（控制理论与控制工程专业论文）洁霉素发酵过程控制系统的设计.pdf

摘要 摘要 洁霉素发酵过程通常呈现严重非线性和强烈的时变性、大多数生物状态变 量难以在线测量、过程响应速率慢、在线测量带有大幅时间滞后等特点，给洁 霉素发酵过程参数控制带来极大的不确定性，严重影响洁霉素的发酵单位。因 此，成功解决洁霉素发酵过程参数控制问题以满足发酵工艺要求具有重要的现 实意义。 本文首先介绍了我国抗生素发酵参数控制的现状、发展趋势及存在的问题， 着重介绍了洁霉素发酵p h 值控制所面临的问题。 其次针对洁霉素发酵p h 过程的严重非线性和大滞后，本文采用模糊控制与 常规p i d 控制相结合的方法，并且为了更好的克服发酵过程中的时变性，在模 糊控制器的基础上加入了参数的在线调整，形成了参数自调整模糊控制。仿真 表明，该算法与常规p i d 控制相比，较好的克服了洁霉素发酵p h 过程的非线性、 时变性等问题，取得了较为理想的控制效果。 根据洁霉素发酵过程的工艺要求，本文完成了基于现场总线技术，集检测、 控制和管理等功能于一体的洁霉素发酵控制系统的开发。整个系统采用二级计 算机控制方式，基础自动化级采用西门子公司s 7 3 0 0 系列p l c ，实现对温度， p h ，溶氧，泡沫和补料等关键参数的检测和控制。监控级为台湾研华生产的工 业控制机，完成对系统的组态、监控、报警、制表等功能。系统操作简便，画 面动感直观，并具有高适应性、高可靠性和高稳定性等特点。 本文主要研究成果是：通过对洁霉素发酵过程自动控制系统的研制，对利 用先进控制技术解决洁霉素发酵过程中的关键技术问题，做了有益的尝试，填 补了我省洁霉素发酵自动控制的空白，经济效益显著，其成熟技术和设备运行 的可靠性经验，也为抗生素发酵提供了成功的经验。 关键词：洁霉素、p h 值控制、模糊控制 n a b s t r a c t a b s t r a c t t h eb i gl a g g i n g ，n o n l i n e a ra n dt i m e v a r y i n gu s u a l l ya p p e a r ss e r i o u s l yi nt h e p r o c e s so fl i n c o m y c i nf e r m e n t a t i o n s oi tb r i n g sg r e a td i f f i c u l t i e sf o rt h ep a r a m e t e r s c o n t r o lo fl i n c o m y c i nf e r m e n t a t i o np r o c e s s t h e r e f o r e ，i t ss oi m p o r t a n tt oh a v ea s u c c e s s f u ls o l u t i o nt oc o n t r o lt h ep a r a m e t e r sc o n t r 0 1 f i r s t l y ，t h ep a p e rc o m p r e h e n s i v e l ya n a l y z e st h ep r e s e n ts i t u a t i o n ，d e v e l o p m e n t t r e n d sa n d p r o b l e m sa b o u tt h ea p p l i c a t i o no fp hc o n t r o lo fl i n c o m y c i nf e r m e n t a t i o n s e c o n d l y , a c c o r d i n gt ot h ep r o b l e m so fn o n - l i n e a ra n dt i m e - - d e l a y , ak i n dm e t h o do f c o m b i n i n gf u z z yc o n t r o la n dp i dc o n t r o li sg i v e n ，a n di no r d e rt oc o n q u e rt h e t i m e - v a r y i n go ft h ef e r m e n t a t i o np r o c e s s ，t h a ti s ，b r i n gt h ep a r a m e t e r sr e g u l a t i o n o n l i n eb a s e do nt h ef u z z yc o n t r 0 1 t h es i m u l i n ks h o w st h a tt h ef u z z ya n dp i d c o n t r o la l g o r i t h mh a v eas a t i s f y i n gc o n t r o lf u n c t i o nt oc o n t r o ln o n l i n e a ra n d t i m e d e l a ys y s t e m a c c o r d i n gt ot h er e q u e s to ff e r m e n t a t i o n ，al i n c o m y c i nf e r m e n t a t i o nc o n t r o l s y s t e mw a sg i v e nt h ef u n c t i o nt e s t ，c o n t r o la n dm a n a g eb a s e d o nf i e l db u st e c h n o l o g y t h es y s t e mi s c o m p o s e d o ft w ol a y e r so fc o m p u t e rc o n t r o ls t r u c t u r e ，b a s i c a u t o m a t i o ni sc o m p l e t e dt oc o n t r o lt h ea c t i o no ft e m p e r a t u r e ，p h ，d oa n ds u p p l e m e n t b ys i e m e n sp l c s u p e r v i s o ri sm a d eu pw i t hi n d u s t r i a lc o m p u t e rf r o my a n h u a c o r p o r a t i o no ft a i w a n ，a n df u l f i l l sm a n yf u n c t i o n ss u c ha sc o n f i g u r a t i o n ，s u p e r v i s i o n ， a l a r m ，t a b l e ，e t c t h et e m p e r a t u r ec o n t r o ls y s t e m i s o p e r a t e ds i m p l yw i t ht h e c h a r a c t e r i s t i co fa c t i v ep i c t u r e s ，h i g ha d j u s t a b i l i t y , h i g hr e l i a b i l i t y , a n dh i g hs t a b i l i t y t h ep r o d u c t i o no ft h e p a p e rf o l l o w s ：t h ek e yt e c h n i c a lp r o b l e m i ss e t t l e d s u c c e s s f u l l yi nt h ep r o c e s so fl i n c o m y c i nf e r m e n t a t i o np r o c e s sb yd e s i g n i n gt h e l i n c o m y c i nf e r m e n t a t i o np r o c e s sa u t o m a t i cc o n t r o ls y s t e m ，g i v i n ga n e wp a p e ri nt h e a u t o m a t i c a l l yc o n t r o ls y s t e mo fl i n c o m y c i nf e r m e n t a t i o ni no u rp r o v i n c ea n dt h e e c o n o m i cb e n e f i ti ss a l i e n c e t h em a t u r et e c h n o l o g ya n dt h er e l i a b i l i t yr u n n i n g e x p e r i e n c eo ft h ed e v i c ec a ng i v es u c c e s s f u le x p e r i e n c ef o ra n t i b i o t i c sf e r m e n t a t i o n k e yw o r d s ：l i n c o m y c i nf e r m e n t a t i o n ；p hc o n t r o l ；f u z z yc o n t r o l ； i i i 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所矢f i ，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得直昌太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示谢意。 学位论文作者签名( 手写) ：要衷强签字日期：训8 年lz 月1 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解直昌太堂有关保留、使用学位论文 的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁 盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权直昌太堂可以将学位论文的全 部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描 等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究 所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向 社会公众提供信息服务。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：蕃电叠 导师签名：鹧 签字日期：川年i 诩1 j 日签字日期：年月 日 第l 章引言 1 1 课题来源 第一章引言 本课题是根据江西某国药公司洁霉素生产需要，而设计制造的洁霉素发酵 过程控制系统，本项目在该公司洁霉素生产车间实施，发酵罐为3 1 6 l 不锈钢， 容积为6 0 m 3 ，由南昌大学信息工程学院自动化系实施。 江西某国药公司创建于一九五五年，现为国家大一型及国家二级企业，系 中国医药工业百强企业和全国中成药工业国有重点企业( 五十强) 之一，拥有 外贸进出口自主权，其规模在江西省医药行业中雄踞首位。 该公司现有品种1 4 0 余个，主要产品有：发酵虫草菌粉( c s 4 ) 、盐酸林可霉 素、盐酸土霉素、十三碳二元酸等原料药以及中成药( 片剂、胶囊剂、针剂、丸 剂、糖浆剂、颗粒剂等) 、西药制剂等，特别是洁霉素( 盐酸林可霉素) 、盐酸土 霉素通过美国f d a 认证，公司小容量注射剂、盐酸林可霉素、盐酸土霉素通过 国家g m p 认证。 1 2 课题简介 洁霉素( 也称为林可霉素) 作为抗生素的一个分支，它的生产在医药生产 中有重要的地位。洁霉素的生产以豆饼粉、淀粉、葡萄糖等为原料，三级发酵 而成。发酵是在接种和通气搅拌下进行的，特点是先在种化过程中进行孢子培 养，将成熟的孢子制成悬浮液，接种到液体种子培养液中，在一、二级种子工 程中扩大培养，繁殖到一定浓度和数量后接入发酵罐中进行发酵。沽霉素是微 生物的次级代谢产物，发酵过程中培养基与有关设备必须进行严格灭菌，与培 养基接触的罐体与管件必须密封，保证不被杂菌感染，培养过程中要适时补入 糖、硫酸氨、氨水，以满足菌体生长对碳源、氮源等养料的需求h 1 。 本课题采用先进的计算机检测技术，对洁霉素发酵过程的直接参数，包括 各种反映物理环境和化学环境变化的参数：温度、压力、转速、p h 、溶解氧、 空气流量等进行实时监察；根据这些直接监测出来的参数和特定的数学模型， 通过计算机自动获得目前为止还没有可供使用的传感器监测的参数，包括细胞 第1 章引言 生长速率、产物合成速率和积累速率、呼吸商等。 针对洁霉素发酵过程的高度非线性特征，以及参数的特征和相关特性，提 出基于参数相关的发酵过程的优化技术和发酵过程多参数调整的技术，最终得 到最佳操作条件和补料策略，以提高生产产量，降低消耗，提高劳动生产率。 1 3 本文的主要研究内容和方法 本文主要任务是研究是设计出一套性能良好的p h 控制系统( 硬件构成和软 件实现) ，实现洁霉素发酵过程p h 的自动控制，满足工艺要求。主要研究内容 及方法如下： ( 1 ) 采用先进的计算机检测技术，对洁霉素发酵过程的直接参数，包括各 种反映物理环境和化学环境变化的参数：温度、压力、转速、p h 、溶解氧、空 气流量等进行实时监察；根据这些直接监测出来的参数和特定的数学模型，通 过计算机自动获得目前为止还没有可供使用的传感器监测的参数，包括细胞生 长速率、产物合成速率和积累速率、呼吸商等。 ( 2 ) 与一般的物理和化学过程相比，发酵过程有着迥然不同的动力学特征， 如动力学模型呈高度的非线性和强烈的时变性、大多数生物状态变量难以在线 测量、过程响应速率慢、在线测量带有大幅时间滞后等。根据这些特点，研究 和制定智能控制策略，然后利用m a t l a b 的s i m u l i n k 进行仿真，将仿真结果与常 用的p i d 控制进行对分析，优化参数，最后确定控制策略。 ( 3 ) 根据工艺要求，结合计算机控制理论提出系统方案设计。主要包括；硬 件元器件的选型、系统软件平台的选择，系统总体结构的组成等。 ( 4 ) 根据所确定的控制策略，基于组态软件一西门子w i n c cv 6 0 平台开发 设计出智能控制器，以满足工艺要求。 ，( 5 ) 结合用户需求设计软件监控程序，并进行软件与硬件的联合调试，并对 系统进行检测和优化，是系统达到设计目标。 2 第2 章课题背景及发展趋势 2 1 课题背景 第二章课题背景及发展趋势 抗生素发酵过程是极其复杂的生化反应过程。对于生化反应的操作，以前 是凭着实践经验来进行的。由于缺乏生化反应过程参数的测量、监视和控制系 统，使得产品成本高、操作费用高。因此，对生化反应过程实行优化操作和控 制，是急需解决的问题。因为，准确自动地将发酵过程控制在希望的最优状态 上，能够在相同的时间内得到更高的产率，并能降低能耗。但对于复杂的发酵 过程来说，控制系统的设计并不是简单和直接的。 与一般的物理和化学过程相比，发酵过程有着迥然不同的动力学特征，如 动力学模型呈高度的非线性和强烈的时变性、大多数生物状态变量难以在线测 量、过程响应速率慢、在线测量带有大幅时间滞后等。因此在过程动力学数学 模型的基础上，引进了一系列现代控制理论，其中有静态和动态优化、系统识 别、自适应控制、专家系统、模糊控制、神经元网络等。这些适应发酵过程非 线性特征的研究方法维细胞大规模培养技术研究的深入开展，以及提高学术研 究水平起了很大的推进作用，但在实际工厂生产上仍有很大的局限性。造成这 种局限性的主要原因就是发酵过程的高度非线性特性，很难用一组线性或拟线 性数学模型来精确描述曙3 。 因此，发展和建立与发酵过程的特点相适应，具有共性的发酵过程解析、 控制和最优技术，对于提高发酵过程的总体性能，提高目的的产物的产率产量、 生产强度及原料的转化率，将起到至关重要的作用。 2 1 1 发酵过程控制概论 所谓发酵控制过程，顾名思义就是发酵过程的某些状态变量控制在某一期 望的恒定水平或者时间轨道上。控制和最优化是两个不痛的概念，但是彼此之 间又是紧密关联的。很多情况下，过程的最优化就是靠把某些状态变量定值控 制在某一水平或者程序控制在某一时间轨道上才得以实现的口1 。 根据对某一发酵过程动力学的了解状况，尤其是能否在线测定某些反映发 第2 章课题背景及发展趋势 酵过程特征的状态变量，可以将发酵过程的控制分为两类：离线控制和在线控 制，离线控制的最大特点，就是它不需要在线测量任何状态变量，也不需要进 行有关控制系统稳定性、响应特性和定常特性的分析。从控制角度上来讲，是 一种典型的开回路一前馈控制方式。它利用已知的非构造式动力学模型或其他已 知的方式来计算和确定控制变量。虽然离线控制不需要对过程状态参数进行在 线测量，但是，它要求描述过程动力学特征的数学模型一定要准确。 生物过程中最常见的定值控制包括发酵罐的温度和压力控制、发酵液的溶 解氧和p h 控制、代谢呼吸商的控制等。近年来，随着生物传感器技术以及其他 在线检测技术的发展，诸如代谢产物和基质浓度的定值控制、细胞比增值速率 的定值控制等的研究也多有报道。由于生物过程是高度非线性的，基于线性控 制理论基础上的传统p i d 控制理论，难于直接应用于这类场合。这时，通常办 法就是对状态方程式( 非构造式动力学模型) 在定值控制点( 平衡点) 附近进 行线性化，也就是可以把过程在定值控制点近旁的动力学特征近似看成一个线 性系统，然后再直接套用传统的控制理论和方法。 2 1 2 发酵反应及其参数描述 一般，发酵方式分为分批发酵、补料分批发酵和连续发酵等三种类型1 。 1 ) 分批发酵又称分批培养，是指一个密闭系统内投入悠闲营养物质后，接 入少量的微生物菌种进行培养，使微生物生长繁殖，在特定的条件下只完成一 个生长周期的微生物培养方法。在分批发酵过程中，随着微生物细胞和底物、 代谢物的浓度不断变化，微生物的生长可分为停滞期、对数生长期、稳定期和 死亡期等四个阶段，图2 1 为典型的细菌生长过程。 时间( h ) 图2 1 典型细菌生长过程 4 醚蜓推栖 第2 章课题背景及发展趋势 2 ) 补料分批发酵是在发酵过程中，间歇或连续地补加新鲜培养基方案方法， 又称为半连续培养或半连续发酵，是介于分批发酵和连续发酵之间的一种过度 发酵方式。目前用于补料分批发酵的主要有单细胞蛋白、氨基酸、抗生素、维 生素、酶制剂、有机酸以及有机溶剂等生产过程。由于目前补料分批培养的类 型很多，分类比较混乱，尚未有统一的分类方法。图2 2 为微生物细胞的补料 分批发酵类型及操作方式。 ( 1 ( 二)( 嘞( 均 f肌 芝 几厂儿 _ j i 一 _ j i 一 厂 彦 u门八j v 厂 ，一 、 2胛 沙 s 2 ，、 1 f 一流量；v 一发酵液体积 1 指数速率补料培养；2 恒速补料培养；3 变速补料培养； ( 一) 间歇补料操作；( 二) 连续补料操作；( 二三) 循环分批操作；( 四) 循环间歇补料操作：( 五) 循环连 续补料操作； 图2 2 微生物细胞的补料分批培养类型及其操作方式 3 ) 连续发酵是指以一定的速度向培养系统中添加新鲜的培养基，同时以相 同的速度流出培养液，从而使培养系统内培养液的液量维持恒定，使微生物细 胞能在近似恒定状态下生长的微生物培养方式，它与封闭系统中的分批培养方 式相反，是在开放的系统中进行的培养方式。一般的生物发酵反应可以用下图 的流程来表示： 第2 章课题背景及发展趋势 空气 除菌，1 n ， 笙 ：酶等生物催化剂 j rt 检测和控制 生物反应器 i t上 冷却水 产品预处理 灭菌 1- 堵乔基 i 产品提取或纯化l ， 上 2 1 3 洁霉素发酵过程简介 产物副产物废品 图2 3 生物反应流程 洁霉素( 也称为林可霉素) 作为抗生素的一个分支，它的生产在医药生产 中有重要的地位。洁霉素的生产以豆饼粉、淀粉、葡萄糖等为原料，三级发酵 而成。发酵是在接种和通气搅拌下进行的，特点是先在种化过程中进行孢子培 养，将成熟的孢子制成悬浮液，接种到液体种子培养液中，在一、二级种子工 程中扩大培养，繁殖到一定浓度和数量后接入发酵罐中进行发酵。洁霉素是微 生物的次级代谢产物，发酵过程中培养基与有关设备必须进行严格灭菌，与培 养基接触的罐体与管件必须密封，保证不被杂菌感染，培养过程中要适时补入 糖、硫酸氨、氨水，以满足菌体生长对碳源、氮源等养料的需求h ，。 洁霉素的生产由三级发酵组成，其中一级发酵为2 至3 天，二级发酵为l 天。一、二级发酵主要在机器搅拌条件下进行种子培养，种子培养过程中需要 的无菌空气经过滤器过滤后通入，过滤器及所经管道、阀门在使用前进行灭菌。 三级发酵是整个发酵过程中最关键的一级，此时发酵所用的基础料按比例 在配料罐内配好，用泵打入已消好毒的发酵罐中进行灭菌，然后在适时的条件 6 第2 章课题背景及发展趋势 下接入二级种子，通入灭菌空气，发酵过程中用冷循环水保持罐温在2 8 0 c ，根 据代谢的情况适当通氨补料，并根据泡沫的多少加入适量的油进行消泡，在搅 拌下培养7 至8 天，发酵单位达3 8 0 0 u m l 以上即可放出提炼。发酵过程中补入 的糖、硫酸氨等要事先消毒，进入发酵罐的液体所经过的管道，阀门等也要先 用蒸汽灭菌，发酵过程中罐内保持正压，以防杂菌进入。在该三级发酵过程中， 每隔八小时要对罐内的p h 值、还原糖、氨基酸、菌体浓度、残糖浓度和效价等 参数进行化验。根据化验的结果补入糖、硫酸氨、氨水等来满足细菌最大程度 分泌洁霉素的需要。在整个发酵过程中，p h 值一般保持为7 左右。加入糖是为 了保持细菌生长最大程度分泌洁霉素所需的糖源。由于氨水为弱碱性，加入这 两种物质的作用一方面保持细菌生长所需的氨源，另一方面对细菌生长环境的 p h 值起到调节作用，以使细菌能最大程度的分泌抗生素。 三级罐发酵过程很大程度决定了洁霉素的最终产量，在整个洁霉素发酵过 程中占据着极其重要的地位。国内的华北制药厂最大发酵单位为5 6 6 6 u m l 左右， 但国外已有8 0 0 0 u m l 的报道，差距很大。 2 2 发酵过程p h 控制现状及发展趋势 p h 值是微生物生长的重要环境参数之一，在发酵过程中必须严格加以控制， 否则会严重影响微生物代谢的进行和代谢产物的合成。 由于发酵过程p h 值调节对象的特性的时变性较强，则要求所设计的控制器 具有较强的跟踪伺服信号的能力及良好的稳态性能，平稳的动态性能。即要求 p h 控制系统能够保证系统不出现超凋或失调，一又有较快的过渡过程。 目前发酵过程p h 控制的主要问题是：由于发酵过程是非线性程度大和滞后 较严重的对象，调节不当就很容易发生超调或失调。常规p i d 控制方法设计简 单，可靠性高，稳定性好，但是对非线性、大时滞的对象和模型未知或难以精 确建模的复杂对象难以实现有效控制。另外采用常规p i d 控制，使得系统的动 态品质差，超调量大，调节时间长，系统的跟踪性差。现虽有发酵计算机控制， 单用的多的控制方法依然是p i d 控制，由于控制参数选择的相互影响，不能保 证随机调节性能和跟踪性能均优。 p i d 控制是最早发展起来且目前在工业过程控制中依然是应用最为广泛的 控制策略之一，这是因为p i d 控制器结构简单，且综合了关于系统过去( i ) ，现 7 第2 章课题背景及发展趋势 在( p ) 和未来( d ) - - - 方面信息，对动态过程无需太多的预先知识，鲁棒性强，控制 效果一般令人满意。 实践表明，微生物发酵过程的动力学模型呈高度的非线性和强烈的时变性、 大多数生物状态难以在线测量、过程响应速率慢、在线测量带有大幅时间滞后 等，因此，目前普遍使用的p i d 控制器只能在工作点附近的小范围内改变给定 值，否则，控制器难以适应，需重新整定p i d 参数。现代工业技术的发展，对 发酵过程p h 值控制提出了越来越高的要求。为了适应这种要求，已有不少学者 研究了一些先进控制策略，实现了许多相对复杂的高级控制算法。 文献 6 针对常规p i d 控制方法积分饱和现象，提出了智能自调整p i d 控 制器，并结合仿人智能和模糊控制的优点，引入了智能积分环节，应用在发酵 过程p h 值控制系统中，缩短了系统调节时间，提高了系统的稳定性和响应速度。 试验证明，将智能模糊自调整p i d 控制器应用在发酵过程p h 值控制系统中，既 提高了系统控制精度，缩短了系统调节时间，又保证了系统不会出现超调和失 调。 文献 7 将仿人智能控制与模糊控制相结合，提出利用仿人智能模糊方法 来对发酵过程中的补氨水速率进行控制，进而达到发酵过程的优化控制目的。 仿真分析证明，仿人智能控制器控制效果好，具有很强的抗滞后性和抗干扰性， 特别适用于大滞后、强干扰的对象。 文献 8 针对p h 值提出了模糊非线性内模控制算法( f n i m c ) ，利用模糊推 理网用于辨识系统模型，同时利用逆模型来构造控制器。f n i m c 由一个逆模控 制器和一个具有可调参数的鲁棒滤波器组成，通过参数的整定可以达到满意的 控制效果。仿真结果表明f n i m c 无论是响应速度还是抗干扰性均明显优于非线 性p i d 调节器，从而为p h 值控制提供了一条很有效的途径。 文献 9 在传统线性自适应控制的基础上，采用基于强酸当量的过程模型， 引入一内嵌混合装置，并结合前馈及自适应控制方案，有效补偿了由于过程流 成份和浓度变化引起的静差，具有良好的设定值跟踪性能。仿真结果表明，该 方案能够有效克服中和曲线变动对控制性能带来的影响，具有良好的控制效果。 文献 1 0 基于传统的s m i t h 预估器结构，提出一种改进方案。在s m i t h 预 测控制的基础上引入模糊自整定方案，仿真和试验结果表明，新的控制方案不 仅具有满意的控制性能，而且具有较强的鲁棒性和抗干扰性能，对时变大滞后 对象具有良好的控制效果。 第2 章课题背景及发展趋势 文献 1 1 介绍了对p h 过程基于反馈线性化方法的非线性控制方案。方案 中采用非线性反馈线性化方法使控制器不仅能较好地处理中和过程的严重非线 性行和滞后性，使系统在给定值和负荷干扰下均能获得满意的控制品质，而且 对过程参数的变化和负荷干扰有较强的适应能力。结果显示尽管非线性和参数 不稳定性，非线性控制其的性能仍优于线性控制器和单一的闭环控制器。 文献 1 2 利用一种新型的神经网络通用学习网络对酸碱中和控制过 程进行辨识，并给出了具体算法，通过仿真对弱酸强碱反应过程进行了仿真计 算，仿真结果证明通用学习网络能够对酸碱中和控制过程进行良好的辨识，网 络训练误差和泛化误差均达到较高精度，并且只用一个神经网络模型就实现了 辨识。 文献 1 3 采用决策逻辑单元，将模糊控制与智能p i d 控制相结合，用仿人 智能歼关控制方法控制p h 值，智能控制的方法取得了较好的控制效果。 上述文献中所采用的控制方法主要是在实验室完成了仿真，真正投入实际 应用还鲜见报道。 9 第3 章发酵过程可测鼍数据监测 第三章发酵过程可测量数据检测 抗生素是由生物包括某些微生物、植物和动物的次级代谢产物，如洁霉素、 青霉素、头孢霉素、链霉素、四环霉素和红霉素等一类化学物质的总称。这些 物质能够在一定浓度下有选择地抑制或杀死其它微生物或肿瘤细胞。 抗生素的工业化生产主要是利用微生物发酵法，极少数抗生素如氯霉素、 磷霉素等可用化学法生产。此外，还可以用天然产生的抗生素进行化学结构改 造，制成各种衍生物，即半合成抗生素，如氨卡青霉素、甲氧苯青霉素、羧苄 青霉素、噻唑霉素、头孢利定等。 发酵法生产抗生素的主要工艺包括菌种的制备、种子扩大培养、发酵、发 酵液的处理、代谢产物的分离纯化、干燥，最后制得产品。图3 1 所示为抗生 素生产的一般工艺流程图。 二级种子发酵 产品发酵 图3 1 抗生素生当产的一般工艺流程 3 1 洁霉素生产特点 洁霉素的生产，有如下几个特点： ( 1 ) 菌体生产与产物的形成不平行 洁霉素发酵过程包含菌体繁殖阶段和抗生素分泌阶段。在菌体生长到一定 程度，洁霉素才开始大量分泌。菌体浓度过低，则洁霉素分泌自然就少，但是 1 0 第3 章发酵过程可测量数据监测 菌体浓度过高，也会抑制洁霉素分泌。 ( 2 ) 理论产品难以用物料平衡来获取 洁霉素是一种与微生物生长发育无直接关系的次级代谢产物，其可能存在 的酶反应成百上千，难以用物料平衡来求取产量。 ( 3 ) 生产稳定差 国内发酵用的黄豆饼粉、玉米粉、葡萄糖等主要原料往往无固定货源，质 量无法保证。除此以外，菌种质量、培养基成份、中间代谢产物、设备条件及 操作条件等诸多因素直接影响生产。 为了提高发酵产品的发酵单位，需要对发酵过程进行控制。这种控制包括 两部份内容，一是细胞内部控制，即如何改变细胞的遗传组成和细胞的代谢生 理特性；另一方面是外部控制，即营养成份、细胞体及代谢产物在内的细胞生 长环境的物理和化学条件的控制，使过程达到优化。但是，这种外部控制的作 用往往通过细胞内部才起作用，反过来细胞的生长又影响到环境参数的变化。 3 2 洁霉素发酵过程检测参数 对洁霉素发酵过程实行优化和控制，首先要解决生化过程中参数测量的问 题。图3 2 显示了洁霉素发酵过程的反应系统，其中，要测量的参数可以分为 物理参数、化学参数和生物参数几种类型。 r m i n 图3 2 洁霉素发酵过程的反应系统 第3 章发酵过程可测量数据监测 3 2 1 物理参数 在发酵过程中，主要的物理参数有发酵温度，发酵罐体积，空气流量，冷 却水流量，冷却水进出口温度，搅拌马达转速，搅拌马达电流，泡沫高度以及 排出气体中氧含量和二氧化碳含量等。这些物理参数，都可以选择适当的测量 仪表实现自动测量乜6 | 。 3 2 1 1 洁霉素发酵过程温度的检测 一、温度的影响 合适的温度是维持发酵过程中生产菌的生长和生产的必要条件之一，温度 是保证酶活性的重要条件。以下从生物发酵过程的不同角度来具体分析温度对 发酵过程的影响。 ( 1 ) 温度对微生物生长的影响 由于微生物的生长和产物的合成代谢都是在各种酶的催化下进行的，而温 度却是保证酶活性的重要条件，因此在发酵过程中必须保证稳定而合适的温度 环境。温度对发酵的影响是多方面的，对微生物的生长和产物的合成、代谢的 影响是各种因素综合表现的结果。一方面，在洁霉素最适合的温度范围内，微 生物的生长速度随着温度的升高而增加，发酵温度越高，培养周期越短：另一方 面，温度越高，虽然酶反应的速度越大，但因为酶反应本身很容易因热的作用 而失去活性，一旦酶的活性变小，微生物细胞就会因此衰老，使发酵周期变短， 从而影响最终得率。有这样的物理特性，我们可以得到温度关于生物生长速度 和发酵速率的关系。 ( 2 ) 温度对发酵的影响 在生物发酵过程中，温度对发酵过程的影响是多方面的，对菌体生长和代 谢产物形成的影响是由各种因素综合表现的结果。温度升高，反应速度加大， 生长代谢加快，产物生成提前，但是若温度过高，则酶易失去活性，菌体易衰 老，影响产物生成。温度还通过影响发酵液中的溶氧来影响发酵。此外，温度 还能影响生物合成方向和酶系组成及酶的特征。 二、温度的检测 温度检测是工业检测和过程控制领域中常用技术之一，温度检测设备主要 由三大部分组成：温度传感器、连接电缆、温度显示或控制装置。 1 2 第3 章发酵过程可测量数据监测 温度一般采用铂电阻的阻值变化来测量。在发酵过程的温度检测过程中， 由于发酵过程的特殊环境，一般热电阻离变送器较远。如果热电阻较长的连接 导线全部接在某一个桥臂中，环境温度变化而弓l 起的连接导线电阻的变化值将 与热电阻的变化值相叠加，从而给变送器带来较大的附加误差。为消除这一误 差，在热电阻温度检测中通常采用三线制接法。 3 2 1 2 空气流量的检测 在微生物深层培养中，为适应菌体代谢要求，需要通入无菌空气。空气流 量的大小直接影响发酵液中氧的浓度和传递速度，从而影响菌体的代谢活性。 空气流量是发酵装置中的基本参数之一。用于空气流量检测的气体流量计有多 种，根据原理不同，可分成体积流量型和质量流量型两种。 体积流量型是根据流体动能的转换以及流体流动类型的改变而设计的测量 装置，这种装置会引起流体能量不同程度的损失，而且测量精度受温度和压力 变化的影响。体积流量型流量计又有两种主要型式：同心孔板压差式流量计和转 子流量计。前者由节流产生压力差，用差压变送器加以检测，再转换成电信号。 这种流量计一般在大中型发酵罐中使用，不仅可以测量流量，还可以用来积算， 并且己经有标准的设计和制造规范。后者使用方便，结构简单，流体压降损失 小，价格便宜，在工厂和实验室中被广泛使用。根据转子流量计的原理，很容 易实现流量一电压之间的变换，但由于转子线圈的非线性。在低限和高限流量 测量时产生较大的误差。 质量型流量计是根据流体的固有性质，如质量、电导率、热传导性能等进 行设计的流量计。在空气流量测量中，通常根据气体的传热性能测量气体流量。 这种测量没有能量损耗，不受温度和压力变化的影响。 3 2 2 化学参数 发酵过程典型的化学参数有p h 值、溶氧( d o ) 和排出的废气中的0 2 和c 0 2 四个参数，它们对于发酵过程非常重要。生化反应都需要有合适的酸碱环境才 能朝着期望的方向进行，而溶氧则是限制菌体生长的关键性因素之一，溶氧低 于临界值会使发酵过程急剧恶化。目前，已有成熟的p h 和溶氧测量电极可供使 用。 第3 章发酵过程可测量数据监测 3 2 2 1 洁霉素发酵过程p h 值的检测 p h 值是表征微生物生长及产物合成的重要状态参数之一，同时也是反映微 生物新陈代谢活动的综合指标。因此必须掌握发酵过程中p h 值的变化规律，以 便对其进行在线实时监控，从而使p h 值一直处于发酵生产的最佳状态水平。不 同微生物的生长阶段和产物合成阶段的最适p h 值是不一样的，这不仅与菌种特 性有关，也与产物的化学性质有关，本文所研究的青霉素合成的最适p h 值为 6 5 6 8 之间。 在生物发酵过程中，p h 值具有极强的时变性，这与微生物自身的新陈代谢 活动及培养基的性质密切相关。一方面，微生物通过自身的新陈代谢活动分泌 有机酸或一些碱性物质，从而导致发酵环境的p h 值发生变化；另一方面，微生 物通过利用发酵培养基中的生理酸性盐或生理碱性盐引起发酵环境p h 值的变 化。所以，在洁霉素发酵过程中要特别注意初始p h 值的选择，同时加强对发酵 过程中p h 值变化的实时控制，使其适合于洁霉素菌体的生长和产物的合成。 一、p h 值对发酵的影响 发酵液p h 值的改变会对发酵产生如下的影响： ( 1 ) p h 值的改变会导致微生物细胞原生物质体膜的电荷发生改变。原生质体膜带 有胶体的性质，在一定p h 值时原生质体膜可以带正电荷，而在另一p h 值时， 原生质体膜则可能带负电荷。这种电荷的改变会引起原生质体膜对个别离子渗 透性的改变，从而影响微生物对培养基中营养物质的吸收及代谢产物的分泌， 妨碍新陈代谢的正常进行。 ( 2 ) p h 值变化还会影响菌体代谢方向、菌体中各种酶活性以及菌体对基质的利用 速率，从而影响菌体的生长及产物的合成。 ( 3 ) p h 值变化对新陈代谢产物的合成有直接的影响。如发酵过程中在不同的p h 值范围内以恒定的速率加糖，洁霉素的产量和糖耗产生一定的差异，具体变化 可参见下表3 1 。 表3 1 在不同p h 值范围g , j 以恒定速率加糖，洁霉素产量和糖耗的关系 p h 范围 糖耗残糖p e n g 相对单位 p h 6 o 6 3 加糖 1 0 0 5 较高 p h 6 6 6 9 加糖 7 o 2 高 1 4 第3 章发酵过程可测量数据监测 p h 7 3 7 6 加糖 7 0 5 低 p h 6 8 控制加糖 0 ，说明误差在向绝对值增大的方向变化。当误差l e i 和误差变化 率i e c i 为中等大小，系统处于跟随阶段，为了使系统响应的超调减小，k p 、k l 、 k d 都不能太大，需要取较小的值，和的值大小要适中，以保证系统的响应速度。 若误差i e i 较大，则应实施较强的控制，以改变误差的变化趋势，并迅速减小误差 绝对值，可取较大的k p 值，同时可取较小k f 值和中等的k d 值，以提高动态性 第4 章基于模糊p i d 的沾霉素p h 值控制策略研究 能和稳态性能。若误差i e i 较小，k i 可实施一般控制，以改变误差的变化趋势，可 取中等的k p 值，同时取较大的k i 值和较小的k d 值，以提高系统的稳态性能， 避免产生振荡。 ( 3 ) 若) 若e e c o ，说明误差在向绝对值减小的方向变化。若误差i e i 较大， 则应实施一般的控制，迅速减小误差绝对值，可取中等的k p ，同时可取较小的 k i 和中等的值k d ，以提高动态性能和稳态性能。若误差f e l 较小，为了使系统具 有良好的稳态性能，应增大k p 和k i 的值，同时为了避免系统在设定值附近振荡， 并考虑系统的抗干扰性能，可选取适当的值，k d 通常为中等大小。 此外，在控制系统中纯滞后往往是影响系统动态特性的不利因素。对于这 类系统的控制，快速性往往是次要的，主要要求系统很少超调量，要求系统闭 环稳定，而调整时间允许在较多的采样周期内结束。根据以上分析，可以得到 控制器的模糊参数调节规则表，如表4 3 、4 4 、4 5 所示。 表4 3 n k p 的模糊规则表 p n bn m n s z ep sp mp b n bp bp bp mp mp s z ez e n mp bp bp i dp sp sz en s n sp mp mp mp sz en sn s z ep mp mp s z en sn t dn m p sp sp sz en sn s n mn m p mp sz en sn mn m n m n b p bz ez en mn mn mn bn b 表4 4 n k i 的模糊规则表 p n bn l dn sz ep sp mp b n bn bn b n mn t dn sz ez e n mn bn bn mn sn sz en s n s p bn mp mn sz ep sp s z e n m n m p m n s z ep mp m p sn mn sz ep sp s p m p b 3 4 第4 章基于模糊p i d 的洁霉素p h 值控制策略研究 p mz ez ep sp sp mp bp b p bz e z e p s p m p m p bp b 表4 5a k d 的模糊规则表 ， n bn mn sz ep s p m p b n bp sn sn b n b n b n m p s ， n mp sn sn bn mn mn sz e n s z en sn mn m n s n sz e z ez en sn sn sn sn sz e p sz ez ez ez ez ez ez e p mp bp sp sp sp sp sp b p bp bp mp mp mp sp sp b 步骤四：反模糊化方法 反模糊化就是将模糊输出量转化为能够直接控制执行部件的精确输出量的 过程。反模糊化的主要方法有最大隶属度法、中位数法、重心法。本设计选择 重心法，即： ( “，) “， z f = 生一 一 ( “，) 4 4 2p i d 部分设计 f = l ( 4 1 0 ) 本设计方案的p i d 部分为常规设计： 咖1 = 吒p + 昙墨p + 饬毒 ( 4 1 1 ) m a t l a b 仿真设计图如图4