（应用化学专业论文）维生素C亚铁的合成、表征及维生素C钠的提纯.pdf

摘要 摘要 维生素c 是维生素类药物中产量最大、用途最广的品种之一。维生素c 不仅在医 学上具有重要的作用，而且近年来已广泛用于食品和化妆品行业。维生素c 在所有维生 素中最不稳定，它是水溶性维生素，易被酶氧化和分解。而维生素c 的盐类衍生物可以 在很大程度上增加其稳定性，而且具有与维生素c 同等的作用，因此具有广泛的应用开 发价值。本文主要研究了两部分内容。 第一部分：首先，本文研究了作为合成l 抗坏血酸亚铁的原料之一的碳酸亚铁的合 成，通过对影响碳酸亚铁的质量和收率的主要因素的研究，合成了纯度较高的碳酸亚铁， 收率可达8 9 3 。为l 抗坏血酸亚铁的合成提供了条件。 其次，研究了利用自制的碳酸亚铁与l 抗坏血酸作用合成l 抗坏血酸亚铁。主要 探讨了溶剂水的用量、反应时间、以及温度对产品的收率和质量的影响。确定了在l 抗坏血酸亚铁合成中合适的反应条件为：l 抗坏血酸3 5 9 ，碳酸亚铁3 9 ，溶剂水用量为 2 0 i i l l ，时间为1 2 0 m i i l ，反应温度为l o o ，产率可达6 8 1 。并通过x 射线能谱和红外 吸收光谱等测试手段对产品进行了表征。 第二部分，本文针对维生素c 钠盐生产过程中产品粒度太细，晶型不好以及收率低 等问题，对维生素c 钠盐结晶过程进行了系统研究，提出了溶析结晶新工艺。研究确定 了维生素c 钠盐溶液的预处理方法，采用粗滤法、e d t a 络合法等手段，达到了较好的 处理效果，降低了结晶液中的杂质含量，结晶液含量及澄清度均满足溶析结晶过程的需 要。提出了溶析结晶制备维生素c 钠盐的新工艺，选用水做主溶剂，无水乙醇为析出剂。 采用正交试验法研究了溶剂配比、搅拌时间等工艺条件对产品的收率和质量的影响，确 定了维生素c 钠盐溶析结晶优化操作条件。 关键词l 抗坏血酸亚铁碳酸亚铁维生素c 钠溶析结晶合成 a b s t r a c t a b s t r a c t t a m i i lci so n eo fb r e e do fv i _ t a 瑚i i lm e d i c i n e ，w 量l i c ho u 中u ti sm a x i m a la i l du s ei sm e b r o a d e s t t 觚妇ch a sn l ei i n p o r t a m te 虢c tn o to i l l yo nm e d i c a ls c i e n c e ，a n dh a db e e nu s e d f o rf o o da n dc o s m e t i c si n d u s 姆i i lr e c e n ty e a r sa l r e a d yb r o a d l y 伽n i i lci s 血em o s t u n s t e a d yi i lt h ee n t i r cv i t a m i l l ，i ti sw a t e r - s o l u b i l i t yv i t a m i i l ，a l l de a s yt ob eo x i d i z e d 砒l d d e c o m p o s e db ym e 豇呸，r i n e b u tt h es a l td e r i v a 虹v e so fv i t a m i l lc c a ni n c r e 嬲ei t ss 切b i l 时t 0a 胖a te x t e n t ，锄dh a se q u 2 l le 丘融谢廿lv i t 锄i nc ，s ot h e yh a v e 印p l y v a l u e b r o a d l y ，n l e r ew e r e 铆os e c t i o n si i l 也i sp a p e r t h ef i r s ts e c t i o n ：f i r s t l y ，n l i sp a p e rs t u d i e s l es y n t h e s i so ff i e r r o u sc a r b o n a t e ，b ym e s h l d i e st 0t h em a i l d yf 如t o r sn l a t 缸r e c tt l l e 删i 锣m l dm e 妒e l do ff i e r r o u sc a r b o i l a t e t l l el l i g h q u m i t i e so ff c r r o u sc a r b o n a t ew 髂s y l i n l e s 讫e d ，砒l da f r o r dt i l ec o i l d i t i o nt 0t h es ) 眦s i so f f e n 0 u s l a s c o r b a t e s e c o n d l y 锄sp 印e r 咖d i e st h eu s eo f 砸v a t e l yf e 玎0 u sc 抽o n a t e 晰t l l 也es ) ，i l t h e s i so f f e n 0 u s l a s c o r b a t e m a i l l l ys t u d i e st h ee 仃e c to ft 1 1 es o l v e n t ，廿l er e a c t i o nt i m e ，觚dt 1 1 e t e m p e r a ：t u r e0 nm ey i e l da n dp r o d u c tq u a l i 何s e tb yt l l es u i 饭b l er c a c t i o nc 0 n d i t i o r 坞o f t h e s y n t h e s i so ff e r r o l i s l - a s c o r b a t ea r e 嬲f o l l o w s ：t h e 锄o u n to fl a l s c o r b i ca c i d3 5 9 ，t l ：i e 锄o u n to ff e r r o u sc 打b o n a t e3 9 ，l e 锄o u n to fs o i v e n t2 0 m l ，t l l er e a c t i o nt i m el2 01 1 1 i n u t e s ， t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r elo o ，p r o d u c ty i e l di s6 8 1 a n du l t i m a t e l yt h ep r o d u c tw 硒 c h 嬲l c t e r i z e db y d s p e c 仃o m e t e ra i l dx - r a y 髓e 咯ys p e c t r o m e t e r s 1 1 1 es e c o n ds e c t i o i l i 1 1a l l u s i o nt 0t h ep r o b l e m so ft h et o os m 以lp a r t i c l e ，m ei i 彘r i o rc 巧s t 乏d s h a p ea n dm el o wy i e l di nt h em a n u f a c t u r eo f s o d i u m l a s c q r b a t e ，t h ec 巧s t a l l i z a t i o np r o c e s s o fs o d i 啪一【广嬲c o r b a t e 、v 舔s y s t e m a t i c a l l yi l 】【v e s t i g a t e d a n dan e ws o l v e n t o u tc r ) r s t a l l i z a t i o n l o g yw 终p u tf o r 啪r d t h ep r e l 删m e 也o do fs o d i u m l - a s c o r b a t es 0 l u t i o nw 硒 e s 切b l i s h e d b yl l s i n gt h em e t h o d so fp r e p 撇【0 d rf i i 觚i o na i l de d t ac o m b i n a t i 0 i l ，m e i m p u r i t ) ，c 0 i l t e n t 逾t h ec 巧s c a l l i z a t i o ns o l u t i o nh a sb e e nl o w e d ，m eq u a l i t ya n dm ec h a r i t ) ，o f t h es o l u t i o nc a l l s a t i s 矽t l l ed e m a l l do ft l l e s 0 l v e n t - o u tc 巧s t a l 1 i z a t i o np r o c e s s an e w s o l v e n t - o u tc r y s t a l l i z a t i o n 妣h n o l o g yf o rt h ep r 印a 瑚l t i o no fs 0 d i 吼l ，- 嬲c o r b a t ew 弱p m f o r w a r d ，w a t e rw 鹬l e c t e d 懿也em a i l ls o l v e n ta n d 锄h y d r 0 璐e t h a i l o l 嬲t h e l v e n t 训 r e a g e n t b yu s i n gt h eo r t h o g o n a le x p e d m e n tm e t h o 也m ee 虢c t s o ft l l e c r y s t a l l i z 暑l t i o n i i a b s t r a c t c o n d i t i o n s ，s u c h 邵t l 地l v e n tr a t i o ，m e 酬嘶n g 血n eo n 廿l eq l l a l i t ) ，a r l dt l l ey i e l do fp r o d u c t 谳r es t u d i e d ，n 圮o p t i l n i z e d0 p e r a t i o i l a lc 0 n d i t i o 璐w e r ef i i l a l l yd e t e m l i n e d 1 ( e yw o r d s ：f e 玎。瑚一l 一弱c 0 r b 锄e ；f - c 玎( i l sc 时b o n a t e ；s o d i u m - l - a s c o r b a t c ；l v e n t o u t c 巧s t a l l i z a l t i o n ；s y n _ l e s i s i i i 河北大学 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了致谢。 作者签名：型塑建日期：埋重年三月上笙日 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年月日解密后适用本授权声明。 2 、不保密“ ( 请在以上相应方格内打“ ) 保护知识产权声明 本人为申请河北大学学位所提交的题目为 论文，是我个人在导师鼯争) ) 的学位 指导并与导师合作下取得的研究成果，研究工作及取得 的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的研究经费资助下完成的。本人完全 了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定的各项法律、行政法规以及河北 大学的相关规定。 本人声明如下：本论文的成果归河北大学所有，未经征得指导教师和河北大学的书 面同意和授权，本人保证不以任何形式公开和传播科研成果和科研工作内容。如果违反 本声明，本人愿意承担相应法律责任。 声明人：么匹缯垄日期：之丝翌年 月2 l 日 作者签名：型望垒 日期：z 丝丝年j l 月盟日 导师签名：日期：坦红年三二月丝日 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1l 一抗坏血酸的介绍 l 抗坏血酸又称维生素c 【1 1 ( t 锄i nc ，以下简称v c ) ，化学名称是l 3 氧代苏乙 糖醛酸( l ，3 - k e t 0 。t h r e o h e x u r o n i ca c i dl a c t o n e ) ，分子式为c 6 h 8 0 6 ，摩尔质量m = 1 7 6 1 2 。 维生素c 在所有维生素中最不稳定，它是水溶性维生素，易被酶氧化和分解，尤其是在 碱性溶液环境中，维生素c 极不稳定，很容易水解掉。并且v c 不耐热，有很强的光敏 性。结构式如图1 1 。 c h ，o h i - h c o h h o 图1 1l 抗坏血酸分子结构式 1 1 1l 抗坏血酸的用途 维生素c 是维生素类药物中产量最大、用途最广的品种之一。维生素c 在医学上 具有重要的作用，是维持人体健康的一种不可缺少的物质，是人体内一种重要的抗氧化 剂，是活细胞氧化还原反应的催化剂，参与身体内多种代谢，具有促进体内多种激素合 成的生理作用【2 1 。 服用维生素c 可以改善身体状况，从代谢到疾病的预防和治疗，都有相当大的帮助。 它的功能绝不仅仅是治疗感冒、美化肌肤，它还能帮助身体功能运作，治疗疾病，是维 持生命不可缺少的营养素。维生素c 对于肌肤、骨骼、血管、压力等都有很强的功效。 维生素c 的1 2 项功效： 功效1 ：帮助叶酸和矿物质代谢，摄取葡萄糖和氨基酸。 功效2 ：提高白血球机能，提高免疫力，预防感冒。 功效3 ：帮助肌肤和骨骼胶原蛋白生成，维持骨质密度。 l 河北人学t 学硕十学位论文 功效4 ：避免动脉硬化、心脏病和癌症，让酸化脂肪复原。 功效5 ：帮助副肾皮质分泌激素，以对抗压力。 功效6 ：降低不好的胆固醇( l d l ) ，提高好胆固醇( h d l ) 。 功效7 ：充分摄取维生素c 可以抑制血压上升。 功效8 ：产生避免血液凝固的成分，以避免脑中风和心脏病。 功效9 ：代谢肝脏中的药物，和食物残留药物，具有解毒功能。 功效l o ：大量服用可软化粪便，消除便秘。 功效1 1 ：抑制日晒后的皮肤发炎，并消除雀斑、皱纹。 功效1 2 ：增加身体对温度变化的适应能力，避免中暑。 维生素c 除能治愈坏血病外，还有其他重要的生理作用。 1 胶原蛋白的合成需要维生素c 参加，所以v c 缺乏，胶原蛋白不能正常合成，导 致细胞连接障碍【3 1 。人体由细胞组成，细胞靠细胞间质把它们联系起来，细胞间质的关 键成分是胶原蛋白。胶原蛋白占身体蛋白质的1 3 ，生成结缔组织，构成身体骨架。如 骨骼、血管、韧带等，决定了皮肤的弹性，保护大脑，并且有助于人体创伤的愈合。 2 坏血病。血管壁的强度和v c 有很大关系。微血管是所有血管中最细小的，管壁 可能只有一个细胞的厚度，其强度、弹性是由负责连接细胞的具有胶粘作用的胶原蛋白 所决定。当体内v c 不足，微血管容易破裂，血液流到邻近组织。这种情况在皮肤表面 发生，则产生淤血、紫斑；在体内发生则引起疼痛和关节胀痛。严重情况在胃、肠道、 鼻、肾脏及骨膜下面均可有出血现象，乃至死亡。 3 牙龈萎缩、出血。健康的牙床紧紧包住每一颗牙齿。牙龈是软组织，当缺乏蛋白 质、钙、v c 时易产生牙龈萎缩、出血【4 j 。 4 预防动脉硬化。可促进胆固醇的排泄，防止胆固醇在动脉内壁沉积，甚至可以使 沉积的粥样斑块溶解。 5 是一种水溶性的强有力的抗氧化剂。可以保护其它抗氧化剂，如维生素a 、维生 素e 、不饱和脂肪酸，防止自由基对人体的伤害【5 6 】。 6 治疗贫血。使难以吸收利用的三价铁还原成二价铁，促进肠道对铁的吸收，提高 肝脏对铁的利用率，有助于治疗缺铁性贫血。 7 防癌。维生素c 缺乏可影响胆固醇的羟基化，使其不能变成胆酸而排出体外；另外， 芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸代谢均涉及依赖维生素c 的氧化酶；由于维生素c 既 2 第l 章绪论 可以氧化型，又可以还原型存在于体内，所以它既可以作为氢的供体，又可作为氢的受体， 在体内极其重要的氧化还原反应中发挥作用。如维生素c 能保持巯基酶的活性和谷胱甘 肽的还原状态，起解毒作用；红细胞中的维生素c 可直接还原高铁血红蛋白( h b m ) 成为血 红蛋白( h b ) ，恢复运输氧的能力；维生素c 能使难以吸收的f e 3 + 还原为易于吸收的f c 2 + ，所 以补铁剂中往往加有维生素c 的成分：维生素c 能保护维生素a 、维生素e 及维生素b 免遭氧化，还能促进叶酸转变为有生理活性的四氢叶酸【7 】。丰富的胶原蛋白有助于防止癌 细胞的扩散；v c 的抗氧化作用可以抵御自由基对细胞的伤害防止细胞的变异；阻断亚 硝酸盐和仲胺形成强致癌物亚硝胺。曾有人对因癌症死亡的病人解剖时发现病人体内的 v c 含量几乎为零【8 】。 8 保护细胞、解毒、保护肝脏。在人的生命活动中，保证细胞的完整性和代谢的正 常进行至关重要，为此，谷胱甘肽和酶起着重要作用。谷胱甘肽是由谷氨酸、胱氨酸 和甘氨酸组成的短肽，在体内有氧化还原作用。它有两种存在形式，即氧化型和还原型， 还原型对保证细胞膜的完整性起重要作用。v c 是一种强抗氧化剂，其本身被氧化，而 使氧化型谷胱甘肽还原为还原型谷胱甘肽，从而发挥抗氧化作用。酶是生化反应的催 化剂，有些酶需要有自由的巯基( 一s h ) 才能保持活性。v c 能够使双硫键( s s ) 还原 为s h ，从而提高相关酶的活性，发挥抗氧化的作用。从以上可知，只要v c 充足，则 v c 、谷胱甘肽、s h 形成有力的抗氧化组合，清除自由基，阻止脂类过氧化及某些化学 物质的毒害作用，保护肝脏的解毒能力和细胞的正常代谢。 9 提高人体的免疫力。白细胞含有丰富的v c ，当机体感染时白细胞内的v c 急剧 减少。v c 可增强中性粒细胞的趋化性和变形能力，提高杀菌能力。促进淋巴母细胞的 生成，提高机体对外来和恶变细胞的识别和杀灭。参与免疫球蛋白的合成。提高c i 补体酯酶活性，增加补体c i 的产生。促进干扰素的产生，干扰病毒m r n a 的转录， 抑制病毒的增生。 1 0 提高机体的应急能力。人体受到异常的刺激，如剧痛、寒冷、缺氧、精神强刺激， 会引发抵御异常刺激的紧张状态。该状态伴有一系列身体反应，包括交感神经兴奋、肾 上腺髓质和皮质激素分泌增多。肾上腺髓质所分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素是由酪氨 酸转化而来，在次过程需要v c 的参与。 进入人体的维生素c 很快分布于各组织器官，在正常情况下，人体维生素c 库为 1 5 0 0 毫克。多余的大部分随尿排出，少部分随大便、汗以及呼吸道排出。但是在感染情 3 河北人学- i 学硕十学位论文 况下，人体所需的v c 为平时的2 0 _ 4 0 倍之多，而且所有的药物都会破坏体内的v c 。 所以在人体有异常的情况下补充v c 是非常有益的。美国著名营养学家戴维斯问过对营 养学有研究的医生，是否应将v c 当作家中常备药品，以便任何疾病初期都可以服用。 大多数医生都说：“当然比任何阿司匹林安全多了”，第一次使用足够的量比连续使用小 剂量有更好的效果。 维生素c 在人体内不能合成也不能储存，必须从食物中摄取，肌体内缺乏维生素c 即发生坏血病，坏血病患者，羟脯氨酸的生成减少，因为脯氨酰羟化酶需要维生素c 。 坏血病是几百年前就知道的疾病，但是一直到1 9 1 1 年彳确定它是因为缺乏营养而产生 的。在1 8 世纪坏血病在远洋航行的水手中非常普遍，但也流行在长期困战的陆军士兵 中，长期缺乏食物的社区，被围困的城市，监狱犯人，和劳工营中。例如1 4 0 年前加州 的淘金工人和9 0 年前阿拉斯加的淘金工人都有大批的坏血病病例。坏血病开始的时候 症状是四肢无力，精神消退，烦躁不安，做任何工作都易疲惫，皮肤红肿，病人觉得肌 肉疼痛，精神抑郁，然后他的脸部肿胀，牙龈出血，牙齿脱落，口臭，皮肤下大片出血 看起来像是严重的打伤，最后是严重疲惫，腹泻，呼吸困难，骨折，肺脏或肾脏衰竭而 最终死亡。 早年航海人员因坏血病死亡的灾难不可枚举，因为他们在航行时的食物是面饼和咸 肉，含有很少的维生素c 。 1 4 9 7 年7 月9 日到1 4 9 8 年5 月3 0 同，葡萄牙航海家达伽马发现绕过非洲到达印度 的航线，他的1 6 0 个船员中，有1 0 0 人死于坏血病 1 5 1 9 年，葡萄牙航海家麦哲伦率领的远洋船队从南美洲东岸向太平洋进发，待船到 达目的地时，原来的2 0 0 多人，活下来的只有3 5 人，人们对此找不出原因。 1 5 3 6 年法国探险家j a c q u e sc a n i e r 在发现圣劳伦斯河之后，逆流而上抵达魁北克过 冬。探险队中2 4 人死于坏血病，其它多人也都病重。有一位印第安人教他们饮用一种 a r b o rv i t a e 树叶泡的茶，就治好了这些人。后来发现这种树的叶子里每1 0 0 克含有5 0 毫 克的维生素c 。 西班牙征服墨西哥的荷南科尔蒂斯将军，在1 5 3 6 年占领下加州后，因为水手多数 患坏血病而回师，以致没有继续侵占加州本部。1 5 7 7 年一艘西班牙大帆船漂流在马尾藻 海海面上，发现时所有的船员都死于坏血病。 1 7 3 4 年，在开往格陵兰的海船上，有一个船员得了严重的坏血病，当时这种病无法 4 第1 章绪论 医治，其它船员只好把他抛弃在一个荒岛上。待他苏醒过来，用野草充饥，几天后他的 坏血病竞不治而愈了。 1 7 4 0 年冬，英国海军上将g e o r g ea n s o n 率领9 6 1 水手乘6 艘船远征。1 7 4 1 年6 月 抵达j u a nf e n l a j l d e z 岛时只剩下3 3 5 人，半数以上的船员死于坏血病。当时海军上将j o l l i l h a w k i n s 发现长期航海时海员发生坏血病的机会和只吃干粮的时间成正比例。如果他们 能够吃到新鲜食物，柑橘类水果，就会迅速复原。因为新鲜的蔬菜水果是在船上最难保 存的食物，所以英国海军致力研究发展其代用品。 相对于在1 5 世纪中国明朝的郑和多次率领下西洋的事迹记载，并无发现有大量船 员因长期航行而染上坏血病而死，这与当时郑和船队带备蔬菜和水果有关，亦可见蔬菜 和水果内的物质( 后来发现是维生素c ) 对防治坏血病有很大的帮助。虽然在h a w k i n s 上将之后有经验的航海家都知道用柠檬汁代替柑橘类水果，可以防治坏血病，但是柠檬 汁价格贵，贮藏不易，船长和船公司都觉得宁信其无，可以不用就不用。对柠檬汁的效 果，公众也是存疑，在医学界也是争议不断。1 7 9 5 年l i n d 去世，l i n d 人微言轻，他的 试验结果也烟没无闻。但是另一位英国医生g i l b e nb l a n e 相信l i n d 的结果，1 7 9 5 年b l a n e 因为是英王御医而被任命为英国海军医疗委员会委员，由于他的努力，英国海军部才通 令每个海军官兵每天都必须饮用3 4 盎斯柠檬汁。1 7 9 6 年英国海军中坏血病病例大幅降 低。英国海军战力倍增，在1 7 9 7 年击败西班牙舰队，缔造了大英日不落帝国。 维生素c 既是药物又是营养剂，近年来已广泛用于食品和化妆品行业。目前世界上 维生素c 的年消耗量约在7 万吨左右，同时每年j 下以6 以上的速度增长，因此它是一 个非常有前途的保健药品种。随着我国人民生活水平的不断提高以及对维生素c 增加人 体抵抗能力、延长寿命的认识程度的增加，维生素c 在我国的需求量预计将会有较大幅 度的增长。 1 1 2l 抗坏血酸合成工艺简介 1 9 l o 1 9 2 1 年，维生素c 是从柠檬等天然物中提取而得，1 9 2 0 1 9 3 0 年代，有机化学 家群起研究维他命，试探在食物中分析维他命并决定它们的化学成份。 1 9 2 8 年匈牙利生化学家a l b e ns z e i l t g y o 卿在英国化学家f r e d 嘶c kg o w l a n d h o p 虹n s 的试验室中成功地从牛的副肾腺中分离出l 克纯粹的维他命c 。他也因为对维 生素c 和人体内氧化反应的研究获得1 9 3 2 年的诺贝尔医学奖。1 9 2 8 年他发表论文，确 5 河北大学丁学硕十学何论文 定维生素c 的化学分子式是c 6 h 8 0 6 ，所以称之为h e x u r o i l i ca c i d 。1 9 2 9 年他到美国 r o c h e s t e rm i r u l e s o t a 的m a y o 医院做研究，附近的屠宰场免费供给他大量的牛副肾，他 从中分离出2 5 克的维他命c 。他将一半提炼出的纯粹的维他命c 送给英国的醣类化学 家w a l t e rh h a w o n l l 进行分析工作。可是那时技术尚不成熟，h a w o r t h 没能决定维他命 c 的结构。 1 9 3 0 年s z e n t g y o r g y i 回到匈牙利，发现匈牙利的辣椒中含有大量的维他命c 。他 成功地从中分离出1 公斤纯粹的h e x u r o n i ca c i d ，并再送一批给h a w o n h 继续分析。1 9 3 2 年美国匹兹堡的化学家c h a r l e sk i n g 通过s z e n t g y o 唱y i 的学生j o es v i r b e l y 知道他鉴定 的h e x u f o n i ca c i d 就是维他命c ，就抢先在n a t l l r e 杂志上发表这个结果。但是1 9 3 7 年的 诺贝尔医学奖还是颁给s z e l l t g y o 卿。h a w o r d l 因为决定了维他命c 的正确化学构造， 并且用不同的方法制造出维他命c ，而获得了1 9 3 7 年的诺贝尔化学奖。s z e l l t g y 0 卿 和h a w o r t h 最后决定将维他命c 命名为抗坏血酸( a s c o r b i ca c i d ) 。 1 9 3 3 年，德国化学家r e i c h s t e i n 等首先以葡萄糖为原料用化学合成法人工制取维生 素c 获得成功，并应用于工业化生产( 通称“莱氏法 ) 。国外至今近七十年仍采用此法， 工艺技术未有突破，机械化程度和自动化水平却有了很大提高。莱氏法收率较高，可达 6 0 左右( 以山梨糖计) ，工艺成熟、生产稳定，产品质量好。但工艺路线步骤多，有 毒、易燃化学物质多，劳动强度大【9 】o 1 9 3 3 年瑞士化学家t a d e u sr e i c h s t e i n 发明了维生素c 的工业生产法。此法是先将葡 萄糖还原成为山梨醇，经过细菌发酵成为山梨糖，山梨糖加丙酮制成二丙酮山梨糖，然 后再用氯和氢氧化钠氧化成为二丙酮古龙酸d a k s ( d i _ a c e t o n e k e t o g u l o n i ca c i d ) 。d a k s 溶解在混合的有机溶液中，经过酸的催化剂重组成为维生素c 。这个方法的专利权在 1 9 3 4 年被罗氏公司购得，成为5 0 余年来工业生产维生素c 的主要方法。罗氏公司也因 此独占了维生素c 的市场。 我国在7 0 年代由中国科学院北京微生物研究所和北京制药厂开发成功生产维生素 c 的新工艺一“二步发酵法”。该法是从山梨醇到2 酮基l 古龙酸，连续发酵两步，即 山梨醇先用醋酸菌发酵生物氧化成山梨糖，再用假单胞菌发酵生物氧化成2 酮基l 古 龙酸( k g a ) ，经内酯化和烯醇化生成v c 。二步发酵工艺的特点是以生物氧化代替化 学氧化，简化了生产工艺过程，步骤少，节省了大量丙酮、氯气、苯等化工原料，大大 降低了生产成本，三废污染少，设备腐蚀小，有利于安全卫生。 这项专利的国际使用 6 第1 章绪论 权于1 9 8 5 年出售给瑞士罗氏公司，是当时中国对外技术转让中最大的项目。罗氏得到 了专利但是并不使用，仍然沿用旧有的r e i c h s t e i n 的一步发酵法。它的目的是要防止其 它外国公司使用新法与其竞争。这项专利在中国的国内使用权并没有卖断给罗氏公司。 我国于1 9 7 8 年将二步发酵法应用于工业生产，东北制药总厂于1 9 8 8 年6 月利用该 工艺建成l o o o 吨年装置，1 9 9 3 年又扩至2 7 5 0 吨年，以后又建成了1 0 0 0 0 吨年生产装 置。该法实际上是简化和缩短了的莱氏工艺，但发展潜力大。维生素c 的总收率已从 1 9 9 2 年的4 5 提高到2 0 0 1 年的6 6 7 0 目前，我国大多数维生素c 生产厂家均采用 “两步发酵法 生产工艺，其生产工艺流程如图1 2 所示。 黑醋荫三级发酵假单胞菌三级发酵 d - 山梨醇一一 l 山梨糖一2 - 酮罄- l - 吉龙酸 一川酮幕l - 亩龙酸甲醮一维牛素c 钠盐粗维牛素c 维牛素c 成品 图1 2l - 抗坏血酸“两步发酵法”工艺流程图 2 0 0 0 年全球维生素c 的产量为8 万吨，2 0 0 1 年猛增到l o 万吨，而这两年国际市场 的需求量也就在8 5 万吨左右徘徊，突出的供需矛盾是2 0 0 1 年国际维生素c 原料市场 竞争最激烈的根本原因，期间维生素c 原料每公斤的市场价最低曾降到每公斤2 3 美元。 2 0 0 2 年初，随着国际两大巨头罗氏公司以及德国巴斯夫的战略调整，罗氏公司将维生素 c 业务出售给荷兰的d s m ，巴斯夫收购日本武田的维生素c 生产线并停止生产。国外 企业的产量减少，中国出口的维生素c 占了世界市场的8 0 。 2 0 0 4 年石药集团维生药业一条1 5 0 0 0 吨的维他命c 生产线上线，总产量达到每年3 万吨。其它的维生素c 药厂都在等待另一波的削价竞争。 随着基因工程等新技术的不断发展，在维生素c 生产中取得了引人注目的最新研究 成果。美国从事基因工程研究的g e n e n t e c h 公司的a n d e r s o ns 【l o 】等人和日本盐野义制药 公司园山高康等人在由葡萄糖经过两株细菌进行的两步串联发酵产酸的基础上，利用重 组d n a 技术构建新的代谢工程菌，从葡萄糖直接转化产生2 一酮基一古龙酸获得成功。 这一研究成果不仅简化了维生素c 生产工艺，扩大产量，而且已在美国投入商业运作， 具有重要的实际价值。 7 河北人学i ：学硕十学何论文 1 1 3 提高l 一抗坏血酸质量的关键 整个v c 的生产过程可以分为四大部分，即发酵( 山梨醇两步发酵为古龙酸) 、提 取( 古龙酸与山梨糖的分离) 、转化( 古龙酸转化为粗维生素c ) 和精制( 粗维生素c 精制成成品维生素c ) 。现在维生素c 的生产中提高质量的关键包括以下几方面： ( 1 ) 原材料的控制，包括山梨醇、甲醇、乙醇、活性炭质量要稳定； ( 2 ) 中间工艺过程的控制，各种工艺参数( 结晶工艺、酯化、古龙酸离子交换) 的优 化； ( 3 ) 操作人员的素质培训，人员的技术培训( 成品的包装、异物的杜绝) 从目前维生素c 工艺的研究分析，提高维生素c 质量，特别是内在的质量的提高 ( 包括晶型的均一、完整，保质期的延长等) ，主要通过中间工艺过程的控制，特别是 各种工艺参数的优化。 1 2l 抗坏血酸亚铁 铁是人体内必需的微量元素之一，它在体内的含量虽然甚微，却是所有必需的微量元 素中含量最多的元素。成年人体内约含4 9 铁，相当于一根小铁钉的重量，仅占人体总 重量的6 1 0 0 0 0 0 0 ，但其作用不容忽视。 缺铁性贫血是世界范围内最常见的一种营养素缺乏病，广泛存在于世界上任何国 家，在发展中国家尤为突出，是重要的全球性营养问题【l i 12 1 。据联合国世界卫生组织调 查，全世界有2 0 亿贫血人口【3 1 。我国人群缺铁性贫血也很普遍，据统计婴幼儿和中小 学生缺铁性贫血者有的高达6 4 4 ，妇女达4 7 【1 3 ，1 4 1 。目前对铁缺乏的易感因素和铁吸 收代谢过程的研究已较为深入，少数发达国家以特定人群为对象进行缺铁的预防研究， 目前已取得了阶段性的成果1 5 之3 1 。造成人群中缺铁性贫血者相当普遍的原因，主要是 食物中草酸盐、植酸盐、磷酸盐等易与铁形成不溶性物质而难于被吸收，加之亚铁极易 氧化为不易吸收的三价铁2 4 1 。多年来各国研究人员一直在探求副作用小、生物利用率高 的铁营养强化剂【2 5 1 。 1 2 1 补铁剂研究发展近况 铁营养强化剂主要分为无机铁和有机铁两种，按其在人体内的存在形式可分为血红 素铁和非血红素铁两大类。般主要从两方面束衡量铁营养强化剂的好坏及其效能：一 是生物利用率，通常以硫酸亚铁作为标准，以其他补铁剂与其相比而得的该补铁剂的相 r 第1 章绪论 对生物利用率( r b v ) 作为指标；二是看其加入后是否改变食物的颜色和味道。另外，铁 含量和成本的高低、溶解度的大小及卫生安全性能等也是应着重考虑的因素。一般来说， 二价铁较三价铁更有利于人体吸收，有机铁比无机铁对肠胃刺激性小且易于吸收，血红 素铁较非血红素铁易于吸收。值得注意的是，在全球范围内，以儿童人群为研究对象， 用现已开发的铁强化食物进行干预试验的结果并不理想。这一方面可能是由于铁摄入的 途径不十分j 下确，大部分被损耗，只有少部分被机体吸收并发挥生理功效【2 略硌；另一方 面可能是由于铁强化食品进入人体内没有得到充分的利用【2 8 】，生物利用率取决于元素本 身的化学形态以及在食物中的含量。人体即使摄入了足够的、种类繁多的营养物质，但 如果没有被充分吸收发挥作用，或者由于多种营养素之间的相互作用而造成单一种类元 素吸收抑制，使其没有得到充分利用，则依然不能缓解营养缺乏的现状。因此，还需研 制开发出更有效的、高生物利用率、低毒的铁强化食品或制剂【2 9 】。铁缺乏对机体诸多方 面的影响使其再次成为世界上许多国家关注的热点，特别是在发展中国家，其中一些国 家开始试验性研制铁强化食品、富铁食品用于铁缺乏高危人群的预防和治疗。美国和智 利的研究者已经丌发出一种铁强化奶粉【2 8 1 ，并对特定妇女及婴幼儿人群进行了小范围的 强化对照试验。自1 8 3 1 年b 1 a u d 首次用硫酸亚铁治疗“萎黄病 以来，硫酸亚铁一直 被许多国家的药典和食品添加剂法典收载。硫酸亚铁为蓝绿色结晶或颗粒，一般认为其 比元素铁和三价铁易吸收，但其化学性质很活泼，易与硫化物、多酚等结合引起食品变色、 变质，并且存在严重的肠胃刺激等缺点。为了克服其副作用，b o c c i o 于1 9 9 8 年研制了 硫酸亚铁的微胶囊制剂，此胶囊制剂被证实仍具有较好的生物利用率。作为铁强化剂的 无机铁还有碳酸亚铁、氯化亚铁、磷酸铁钠、焦磷酸铁、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁钠、氨 基磷酸铁等。其中磷酸铁、焦磷酸铁、氨基磷酸铁几乎不会引起强化食品色、味等感官 性状的改变，被广泛应用于奶粉、面粉及其制品和食盐中，但其在胃酸中的溶解度不恒 定，随着加工方式的不同往往吸收率变化很大。对于还原铁、电解铁等的生物利用率， 有报道称只有1 3 ，也有的称可达1 4 8 ，但最新的研究表明，用于强化面粉的还原铁 粉在人体中的相对生物利用率平均可达1 3 0 。据报道美国用于食品的铁强化剂中，约 5 0 为元素铁粉，4 0 为硫酸亚铁，l o 为其他铁盐，同样在英国还原铁粉也被广泛应 用于强化面粉和早餐谷物产品中，而我国却极少生产和应用。为了提高铁吸收利用率， 人们开发了第二代可溶性铁剂一小分子有机酸铁盐络合物，如乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、 琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸亚铁钠、苹果酸亚铁、抗坏血酸亚铁、 9 河北大学t 学硕十学位论文 l 苏糖亚铁、l 乳酸亚铁、天门冬氨酸亚铁、醋酸亚铁、甘氨酸亚铁、乙二胺四乙酸铁 钠等。一般认为亚铁盐类性质不稳定，生产和贮存都很困难，易引起食品变色和产生铁 腥味，目前困内应用多的是乳酸亚铁，但产品质量大多很不稳定，颜色和腥味都较重， 钙盐和硫酸盐的残留多。为此，有关研究机构开发了乳酸亚铁的酸性盐和l 乳酸亚铁( 可 应用于婴幼儿补铁) ，使品性有了改善。相对于乳酸亚铁来说，琥珀酸亚铁、富马酸亚 铁、苹果酸亚铁难溶于水，对食品色、味改变较小【3 0 。3 2 1 。甘氨酸亚铁、甘氨酸铁等氨基 酸铁螯合物除了具有良好的生物利用率外，其独特的化学形式还能使之应用于液体、高 脂类载体中。 近年来，对缺铁的研究取得了一些进展，随着对铁元素在机体内吸收和利用机制的 深入了解，越来越多的研究者用科学试验来证实铁强化食品的使用及推广。科研工作者 目前将研究重点放在设计出一种使用方便、并具有高生物利用率的铁富集度高的强化物 质上，用以缓解缺铁这一全球性的营养素缺乏问题。相信依靠非政府机构、企业和学术 界联合起来共同开发推广，必将使这一领域的研究取得更多的新成果【3 3 。5 1 。 1 2 2l 抗坏血酸亚铁 【广抗坏血酸亚铁是一种紫黑色的粉末，有和墨水相似的气味。结构式如图1 3 彳h 2 0 h h c o h 。o o ) 2f e 图1 3 为l 抗坏血酸弧铁的分子结构式 l 抗坏血酸化学性质活泼，可与多种物质发生化学反应，反应产物主要包括：l 抗 坏血酸的金属盐类、l 抗坏血酸与各种酸形成的酯类以及l - 抗坏血酸与糖类的化合物等 等。近年来，国内外许多厂家都致力于高附加值的l 抗坏血酸衍生物研发。譬如，l 抗坏血酸钠、l 抗坏血酸钙、l 抗坏血酸亚铁、l 抗坏血酸棕榈酸酯、l 抗坏血酸磷酸 酯镁等等。l 抗坏血酸金属盐、l 抗坏血酸与各种酸形成的酯类以及l 抗坏血酸复方制 剂等l 抗坏血酸新产品具有经济效益优良、销售通畅等显著优点，是世界l 抗坏血酸 1 0 第1 章绪论 产品的发展潮流之一。但是我国在这方面却进展缓慢，因此，要加强l 抗坏血酸新产品 的研发力度【3 6 1 。 l 抗坏血酸贬铁不仅具有l 抗坏血酸和亚铁盐的营养特点，而且还弥补了这两者的 一些不足。l 抗坏血酸亚铁比l 抗坏血酸具有更好的抗氧化性，而且比l 抗坏血酸的 副作用更小；相对于一般的亚铁盐，l 抗坏血酸亚铁，更易于被人体吸收利用，而且稳 定性也大大增强。因此，【广抗坏血酸亚铁的营养价值比前两者都有很大的提高，具有很 广泛的市场前景。在食品行业中，l 抗坏血酸亚铁可以作为食品的抗氧剂、强化剂和添 加剂等；在医药行业中，l 抗坏血酸亚铁具有l 抗坏血酸和含亚铁药物的同等药理作用， 用于治疗l 抗坏血酸的缺乏症和预防治疗缺铁症。并且l 抗坏血酸制成亚铁赫后易被 人体吸收，稳定性增强。近年来，许多厂家纷纷上马生产l - 抗坏血酸，l 一抗坏血酸衍生 物的生产必将成为医药行业发展的趋势【3 7 1 。 1 3l 抗坏血酸钠盐的介绍 l 抗坏血酸钠( s o d i u m l a s c o r b a t e ) 又名维生素c n a 盐( n t 锄i nc - n a ) ，为白色 或微黄色针状晶体，无臭，味略咸，在空气中较稳定，遇光色渐变暗，在水中易溶，在 甲醇，乙醇中微溶解，在氯仿或乙醚中不溶，比旋光度+ 1 0 3 叶1 0 8 ，干燥失重小于或等 于o 2 5 ，p h 值介于7 8 之间，含量大于或等于9 9 。其结构式如图l - 4 所示。 g h 2 0 h i h c oh na o 图l 一4l 广抗坏血酸钠盐分子结构式 l 抗坏血酸钠在医药上用作v c 增补剂，以补充v c 摄入不足；在食品及一些饮料 上用作抗氧化剂，可防止食品和饮料变色、变味。当您需要一种易溶且口感不酸的v c 河北大学一r ：学硕十学位论文 时，v c _ n a 是一种非常理想的制剂。每克v c n a 约相当o 8 8 克的v c 。维生素c 钠盐 广泛用于火腿、香肠、蛋糕的保鲜固色及月饼的防霉，加入化妆品中用于防皱、抗衰老、 炎h 具有补充v c 及增强钙的吸收的双重功能，性能更稳赳3 8 】。 1 3 1l 抗坏血酸钠盐的生产现状 维生素c 钠盐最早是由瑞士罗氏公司以维生素c 成品为原料制备的，生产的产品 质量好，以高价占领市场，取得了丰厚的利润。在“八五期间，我国部分企业开始模 仿罗氏工艺生产维生素c 钠盐，产品质量一般能达到中国药典要求，但在国际市场上缺 乏竞争力，年产量只有几十吨。“九五期间，随着我国维生素c 二步发酵法，树脂酸 化法，超滤法等各种先进技术的日益成熟，所生产的维生素c 质量显著提高，收率显著 提高，产品成本大幅度下降。以维生素c 成品为原料生产的维生素c 钠盐质量得到了 提高，成本下降，在国际市场上开始增加份额，“九五 末生产量已达到了2 0 0 0 吨左右。 河北维尔康制药有限公司从1 9 9 5 年开始进行维生素c 钠盐的工艺攻关，历时两年，于 1 9 9 7 年成功利用粗维生素c 生产出了合格的维生素c 钠盐，经过近三年的生产，基本 能满足客户的要，但存在的问题是晶体主粒度小，变异系数高，以致过滤分离难度大， 杂质含量高，难以达到国际规范要求，产品收率较低，成本较高，无法在国际市场上进 一步与国外产品竞争。图1 5 和图1 6 分别是维尔康公司和日本武田公司生产的维生素 c 钠盐电镜照片，可以看出，维尔康公司的维生素c 钠盐产品晶型较碎，反之，日本武 田公司维生素c 钠盐颗粒大，晶型规整。 1 2 吲l 一5 维尔康公司l 抗蜘、血酸钠盐电镜心h 幽l - 6