（有机化学专业论文）手性螺硼酸酯催化的前手性亚胺的不对称硼烷还原反应研究.pdf

摘要 对生命科学，材料科学，信息科学等高新技术发展有重要意义的光活性化合 物只能通过手性技术来获取。而不对称催化，是手性技术开发中最具吸引力，发 展最为迅速的领域。 2 0 0 2 年初，本研究组在国内外首次观察到具有三个硼氧键和一个氮硼配键 的螯合手性硼酸酯对前手性羰基化合物硼烷还原显示出不对称催化活性；在0 1 当量的螯合手性硼酸酯存在下，用0 6 当量的硼烷还原前手性酮给出高达9 2 e e 的手性伸醇。由于螯合手性硼酸酯一般具有高的热稳定性和光学稳定性，并具有 强的耐氧化，耐水解，耐酸解能力，加之它们原料来源广泛，合成容易，制备成 本低，此类催化剂的深入研究，对开发利用非贵金属类手性催化剂，丰富和发展 不对称合成化学具有十分重要的意义。 本论文的目的在于拓宽具有0 3 b n 骨架的螫合手性硼酸酯在不对称合成中 的应用范围，考察它们对前手性亚胺硼烷还原的不对称催化活性，探索此类新的 手性催化剂在光活性胺不对称合成中应用的可能性。 全文共分三章。 第一章综述了前手性亚胺还原制取光活性胺的研究进展。 第二章专门介绍不舍b h 键的四配位手性硼化合物在催化的不对称合成中 的应用。 第三章描述作者开展的具有0 3 b n 骨架的螯合手性硼酸酯不对称催化前手 性亚胺硼烷还原的研究结果。介绍了九种具有0 3 b n 骨架的螯合手性硼酸酯( 五 种是第一次合成) 和七种前手性亚胺( a 种是第一次合成) 的制备，对某些已知 化合物的制各方法有所改进；考察了螯合手性硼酸醑的不对称催化活性与其组成 的关系；研究了催化剂用量及底物组成对还原反应立体选择性的影响；以俾) 一和 一l ，1 - 联2 一萘酚和一脯氨酸生成的螯合硼酸醋( 冠固一l 和 劝一i 以及它们的 硼烷溶液的“bn m r 光谱为基础讨论了整合手性硼酸酯不对称催化前手性亚胺 硼烷还原的可能机理。发现：螯台手性硼酸酯对前手性亚胺还原的不对称催化活 性与螯合手性硼酸酯的组成密切相关并且螯合手性硼酸酯的手性诱导能力主要 由螯环中的手性片段决定；螯环中具有手性片段的所有螯合硼酸酯都对这种还原 显示出不对称催化活性；螫环中不具有手性片段的螯合硼酸酯几乎不显示不对称 催化活性。由对映纯l ，1 。联2 萘酚衍生的螯合手性硼酸酯的不对称催化活性高 于由酒石酸衍生的螯合手性硼酸酯。与手性硼杂嗯唑烷催化的亚胺硼烷还原类 似，产物的e e 值随催化剂用量的增加而升高；在催化剂用量高于l 当量后，e e 值 增幅不明显。在实验条件下，前手性亚胺的组成直接影响还原反应的立体选择性 需要特别提出的是，1 ，l 一联2 萘酚衍生的螯合手性硼酸酯对不对称二烷基酮与苯 胺缩合的亚胺硼烷还原较之由烷基芳基酮生成的亚胺硼烷还原表现出较好的催 化活性；这是与手性硼杂嚼唑烷催化的前手性亚胺的还原明显不同的。这种事实 预示着，通过对螯合手性硼酸酯的结构改造有可能发现对脂肪酮衍生的亚胺不对 称还原的高效手性催化剂。看来，螯合手性硼酸酯与硼杂嗯唑烷在对亚胺硼烷还 原的不对称催化方面具有互补性。 在较佳的实验条件下，前手性亚胺被1 2 5 当量的硼烷在螯合手性硼酸酯存 在下于t i - 1 f 中室温还原，高产率地给出光活性仲胺反应的立体选择性高达7 4 。 关键词t新型手性催化剂， 螯合手性硼酸酯，不对称催化，硼烷还原，前 手性亚胺 i i a b s t r a c t o p t i c a l l y a c t i v e c o m p o u n d s ，w h i c hp o s s e s si m p o r t a n ts i g n i f i c a n c e f o r t h e d e v e l o p m e n to f l i f es c i e n c e ，m a t e r i a ls c i e n c e ，i n f o r m a t i o ns c i e n c ee t c c a nm e r e l yb e a c q u i r e db yc h i r a lt e c h n o l o g i e s ，a s y m m e t r i cc a t a l y t i cs y n t h e s i si s o n eo ft h em o s t a t t r a c t i v ec h i r a lt e e i m o l o g i e s i nt h ee a r l y2 0 0 2 ，a s y m m e t r i cc a t a l y t i ca c t i v i t yo fc h e l a t e dc h i r a lb o r a t ee s t e r s ， w h i c hp o s s e s st h r e eb - ob o n d sa n do n eb 州c o o r d i n a t i o nb o n d t o w a r db o r a n e r e d u c t i o no fp m c h i r a lk e t o n e sw 船f i r s to b s e r v e db yo u rr e s e a r c h g r o u p i nt h e p r e s e n c eo fo 1e q u i v a l e n to fac h e l a t e dc h i r a lb o r a t ea s t e r , p r o c h i r a lk e t o n e sw e r e r e d u c e db y0 6e q u i v a l e n to f b o r a n ei nt h ff o r2ht og i v ec h i l 址s e c o n d a r ya l c o h o l s o f u p t o9 2 e e b e c a u s ec h e l a t e ( 1c h i r a lb o r a t ee s t e r sg e n e r a l l yh a v e h i 曲s t a b i l i t y t op y r o l y s i sa n dr a c e m i z a t i o n ，a n ds 廿o n gr e s i s t a n c et o o x i d a t i o n ，h y d r o l y s i sa n d a c i d o l y s i sa sw e l l 勰s i m p l ep r o c e d u r ea n dl o w e rc o s tf o rt h ep r e p a r a t i o n d e e p i n v e s t i g a t i o no nt h i s c l a s so fd l i r a l c a t a l y s t s h a s i m p o r t a n ts i g n i f i c a n c e f o rt h e d e v e l o p m e n ta n dt h eu t i l i z a t i o no ft h ec h i r a lc a t a l y s t s ，w h i c hd on o tc o n t a i nn o b l e m e t a la n dt h ee n r i c h m e n to f a s y m m e t r i c s y n t h e t i cc h e m i s t r y t h ea i mo f t h e p r e s e n tt h e s i si st ow i d e n t h er a n g eo f t h ea p p l i c a t i o no fc h e l m e d c h i r a lb o r a t ee s t e r sw i t ha0 3 b nf r a m e w o r kt o a s y m m e t r i cs y n t h e s i s ，t oe x a m i n e a s y m m e t r i cc a t a l ) , t i ca c t i v i t yo f t h e mt o w a r db o r a n er e d u c t i o no f p r o c h i r a li m i n e sa n d t oe x p l o r ep o s s i b i l i t yo ft h e a p p l i c a t i o no f t h i sc l a s so fc h i r a lc a t a l y s t st oa s y m m e t r i c s y n t h e s i so f o p t i c a l l ya c t i v ea m i n e s t h et h e s i si sd i v i d e di n t ot h r e ec h a p t e r s i nt h ec h a p t e ro n e ，a d v a n c ei nt h ep r e p a r a t i o no f o p t i c a l l ya c t i v ea m i n e sv at h e r e d u c t i o n o f p r o c h i r a li l y l i n e sw a sr e v i e w e d i l l 比e c h a p t e rt w o a p p l i c a t i o no ft e t r a c o o r d i n a t e dc h i r a lb o r o nc o m p o u n d s n o n - c o n t a i n i n gb hb o n d t oc a t a l y t i ca s y m m e t r i c s y n t h e s i sw a ss p e c i a l l yi n t r o d u c e d i nt h e c h a p t e rt h r e e ，s t u d yo na s y m m e t r i cc a t a l y s i so fc h e l a t e dc h i r a lb o r a t e e s t e r sw i t ha0 3 b nf r a m e w o r kt oa s y m m e t r i cb o r a n er e d u c t i o no f p m c h i r a li m i n e s i i i p e r f o r m e db ya u t h o rw a s d e s c r i b e d s y n t h e s i so fn i n ec h e l a t e dc h i r a l b o r a t ee s t e r s w i t hao s b nf r a m e w o r ka n ds e v e np r o c h i r a l i m i n e sa sw e l la ss o r l l ei m p r o v e d p r e p a r a t i o nf o rt h ek n o w n c o m p o u n d s w e r ei n t r o d u c e d ；t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e c a t a l y t i ca c t i v i t y o ft h ec h e l a t e dc h i r a lb o r a t ee s t e r s a n dt h e c o m p o s i t i o n w a s e x a m i n e d ；a f f e c to f t h ea m o u n to ft h ec a t a l y s tu s e da n dt h ec o m p o s i t i o no ft h e s u b s t r a t e so nt h es t e r e o s e l e c t i v i t yo ft h er e d u c t i o nw a si n v e s t i g a t e da n dap o s s i b l e c a t a l y t i c m e c h a n i s mo ft h e l a t e dc h i r a ib o r a t ee s t e rt ot h eb o r a n er e d u c t i o no f p r o c h i r a ti m i n e sw a ss u g g e s t e db a s e d o nt h en bn m r s p e c t r ao f ( r , s ) 一1a n d ( s ，s ) - 1 a n dt h e i rm i x t u r ew i t hat h fs o l u t i o no fb o r a n e i tw a sf o u n dt h a t a s y m m e t r i c c a t a l y t i ca c t i v i t yo f t h ec h e l a t e dc h i r a lb o r a t ee s t e r st o w a r dt h eb o r a n er e d u c t i o no f p r o c h i r a li m i n e s w a si nc l o s er e l a t i o n t ot h ec o m p o s i t i o no fc h e l a t e dc h i r a lb o r a t e e s t e r s ，c h i r a li n d u c t i o na b i l i t yo f c h e l a t e dc h i r a lb o r a t ee s t e r st ot h i sr e d u c t i o nw a s p r i n c i p a l l yd e t e r m i n e db y t h ec h i r a lm o i e t yi nt h ec h e l a t e dc y c l e ；a l lt h eb o r a t ee s t e r s w i t he h i r a l m o i e t yi n t h ec h e l a t e d c y c l ep o s s e s s e da s y m m e l a - i cc a t a l y t i ca c t i v i t y t o w a r dt h er e d u c t i o n ；t h ec h i r a lb o r a t ee s t e r sn o n - c o n t a i n i n gc h i r a l m o i e t yi n t h e c h e l a t e dc y c l eh a r d l ys h o w e da s y m m e t r i cc a t a l y t i ca c t i v i t yt o w a r dt h er e d u c t i o n ；t h e c h i r a lb o r a t ee s t e r sd e r i v e df r o me n a n t i o p u r e1 , 1 - b i - 2 - n a p h t h o ls h o w e d h i g h e rc h i r a l i n t r o d u c t i o na b i l i t yt h a nt h o s ed e r i v e df r o mt a r t a r a t ee s t e r i ti ss i m i l a rt ot h eb o r a n e r e d u c t i o no fi m i n e s c a t a l y z e db y c k i r a l o x a z a b o r o l i d i n e s ，t h ee e v a l u e so ft h e p r o d u c t sw e r ei n c r e a s e dw i t h t h ei n c r e a s eo f t h eu s e da m o u n to f t h ec h i r a lb o r a t ee s t e r ； h o w e v e r , u p g r a d i n ge e v a l u ew a sn o to b v i o u su n d e rm o r et h a n1e q u i v a l e n to f t h e c a t a l y s t u n d e rt h ee x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s ，t h es t e r e o s e l e c t i v i t yo ft h er e d u c t i o n w a s c o n s i d e r a b l yi n f l u e n c e db yt h ec o m p o s i t i o no f t h ep r o c h i r a li m i n e s i ts h o u l db e s p e c i a l l yp o i n t e d o u tt h a tt h ec h i r a lb o r a t e e s t e r sd e r i v e df r o m e n a n t i o p u r e 1 , 1 - b i - - 2 - - n a p h t h o lc a t a l y z e dt h er e d u c t i o no ft h ep r o c h i r a l i l r i n e sd e r i v e df r o m u n s y m m e t r i cd i a l k y lk e t o n e st og i v eh i g h e rs t e r e u s e l e c t i v i t yt h a nt h o s ed e r i v e df r o m a u ( y l a r y lk e t o n e s t h i si sc l e a rd i f f e r e n c ef r o mt h er e d u c t i o no fi m i n e sc a t a l y z e db y c h i r a lo x a z a b o r o l i d i n e s t h i sf a c tf o r e b o d e st h a ti ti sp o s s i b l et of r e dh i g h l ye f f e c t i v e c h i r a lc a t a l y s tf o rt h eb o r a n er e d u c t i o no f p r o c h i r a li m i n e sd e r i v e df r o m u n s y m m e t r i c d i a l k y lk e t o n e sv i am o l e c u l a rm o d i f i c a t i o no fc h e l a t e dc h i r a lb o r a t ee s t e r s i ta p p e a r s l v t h a tc h e l a t e dc h i r a lb o r a t ee s t e r sa n dc h i r a lo x a z a b o r o l i d i n e s w e r e m u t u a l l y s u p p l e m e n t a r y i nc h i r a li n d u c t i o nt ot h eb o r a n er e d u c t i o no fi m i n e s u n d e rt h es e l e c t e dc o n d i t i o n s p r o e h i r a li m i n e sw e f er e d u c e db y1 2 5e q u i v a l e n t o fb o r a n ei nt h fi nt h ep r e s e n c eo fe q u i v a l e n to fc h e l a t e dc h i r a lb o r a t ee s t e ra t a m b i e n t t e m p e r a t u r e t og i v ec h i r a ls e c o n d a r ya m i n e si nh i g h y i e l da n du p t o7 4 e e k e y w o r d s ：n o v e lc l a s so fe h i r a lc a t a l y s t ，c h e l a t e dc h i r a lb o r a t ee s t e r , a s y m m e t r i c c a t a l y s i s ，b o r a n er e d u c t i o n ，p r o c h i r a li m i n e 、， 郑重声明 本人的学位论文是在导师指导下独立撰写并完成的，学位论文没 有剽窃、抄袭、造假等违反学术道德、学术规范和侵权行为，本人愿 意承担由此而产生的法律责任和法律后果，特此郑重声明。 学位论文作者( 签名) ：曼彩坌 2 0 0 4 年5 月1 3 日 第一幸 第一章 前手性亚胺的不对称还原研究进展 1 前言 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是 在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成 蛋白质和酶的氨基酸为三一构型，糖为d 一构型，d n a 的螺旋结构均为右旋。在机 体的代谢和调控过程中所涉及的物质( 如酶和细胞表面的受体) 一般也都具有手 性，在生命过程中发生的各种生物一化学反应过程均与手性的识别和变化有关1 1 】。 早在1 8 4 8 年巴斯德( l p a s t e u r ，1 8 2 2 1 8 9 5 ) 首次发现酒石酸具有两种不同 的晶体结构，它们具有不同的旋光性。但是，在相当长的时间内，人们并未认识 到手性和生命的密切关系。只是到了2 0 世纪6 0 年代在国际范围内出现了药物致 畸的“反应停”( t h a l i d o m i d e ) 事件，才意识到手性在生命中的重要性。美国f d a 在1 9 9 2 年发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必 须说明其两个对映体在人体内的不同生理活性、药理作用、代谢过程和药物动力 学情况以考虑单一对映体供药的问题。随后世界上以对映体销售的药物不断增多， 单一对映体药物制剂的市场份额从1 9 9 6 年的2 7 ( 7 4 4 亿美元) 增加到2 0 0 2 年的约 3 9 ( 1 ，5 1 9 亿美元) ，预计2 0 1 0 年手性药物的销售额将达到2 0 0 0 亿美元 2 】。市场需 求大大推动了基础研究的发展，手性化学在过去二十多年中得到了极大发展。 获得单一对映体化合物的途径大致可归纳为以下4 种：从天然产物中提取； 生物法合成( 通过酶或微生物) ；外消旋体拆分：不对称台成等。其中通 过不对称反应立体定向合成单一对映体是获得手性化台物最直接的方法，它具有 不产生“对映体废料”的优点，因此通过不对称合成、特别是在手性催化剂存在 下的不对称合成制取光活性化合物就成为手性技术研究和开发的热点。在过去数 十年中，人们已经成功地开发了许多种类的不对称合成反应，它们已经或正在应 用于手性药物制造业，农业( 昆虫性信息素，除草剂，杀菌剂) ，食品工业( 香精， 增昧剂，甜味剂等) ，材料工业( 液晶材料，信息材料，分离材料及其他特种材料) 等重要部门中。 在手性化合物的制备中，具有c = o 键和c = n 键的前手性化合物的不对称还原 是获取手性醇和手性胺的最重要方法。在这一部分，我们将介绍具有c = n 键的前 手性化合物的不对称还原研究进展。 2 具有c = n 健的前手性化合物的不对称还琢 光学活性的手性胺是合成许多天然产物、生物活性物质和手性药物的重要中 间体，很多手性胺还是非常有用的拆分试剂和不对称合成中的手性辅助试剂。手 性胺，依氮上烃基的多少可分为手性伯胺，手性仲胺和手性叔胺三大类。就手 性仲胺的不对称合成来说，主要有两条途径： 1 醛亚胺的不对称催化烷基化 n i l i r 2 + r 3 x sh n l i r 2 r ，火h + 默_ r 1 人r 3 2 具c = n 键的化合物的不对称催化还原 n | | 7 r 2 + h y d n d 。! ! ! - h n l 7 r 2 r 1 r 3r 1 、r 3 下面仅就第二类反应加以介绍。 相对于前手性酮不对称还原的大量报道而言，不对称还原前手性c = n 键的化 合物的研究就显得十分的有限了。这是因为：( d c = n 键中的碳原子亲电性弱，使 负氧离子的亲核反应难以发生；c = n 键的化合物具有z 式和五式构型，它们的 构型转换快，选择性差；c = n 键的化合物易与路易斯酸生成稳定配合物使催化 剂活性降低，因而需要的催化剂常常是化学计量的3 1 。1 9 7 3 年，k a g a n 等报道了 第一个亚胺对映选择性催化还原的例子，得到5 0 e e 的胺，从而拉开了这一领域 2 第一章 的研究序幕4 1 。c = n 键的化合物的催化还原大致分为不对称催化氢化、不对称催 化硅氢化和不对称催化硼氢化等。 2 1c = n 键的化合钧的不对称催化氢化 催化氢化因其氢源易得、污染小、产率高等优点，可以供大规模工业生产， 一直都是研究的热点，不对称催化氢化更是极具挑战的课题。1 9 6 8 年，美国孟山 都公司的k n o w l e s 用手性膦与金属铑形成的络合物为催化剂，在世界上第一个发 现了不对称催化氯化反应。虽然当时取得的结果并不是十分理想，但它是这一研 究领域的原始性创新工作，它开创了均相不对称催化合成手性分子的先河。以这 一反应为基础，2 0 世纪7 0 年代初盂山都公司就利用这种不对称催化氢化方法实现 了治疗帕金森病的工一多巴这手性药物的工业合成f 5 】。这不仅仅成为了世界上第 一例手性合成工业化的例子，而且更重要的是成为了不对称催化合成手性分子的 一面旗帜，极大地促进了这个研究领域的发展。此后，日本的n o y o r i 在这个领域 里进行了创造性的研究工作，发明了以手性双膦b i n a p 为代表的双齿配体分子， 通过与合适的金属配位形成了一系列新颖高效的手性催化剂，用于不对称催化氢 化反应，得到了高达l o o 的立体选择性，反应物与催化剂的摩尔比有的赢达几十 万，实现了不对称催化合成的高效性和实用性，将不对称催化氢化反应提高到一 个很高的程度。k n o w l e s 和n o y o r i 也因为他们在不对称催化氢化研究上的巨大贡 献，在2 0 0 1 年与研究不对称环氧化反应的s h a r p l e s s 分享了诺贝尔化学奖。 2 1 1 非环状c - - n 健的化合物的对映选择性催化氢化 非环亚胺存在顺反异构，有的s c h i f f sb a s e 还很容易分解，在溶液中很不稳定， 使得催化还原的选择性很差。为了稳定亚胺，化学家们往往在c = n 双键的c 原子 ( n 原子) 或是两端连上芳环或其他较大基团，一方面形成共轭，降低双键上的 电子密度，一方面增加z 噬转换的空间位阻，以增加其稳定性。1 9 8 4 年，b a k o s 等用铑手性二膦配合物不对称催化氢化亚胺1 ，得到7 2 的e e 值。其后他们又改 进了手性配体，将光学纯度提高到8 3 【6 j 。k a n g 等改进了b a k o s 等的工作，在一 2 5 c 、i - 离子存在下，不对称氢化亚胺2 ，得到9 j 的e - e 值1 7 , 8 。在他们的实验中， 王皇武讽大掌矾士掌位谶 文 碘离子似乎起到重要作用，虽具体机理尚未确定，但k 眦g 等认为可能是因为碘离 子阻止了反应中两个中间产物亚胺与铑结合【8 l 。 l e n s i n k 等研究两相体系中亚胺的不对称氢化，他们使用了一种水溶性手性配 体一部分磺化的手性二膦钠盐，仅反应1 个小时，得到了8 4 的产率和9 4 的e e 值1 9 。以上研究的主要结果见表l 。 表1 水溶性手性膦过渡金属配合物催化前手性亚胺的还原 c o d = i ，5 - c y c l o o c t a d i e n c ；n b d = n o r b o m - 2 ，5 - d i e n e m e jb n n j = = ， 1 。户吣2 2 户飞庐o m e p “b nm d m 人p p h 2 h 2 c w 嘞p ，p p p h = 吐 p h 、一上 abc ( 了7 3 刚8 9 k p p h ： - o b u r k 等用r h - d i p h o s 催化还原酰腙得到很好的对映选择性 1 0 , 1 1 】( 图1 ) 。 扯酽一4 y 零 “2 j “鼬一帅s ) 鼬r r ：骂- 扭。，h 人n n 。v 2 0 孙q r ：掣2 图1n - 酰腙的不对称还原 第一章 i i i ( rr ) - e i - d u p h o s( 2 s 4 s ) b d f 在0 2m o l 铑催化赍1 3 作用下，由苯乙酮或丙酮酸盐系列与苯丙酰肼衍生得到一系 列腙被氢化，光学纯度高达9 7 。该反应条件温和强度2 5 。c 、氢压4 1 0 p a 、 s i c 为5 0 0 、反应时河约为3 6 小时。 s p i n d l e r 等首次报道使用i t ( 1 ) 一手性二膦配体对映选择还原亚胺3 ( 图2 ) 1 2 o 他们比较了5 种手性双膦配体，发现( 2 s , 3 s ) 一b d p p 表现出良好的选择性，e e 值最高达到8 4 。同时他们也得出和前面k a n g 等的研究相似的结论卤素离子 起到关键作用在相同条件下，加入i 离子后，e e 值从4 提高到6 8 o 。 & ：i 栏业哗出! 弋o 、 图2i t f 0 一手性二膦配合物催化的亚胺还原 s p i n d l e r 等用此方法合成了除草剂( s ) 一异丙甲草胺( m e t o l a c l d o r ) 的中间体( 图 3 ) ，这是亚胺还原研究- i - 业化的第一个例子【1 3 】。 岳、警寄、一d 苦、 2 1 2 环状c = - n 健的化合物的对映选择性催化还原 与非环状亚胺相比，环亚胺由于氮杂环的存在，z 1 e 构型相对固定，也不那么 容易分解。环亚胺的对映选择性催化还原是合成杂环化台物的重要途径之一，也 是不对称合成生物碱以及其他具有生物活性物质的关键步骤。 1 9 9 8 年，m o r i m o t o 等在3 , 4 ，5 ，6 一四氟苯邻二甲酰亚胺存在下，用0 5 i r ( i ) 他) 。b i n a p 催化还原4 a 得到生物碱c a l y c o t o m i n e ( 5 a ) ，8 6 e e ( 图4 ) 1 4 1 。在 相同条件下，用b 1 n a p 和仲班酸( 作添加剂) 还原4 b 得到8 9 光学纯度的5 b 。 h 3 c o 、7 7 、? 邺。人身、型尝嗥 矗 4 a b a ：r = c h z o hb ：r = ( c h 2 ) 3 0 b n 图4 通过铱络合物不对称催化氢化亚胺合成生物碱 n o y o r i 等的研究则更加有效，他们用r u ( i i ) 催化剂6 a 、6 b 不对称氢转移合成 系列异喹啉生物碱5 ，反应在甲酸中进行，结果见于图5 、表2 1 【1 5 , 1 6 1 。 4 a b 。c5 a b ，c a ：r = c h 3 ，b ：r = 3 4 - ( c h 3 0 ) 2 c s h 3 c h 2 ，c 。r = 3 4 叫c h 3 0 ) 2 c e h 3 ( c h 2 ) 2 & q 6 埘y l 叩删岛州c h 3 c 6 i 一扣r l6 - a r y l = p - c y m e n e , a r = 2 ，4 ( c h 3 ) 3 c 6 h 2c ：r l l = b e n z e n e , a r = 1 - n a p h t h y 图5 通过钌络合物不对称催化氢化亚胺合成生物碱 表2 通过钌络合物不对称催化氢化亚胺 、o n 一 。r r 娜 o o c c h h 唧 帕 岫 一州淼 碑 悯 岫 严f钗 龠 严黔蚀 厂l q 对 第一章 o p p l z e r 等用r u - b i n a p 为催化剂还原- 芳基磺酰基亚胺，几乎得到对映纯的 磺内酰胺化合物( 图6 ) 【1 7 】。 r u c l 4 ( r ) 一( + ) b i n a p 2 e t 3 n 7 1 9 9 ee 图6 通过钌络合物不对称催化氮化磺内酰胺 毫。 0 2 0 2 2 2 皿胺的不对称硅氢化 在这一领域b u c h w a l d 等的研究无疑是最突出的。1 9 9 2 年，b u c h w a l d 等首 ( 1 ) 1 0 m 0 1 n - b u l i i m i n e 夏一h2(80-2000psigr)15m01phsih h 28 0 - 2 0 0 0 p s c h 怕j a 洲怕 ( 2r i ，、， xx = 图7 手性茂钛催化还原亚胺 次报道了利用手性茂钛催化还原亚胺( 图7 ) ，结果列于表3 中【1 8 】。他们主要研究 了苄基亚胺韵氢化，这是因为，苄基易被去掉得到伯胺。从表3 可以看出氢压 的大小对光学纯度的影响是很大的，如e n t r y 3 中当压力从8 0 p s i g 增大到2 0 0 0 p s i g 时，收率从6 5 增至7 0 ，e c 值更是从4 增大到7 9 ，但是似乎对- 取代甲 基亚胺的还原没什么影响( e n t r y 4 ) 。 ，& 虹 牙删& 【 p 一 表3 - 苄基亚胺的不对称氢化 竺! 竺竺竺要鎏竺竺竺三皇 一，、跫n 口h ：1 6 8581 3 32 0 0 0( ) 、小p h ：1【。) 州 2 ：o 翟 1 7 ：l2 0 0 0 7 6 ( - ) 4 3 ( 一) 7 9 ( ) 4 ( + ) 9 2 ( + ) 9 2 ( 一) 顺反异构的比例对光学纯度的影响也是存在的，b u c h w a l d 在对这个反应的机 理研究中指出，亚胺可以和手性茂钛形成两种中间体，对于反式亚胺而言，优 势构型是n 上取代基团朝下，远离茂钛的环己环，易得到皿构型的胺。反之顺式 亚胺形成s 构型的胺。实验结果也证实随着顺一反比例增加，光学纯度也得到提 高。 1 9 9 8 年，b u c h w a l d 等又报道了一种新的手性钛催化剂 回- ( e b t h i ) t i f 2 ，它对 亚胺还原的不对称催化活性见表4 【2 0 】。 n ，只2 一旦塑生 -b 二坚墅，! ：塑塑! 堕婪型曼ih ( r 2 p i p e d d i n e m e o h p m h ss l o wa d d i t i o n r 7 弋r 1 ( s ，s ) ( e b t h i ) t i f 2 图8 回- ( e b t h i ) t i f 2 催化还原亚胺 鸲踮 加酊 跖以 跖 笤一 表4 固唧) 陋2 催化还原非环亚胺 4 9 * r 、枫 l n 、7 a b 。d 。“ h n v c 如 o ip m h si - b u n h 2 9 59 8 0 5 2 1 2 o 0 5 0 5 p m h si - b u n h 2 p h s i h 3 i - b u n h 2 p m h s p h s i h 3 i - b u n h 2 p m h s p m h si - b u n h 2 9 2 8 8 9 7 7 3 9 5 9 6 9 9 9 6 9 8 9 3 9 8 9 l 与非环亚胺相比较，环亚胺在茂钛催化作用下均表现出较高的对映选择性， 且氢压对环贬胺还原的影响也不明显，当环增大时，也可以得到较好的光学纯度 结果见于表5 1 2 1 , 2 2 1 。 表5 手性茂钛化合物不对称催化还原环亚胺 e n t r y i l l l i n e p 抟彗紫t ( x 2 ) 如l d ( ) e ( ) 2 3 4 几 p h 夕 n p h ，趣n i7 p h 八 n j 帅m 0 1 、r m e 2 0 0 06 57 79 8 ( + ) 5 0 02 16 69 9 ( + ) 8 06 58 49 9 ( + ) 2 0 0 0 5 0 0 5 0 0 8 0 2 0 0 0 8 0 6 5 6 5 4 5 6 5 6 5 6 5 7 0 7 8 7 1 7 4 8 2 7 9 9 7 9 8 9 8 9 7 9 8 9 5 2 3 亚胺的不对称霸端还原 硼烷还原反应因其产率高、选择性好等优点，它已是有机合成的重要手段之 一，自上世纪六十年代以来一直是研究热点。上个世纪八十年代，i t s u n o 等对前手 9 i；l ” ：2 掩掩 加加 毋 u o 王佐武浞大国t 硕士掌位。诧x 性不饱和化合物在手性氨基醇存在下的硼烷还原进行了一系列研究。在对前手性 酮、肟醚的硼烷还原中，取得了很好的结果【2 3 1 。他们发现，只有当硼烷与底 物的摩尔比大于l 时，还原反应才有高的立体选择性。1 9 8 7 年，e j c o r e y 等人 对此类还原再次进行深入研究，发现在这些还原反应中起不对称催化作用的是一 种由手性氨基醇和硼烷反应生成的硼杂嚼唑烷【2 4 1 。他们阐述了手性硼杂嚯唑烷对 前手性酮硼烷还原的催化机理，提出：在这种反应体系中，手性氨基醇与硼烷作 用，首先原位生成硼杂嗯唑烷，这种硼杂噫唑烷象“分子机械师”一样，通过分 r 8 1 炙r h 2 ir 必r 2 吐，t h 。_ ：k 、” 、 r f 图9 手性硼杂嚼唑烷不对称催化还原前手性酮 子中硼和氮的配位作用，将前手性酮和硼烷组合在一个适宜的空间中形成六中心 过渡态，进而经过氢转移和消除反应，完成一个催化循环( 图9 ) 。由于硼杂嗯唑 烷对这种还原反应的高度催化活性，在不少反应中其催化活性可以和生物酶相比 美，所以被誉为“化学酶”。c o r e y 等人的这一研究成果，是硼化学发展史上的重 要里程碑，硼化学从此进入不对称催化的新阶段。由于c o r e y 、b a k s h i 和s h i b a t a 三人对此类还原的研究作出的重要贡献，人们将此类还原称为c b s 还原，并把手 性硼杂嗯唑烷称为c b s 催化剂。 然而，手性硼杂嗯唑烷催化前手性亚胺的硼烷还原也只得到最高8 4 e e 的光 活性仲胺郾】。 1 9 8 3 年1 w a k u w a 等利用n a b h 4 和手性氨基酸作用制得手性改良的金属硼氢化 物8 ，以此还原环亚胺7 ( 图1 0 ) ，结果见于表6 1 2 5 1 。 几 n a b h 4 + n l n k c o o h 亍并f i c o r 厂一、 n a b h 4 n f l n 人c 0 2 ) + n h 2 、如r 佃 ( 8 a - e ) 卧 # y + ，r l 阳 一 。鼻丫九辩救 】育一 = ：一：飞：，议：试： 图1 0 手性改良的硼氢化钠不对称还原前手性亚胺 表6 手性改良的硼氢化钠不对称还原二氢异喹啉 e 嘶鼬a 枷g e n t 鸱 r n 篙掣d e e n j ，o 18 a o c h 2 p h 12 05 4 0 28 b o c h 2 p h 22 04 61 8 38 e o c h 2 p h 31 26 86 0 48 dm e31 27 25 5 58 ep h31 26 86 0 若将8 c 的溶剂换成二氯甲烷，反应6 小时，e e 值可提高至7 l 。 1 9 9 0 年b t c h o 等报道了利用i t s u n o s 试剂二苯基缬氨醇与硼烷络舍物 9 还原了一系列前手性亚胺，高产率地制得中等光学纯度的手性伸胺，结果如表 7 f 2 6 】。从表中不难看出同为苯胺缩合的亚胺系列，c 上一侧取代基固定为苯基， 表7i t s u n o s 催化剂不对称还原亚胺 p