（内科学专业论文）ptprot基因在慢性粒细胞白血病中的表达及意义.pdf

矿弋 目录 中文摘要 o o oooooo oooo oooooo ooo 1 英文摘要 4 研究论文p t p r o t 基因在慢性粒细胞白血病中的表达及意义 前言 一 一 一 一 o ooooo 9 刖舌 一 材料与方法 o ooo o o ooo ooo doo 9 结果 一 o ooooo1 6 附图 0 ooooo oooooodooooo 1 9 附表 2 3 讨论 一 2 5 结论 一 2 8 参考文献 2 8 综述p t p r o t 基因与慢性粒细胞白血病 o ooooooob ooo 3 1 致谢 4 3 个人简历 o oooodooo oooooo ooo 4 4 中文摘要 p t p r o t 基因在慢性粒细胞白血病中的表达及意义 摘要 目的 慢性粒细胞白血病 c m l 是一种起源于异常造血干细胞克隆 的骨髓增殖性疾病 具有特征性的p h 染色体 p h i l a d e l p h i ac h r o m o s o m e 组成性激活b c 凡 a b l 融合基因是c m l 的特征 与c m l 的发病密切相 关 近来 一些学者注意到b c r a b l 融合基因的表达状况和c m l 细胞 的成熟度呈负相关 c m l 从慢性期发展到急变期 往往伴随着b c r a b l m r n a 水平的明显升高 研究表明 多种人类恶性肿瘤的发生发展及其 演变与抑癌基因的点突变 重排或基因缺失所致的功能失活相关 在肿瘤 细胞转化过程中 抑癌基因的功能失活比原癌基因的激活起着更重要的作 用 和其它恶性肿瘤一样 白血病也包括多种癌基因和抑癌基因的异常 肿瘤抑制基因启动子区域c p g 岛的高甲基化引起的基因表达沉默是人类 自血病中普遍存在的现象 1 研究抑癌基因的结构和表达异常对了解白 血病的发生发展 细胞分化特征及制定基因治疗策略具有重要的临床意 义 在肿瘤的发病机制研究中 酪氨酸磷酸化是真核生物各种生理活动的 一个重要调控机制 它涉及细胞间及细胞内通信 参与决定细胞的形状和 能动性 调控基因的转录水平 并且在胚胎发育 内环境稳定和免疫功能 中起重要作用 酪氨酸磷酸化水平的异常在许多遗传性及获得性疾病的发 病机制中扮演着关键的角色 蛋白酪氨酸磷酸酶 p t p s 和蛋白酪氨酸 激酶 p t k s 共同调节着细胞内蛋白磷酸化水平 p t p s 去磷酸化作用与 p t k s 磷酸化作用保持动态平衡 共同调节细胞生长 分化 信号传导 细胞周期调控等 一但打破这一平衡 或p t k s 信号上调或p t p s 活动下 降 可促进细胞内酪氨酸磷酸化相关蛋白聚集 导致细胞异常增殖分化 从而导致各种恶性疾病 而肿瘤的发生与细胞内蛋白磷酸化水平改变有很 大关联 近来的研究表明 蛋白酪氨酸磷酸酶在决定细胞酪氨酸磷酸化水 平中起着更显著的作用 2 1 研究蛋白酪氨酸磷酸酶在恶性血液病发病机制中的作用成为近年来 的研究热点 p t p r o g l e p p l p t p u 2 是新发现的p t p s 家族成员 是 j a k s t a t 信号转导途径负调控因子之一 p t p r o 位于染色体1 2 p 1 2 3 3 1 中文摘要 在多种肿瘤细胞如肝癌 肺癌等存在特定位点的杂合子缺失 l o h 是其 重要特征之一 其截短型 p t p r o t 仅限于造血细胞表达 有人研究发 现p t p r o t 可以去磷酸化并抑制b c r a b l 融合基因的激活 在c m l 细 胞株k 5 6 2 中异位表达可以导致b c r a b l 融合基因的去磷酸化并使其下 游靶点c r k l 和s t a t 5 磷酸化 证实p t p r o t 对b c r a b l 融合基因起负性 调控作用 而且p t p r o t 在k 5 6 2 细胞中表达可以抑制细胞增殖 延迟细 胞周期从g o g l 期到s 期 阻断其恶性增殖 p t p r o t 抑制k 5 6 2 细胞株 增殖 促进其凋亡 并有可能使b c r a b l 融合基因转阴 通过对鼠源骨 髓细胞株研究发现p t p r o t 失活后失去对b c 刚a b l 的抑制作用后使得 b c 刚a b l 在骨髓细胞过量表达 一种甲基转移酶抑制剂5 杂氮胞苷使 k 5 6 2 细胞中p t p r o t 启动子c p g 岛去甲基化而重新表达 这些数据表明 p t p r o t 启动子甲基化可能导致了底物的磷酸化使p t p r o t 活性抑制 并 为b c r a b l 融合基因阳性表达的白血病提供重要的分子治疗靶点 4 1 本 研究以此为基础 旨在检测c m l 患者中p t p r o t 的表达情况 并应用5 杂氮胞苷 5 a z a c y t i d i n e 对k 5 6 2 细胞进行干预 观察p t p r o t 的表达变化 细胞增殖与凋亡变化 而研究p t p r o t 在c m l 发病机制中的作用及临床 意义 方法 本研究对象为8 2 例c m l 患者 其中慢性期6 4 例 加速急变 期1 8 例 c m l 细胞株k 5 6 2 细胞 2 0 例健康志愿者作为正常对照 其中 慢性期组又分为初治组 b c r a b l 融合基因阳性 和治疗后缓解组 b c r a b l 融合基因阴性 将k 5 6 2 细胞分为5 杂氮胞菅干预组和非干 预组 采用实时荧光定量p c r 方法对c m l 患者骨髓 2 0 例正常对照外 周血及5 杂氮胞苷处理前和处理后k 5 6 2 细胞进行p t p r o tm r n a 水平的 检测 应用m t t 法检测k 5 6 2 细胞增殖抑制率 应用流式细胞术检测细 胞凋亡率 结果 1c m l 患者慢性期组 加速急变期组p t p r o t 表达水平与正常对照组比 较明显降低 p 0 0 5 有统计学意义 p t p r o t 在正常人中表达率为9 5 1 9 2 0 基因相对表达水平为0 0 9 2 7 中位数为0 4 3 5 在慢性期组 患者6 4 例中 p t p r o t 的阳性率为7 9 6 9 5 1 6 4 表达水平为0 0 2 9 9 中位数为0 1 5 9 加速急变期组患者p t p r o t 的表达阳性率为6 1 1 1 中文摘要 1 1 1 8 表达水平为o 0 1 6 6 中位数为0 0 4 7 加速急变期组p t p r o t 的 表达水平与慢性期组比较明显降低 p 0 0 5 有统计学意义 2c m l 初治组患者和治疗后缓解组患者p t p r o tm r n a 表达水平与正 常对照组比较明显降低 p 0 0 5 有统计学意义 初治组患者p t p r o t 的 阳性率为7 9 6 9 5 1 6 4 表达水平为o 0 2 9 9 中位数为o 1 5 9 治疗后 缓解组患者p t p r o t 的阳性率为9 8 3 0 2 6 2 7 表达水平为o 0 4 9 4 中 位数为0 2 7 2 治疗后缓解组患者p t p r o tm r n a 表达水平与初治组患者 比较明显升高 p 0 0 5 有统计学意义 3 k 5 6 2 细胞中p t p r o tm r n a 无表达 经5 杂氮胞苷作用后p t p r o t m r n a 重新表达 随着时间和药物作用浓度的增加 p t p r o tm r n a 表 达水平升高 p 0 0 5 有统计学意义 4 5 杂氮胞苷抑制k 5 6 2 细胞的增殖 在一定范围内与药物浓度及作用时 间呈正相关 55 杂氮胞苷可使k 5 6 2 细胞凋亡率增加 且作用也呈时间和药物浓度依 赖性 结论 1c m l 患者较正常对照组p t p r o tm r n a 表达水平下降 加速急变期 p t p r o tm r n a 表达水平明显低于慢性期p t p r o tm r n a 表达水平 治 疗后缓解组患者p t p r o tm r n a 表达水平较初治组患者p t p r o tm r n a 表达水平明显升高 监测p t p r o tm r n a 表达水平变化可作为判断c m l 预后的参考指标 2k 5 6 2 细胞中p t p r o tm r n a 无表达 经5 杂氮胞苷作用后p t p r o t m r n a 重新表达 因此k 5 6 2 细胞中p t p r o t 基因无表达可能是p t p r o t 基因启动子甲基化所致 5 杂氮胞苷可以通过去甲基化使k 5 6 2 细胞中 p t p r o tm r n a 重新表达 在一定范围内呈时间和药物浓度依赖性 且抑 制肿瘤细胞增殖 促进细胞凋亡 关键词 5 杂氮胞苷 p t p r o t 基因 甲基化 甲基化抑制剂 慢性 粒细胞白血病 英文摘要 t h e e x p r e s s i o na n ds i g n i f i c a n c eo fp t p r o t g e n ei n c h r o n i cm y e l o g e n o u sl e u k e m i a a b s t r a c t o b je c t i v e c h r o n i cm y e l o g e n o u sl e u k e m i a c m l i s ac l o n a l m y e l o p r o l i f e r a t i v ee x p a n s i o n o ft r a n s f o r m e d p r i m i t i v eh e m a t o p o i e t i c p r o g e n i t o rc e l l s c m lh a st h ec h a r a c t e r i s t i co fp h i l a d e l p h i ac h r o m o s o m e p h c h r o n i cm y e l o g e n o u sl e u k e m i ai st y p i f i e db yc o n s t i t u t i v ea c t i v a t i o no f t h ec a b lk i n a s ea sar e s u l to fi t sf u s i o nt ot h eb r e a k p o i n tc l u s t e rr e g i o n b c r t h ef u s i o np r o t e i nb c p u a b li sc l o s e l yr e l a t e dt ot h ep a t h o g e n e s i so fc m l r e c e n t l y s o m es c h o l a r sn o t i c e dt h ee x p r e s s i o no ff u s i o np r o t e i nb c p u a b li s n e g a t i v e l yc o r r e l a t e dt ot h em a t u r i t yo f t h ec m lc e l l s f r o mc h r o n i cp h a s e t ob l a s t i cp h a s e c m lo f t e n a c c o m p a n i e ds i g n i f i c a n t l y i n c r e a s eo f b c r a b lm r n a s t u d i e ss h o wt h a tt h eg r o w t ha n dt h e i re v o l u t i o no fm a n y h u m a nm a l i g n a n tt u m o r sw e r ec a u s e db yt h ei n a c t i v a t i o nf u n c t i o no f a n t i o n c o g e n e sb yg e n e t i cp o i n tm u t a t i o n g e n er e a r r a n g e m e n t g e n el o s s t h e a n t i o n c o g e n e si n a c t i v a t e dp l a yam o r ei m p o r t a n tr o l et h a nt h eo n c o g e n e a c t i v a t e di nt h et r a n s f o r m a t i o np r o c e s so ft u m o rc e l l s a so t h e rm a l i g n a n t t u m o r s t h e o c c u r r e n c eo fl e u k e m i ai s d i r e c t l y r e l a t e dt ot h ea b n o r m a l e x p r e s s i o no fo n c o g e n e sa n da n t i o n c o g e n e s a n t i o n c o g e n es i l e n c ed u et o h y p o m e t h y l a t i o no ft h ec p gi s l a n di nt h ep r o m o t e rr e g i o no fa n t i o n c o g e n e i sac o m m o np h e n o m e n o ni nh u m a n l e u k e m i a 1 t h es t u d i e so fa n t i o n c o g e n e s o ns t r u c t u r e sa n da b n o r m a le x p r e s s i o n sh a v ei m p o r t a n tc l i n i c a ls i g n i f i c a n c e s i n u n d e r s t a n d i n g t h ed if f e r e n t i a t i o nc h a r a c t e r i s t i c sa n dd e v e l o p m e n to f l e u k e m i ac e l l sa n df o r m u l a t i n gg e n et h e r a p ys t r a t e g i e so fl e u k e m i a i nt h e s t u d i e so ft h ep a t h o g e n e s i so fc a n c e r s t y r o s i n ep h o s p h o r y l a t i o ni sa n i m p o r t a n tc o n t r o lm e c h a n i s ma b o u tp h y s i o l o g i c a la c t i v i t i e si ne u k a r y o t e s i t p l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nc o m m u n i c a t i o n so fc e l l sa n de n d o c e l l u l a r s h a p e a n di n i t i a t i v e r e g u l a t i o no fg e n et r a n s c r i p t i o n e m b r y o n i c d e v e l o p m e n t h o m e o s t a s i sa n di m m u n ef u n c t i o n a b n o r m a l l e v e l so f t y r o s i n e 4 英文摘要 p h o s p h o r y l a t i o np l a y sak e yr o l ei nt h ep a t h o g e n e s i so fm a n yi n h e r i t e da n d a c q u i r e dd i s e a s e 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lo fc e l l u l a r p r o t e i n s r e c e n ts t u d i e ss h o wt h a tp r o t e i nt y r o s i n ep h o s p h a t a s ep l a y sam o r e p r o m i n e n tr o l ei nd e c i s i o no fp h o s p h o r y l a t i o nl e v e lo fc e l l s 2 s t u d i e so nt h ee f f e c t so f p r o t e i nt y r o s i n ep h o s p h a t a s ei nt h ep a t h o g e n e s i s o f m a l i g n a n th e m a t o p a t h y b e c o m et h eh o ti nr e c e n t y e a r s p t p r o g l e p p l p t p u 2 i san e wm e m b e ro fp r o t e i nt y r o s in ep h o s p h a t a s e p t p f a m il y i ti s an e g a t i v ec o n t r o lf a c t o ri nt h ep a t h w a y so fj a k s t a t s i g n a lt r a n s d u c t i o n p t p r ol o c a t e so n12 p 12 3c h r o m o s o m e 3 a n di th a sa l l i m p o r t a n tf e a t u r et h a ti t h a sl o s so ft h eh e t e r o z y g o u s l o h i nav a r i e t yo f t u m o rc e l l ss u c ha s l u n gc a n c e r l i v e rc a n c e r t h et r u n c a t e di s o f o r mo f p r o t e i n t y r o s i n ep h o s p h a t a s er e c e p t o r t y p eo p t p r o t i ss p e c i f i c a l l y e x p r e s s e di nh e m a t o p o i e t i cc e l l s s o m ep e o p e l et e s t e dt h ep o s s i b i l i t yt h a ti t c o u l dp o t e n t i a l l yd e p h o s p h o r y l a t ea n di n a c t i v a t et h ef u s i o np r o t e i nb c r a b l e c t o p i ce x p r e s s i o no fp t p r o ti nt h ec h r o n i cm y e l o g e n o u sl e u k e m i ac e l ll i n e k 5 6 2i n d e e dr e s u l t e di n h y p o p h o s p h o r y l a t i o no fb c r a b l a n dr e d u c e d p h o s p h o r y l a t i o no fi t sd o w n s t r e a mt a r g e t sc r k la n ds t a t 5 c o n f i r m i n gt h a t p t p r o tc o u l di n a c t i v a t et h ef u n c t i o no fb c r a b l f u r t h e r m o r e t h ee x p r e s s i o n o fc a t a l y t i c a l l ya c t i v ep t p r o ti nk 5 6 2c e l l sc a u s e dr e d u c e dp r o l i f e r a t i o n d e l a y e dt r a n s i t i o nf r o mg o g l t osp h a s e l o s so 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ot h e a u g m e n t e dp h o s p h o r y l a t i o n a n d c o n s t i t u t i v e a c t i v i t y o fi t ss u b s t r a t eb c r a b la n dp r o v i d ea p o t e n t i a l l y s i g n i f i c a n tm o l e c u l a rt h e r a p e u t i ct a r g e tf o rb c r a b l p o s i t i v el e u k e m i a b a s e d o na l lt h e s ea b o v e m ys t u d ya i m st ot e s tt h ee x p r e s s i o nl e v e lo fp t p r o ti n c m lp a t i e n t sa n dk 5 6 2c e l l st r e a t e db y5 a z a c y t i d i n e o b s e r v a t i o nt h e c h a n g e so fc e l lp r o l i f e r a t i o n a n da p o p t o s i si no r d e rt or e s e a r c ht h ef u n c t i o n a n dc l i n i c a ls i g n i f i c a n c eo fp t p r o tg e n ei nt h ep a t h o g e n e s i so fc m l m e t h o d s t h es a m p l e sw e r ec o l l e c t e df r o m8 2c m l p a t i e n t si n c l u d i n g 6 4c h r o n i c p h a s e c p p a t i e n t sa n d18a c c e l e r a t e d p h a s e b l a s t i c p h a s e a p b p p a t i e n t s a n dk 5 6 2c e 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