CHF恶化而住院的危险性降低24（P0.05）,但死亡的危险性仅下降8，死亡率和症状改善两组间差异均无显著性。而应用低剂量组患者运动耐量改善反而优于高剂量组。,54,这些结果至少提示ACEI在改善CHF患者死亡率方面并非呈剂量依赖性，这一点与受体阻滞剂不同，后者临床试验（MOCHA,DC,MERIT-HF,CIBIS-1,CIBIS-II）等结果提示其疗效呈明显剂量相关性。,55,因此，ACEI目标剂量的选择应依据CHF指南中推荐的循证医学剂量，如果患者不能耐受目标剂量，较低剂量的ACEI治疗CHF可能仍然有效，仍然应当坚持应用。一旦剂量调整达到目标剂量或最大耐受剂量，应终身维持，以减少死亡或住院危险性。,56,ACEI应用中的肾功能监测,用药前要全面评估病人的基础肾功能和电解质，以及是否存在影响肾功能的危险因素如高血压、肾动脉狭窄、糖尿病、痛风等。开始用ACEI阶段，每35天检测一次肾功能和电解质，稳定后每隔3个月查一次，再以后每隔半年查一次。若肾功能明显恶化则停药。,57,ACEI应用中的肾功能监测,应用ACEI后血肌酐由正常水平升高至200umol/L或提高25时，应减量并在一周后复查。一般在小于225umol/L（3mg/dl）时，用ACEI较安全。应强调的是，CHF伴肾功能不全时死亡率明显提高，临床研究证实这类患者用ACEI获益更大。所以应在密切监测肾功能和血钾下积极应用ACEI。,58,与ARB比较临床试验表明,ARB不优于ACEIACEI为治疗心衰的首选药物（ACEI改善心肌重构作用优于ARB）病人不能耐受ACEI时，用ARB代替(A)ARB可以作为轻、中度心衰的一线药物（aA）ACEI在心血管病中应用，中国专家共识中华心血管病杂志2007；35（2）：97,59,合用问题,ARB是否能与ACEI合用治疗心衰，有争议（bB）AMI后并发心衰，两药不宜合用。ACEI,ARB+-blocker（死亡率增高，待研究）ACEI,ARB+醛固酮拮抗剂（增加肾功能异常与高血钾危险）,60,关于ACEI和blocker的使用顺序,ACEI和blocker孰先孰后并不重要，两药联合才能获得最大益处。对大多数心衰病人可以先用ACEI，后用blocker。在用低、中剂量ACEI时，及早加用blocker。,61,ARB在CHF治疗中的应用,62,ARB在慢性心衰治疗中的重要作用,ARB在受体水平阻滞了血管紧张素与受体的结合，较为完全地阻遏了RAAS的作用，同时还增强了血管紧张素2型受体的作用。中华心血管病杂志：2006，34（9）773,63,ACEI与ARB的作用环节区别,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT-1AT-2AT-3AT-4,肾素,ACE,无活性肽,激肽酶,缓激肽,外周血管扩张、促进前列腺素释放,ARB,ACEI,64,JNC7ARB的强制性适应症,ChobanianA.etal.JAMA2003；298:2560-72,65,小结,ARB治疗心衰有效，其效应与ACEI类同。（A）未用过ACEI和能耐受ACEI的病人不宜用ARB取代。可用于不能耐受ACEI的心衰患者，如有咳嗽、血管性水肿时。（aB)ARB和ACEI相同，亦能引起低血压、高血钾及肾功能恶化，应用时仍需小心。心衰病人对blocker有禁忌症时，可以ARB与ACEI合用（ValHeft试验）。,66,受体阻滞剂,67,CHF患者交感肾上腺素系统激活，心肌去甲肾上腺素（NE）分泌增多，储备耗竭。增强心肌收缩力和增快HR可使心肌耗氧量增加，心肌耗能增加，心律失常发生率增加。现在认为，抑制激活的交感肾上腺素能系统有利于CHF的长期疗效。,68,作用机制,blocker通过影响神经内分泌系统起作用。慢性心衰时SNS过度兴奋，引起以下变化：NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达。动物心肌细胞培养显示NE通过1受体通路使心肌细胞凋亡。心肌需氧量增加，尤其对肥厚心肌需氧量及能量更缺。加之儿茶酚胺代谢产物形成的氧自由基，均可促进心肌细胞损伤死亡。高浓度的儿茶酚胺可致细胞内Ca+超负荷。长期SNS兴奋，可使Ang及醛固酮分泌增多。,69,临床试验结果,美托洛尔：MERITHF美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34，心血管死亡率降低38，心衰引起的死亡率降低49，特别是猝死下降41。比索洛尔：CIBIS总死亡率降低34，任何原因的住院率下降20，猝死率下降44。卡维地洛：存活率综合分析，安慰剂组死亡率7.8%,卡维地洛组死亡率3.2%,卡维地洛组降低死亡危险性65。,70,到目前为止，已有20个以上随机对照试验，超过10000例心衰患者应用受体阻滞剂治疗。所有入选患者均是收缩功能障碍（LVEF45%）,NYHA心功能分级主要是、级。结果均显示，长期治疗慢性心衰能改善临床症状和左室功能、降低死亡率和住院率。,71,blocker分型及起始剂量,72,blocker在心衰的应用要点,所有慢性收缩性心衰，NYHA心功能、级患者，LVEF40%，病情稳定者均应应用，除非有禁忌症或不能耐受。NYHA心功能心衰患者病情稳定后，监护下应用。blocker不能用于急性心衰，难治性心衰病人。可在ACEI与合适剂量利尿，无明显液体潴留基础上加用blocker，地高辛亦可用。,73,blocker在心衰的应用要点,达最大耐受量或目标剂量后长期维持。blocker必须从极小剂量开