（有机化学专业论文）8epigrosheimin的全合成研究.pdf

摘要 摘要 愈创木内酯是天然存在的种类和数量最多的一类倍半萜内酯，它们结构新 颖，活性丰富。本文就这类倍半萜内酯的生物活性、生物来源以及合成的最新 研究情况进行了概要综述。其中重点描述了愈创木内酯的全合成研究状况。 本论文选择天然愈创木内酯8 - e p i g r o s h e i m i n 作为全合成的目标分子，以香 芹酮和3 一溴甲基5 - 呋喃- 2 酮为原料，以b a r b i e r 反应、内酯异构及分子内醛 烯e n e 反应( i n t r a m o l e c u l a ra l d e h y d e e n ec y c l i z a t i o n ) 等反应为关键步骤，以简 捷的路线和温和的条件合成了( _ ) 8 e p i g r o s h e i m i n 。其中，当以2 甲基3 甲氧甲 氧基一5 异丙烯基环戊烷甲醛为关键中间体合成时，总反应步骤为十六步，收率 1 0 。当以2 一甲基3 氧代5 异丙烯基环戊烷甲醛为关键中间体合成时，总反应 步骤为十三步，收率为2 3 。成功探索出一条高效合成8 - e p i g r o s h e i m i n 的路线， 为深入研究该类倍半萜内酯的活性构效关系提供了便利条件。 在探索b a r b i e r 反应过程中首次发现在金属锌的参与下，3 溴甲基5 h - 呋喃 2 酮与醛的反应具有很高的区位选择性，专一性地得到y 加成产物，即双键迁 移的产物。初步发现3 溴甲基5 h - 呋喃2 酮与锌所形成的试剂亲核性比较温和， 能够在其它官能团( 如：酮) 的存在下，选择性地与醛反应。目前，该方法是 合成多取代的a 位为亚甲基和甲基丁内酯最为便捷有效的方法。 关键词：愈创木内酯，全合成，8 - e p i g r o s h e i m i n ，3 溴甲基5 h - 呋喃2 酮， b a r b i e r 反应 a b s t r a c t a b s t r a c t g u a i a n o l i d e sr e p r e s e n tal a r g es u b g r o u po f n a t u r a l l yo c c u r r i n gs e s q u i t e r p e n o i d s w i t hs t r u c t u r a lc o m p l e x i t ya n dw i d er a n g eo f b i o l o g i c a la c t i v i t y t h el a t e s tp r o g r e s s o ft h ei s o l a t i o n ，o r i g i n ，b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，b i o s y n t h e s i sa n ds y n t h e s i sa r er e v i e w e d t h er e v i e wi sf o c u s e do nt h et o t a ls y n t h e s i so fn a t u r a l g u a i a n o l i d e s t h i st h e s i sa i m sa ts t u d i e so ft h et o t a ls y n t h e s i so f8 - e p i g r o s h e i m i n ac o n c i s e a p p r o a c hf o rt h es y n t h e s i so fg u a i a n o l i d ei sp r o v i d e da n dh a ss u c c e e d e di nt h e e n a n t i o s e l e c t i v e t o t a l s y n t h e s i s o f 8 - e p i g r o s h e i m i n x d c h e n5 - i s o p r o p e n y l 3 m e t h o x y m e t h o x y - 2 一m e t h y l c y c l o p e n t a n e c a r b a l d e h y d es e r v e sa st h ek e yi n t e r m e d i a t e t h et o t a ls y n t h e s i so f8 - e p i g r o s h e i m i ni si ns i x t e e ns t e p sw i t h 10 y i e l d w h e n 5 - i s o p r o p e n y l - 2 - m e t h y l - 3 - o x o - c y c l o p e n t a n e c a r b a l d e h y d e s e r v e sa st h e k e v i n t e r m e d i a t e ，t h et o t a ls y n t h e s i so f8 一e p i g r o s h e i m i ni si nt h i r t e e ns t e p sw i t h2 3 y i e l d t h ek e ys t e p so ft h ep r o t o c o li n c l u d eaz i n c - m e d i a t e db a r b i e rr e a c t i o na n da n i n t r a m o l e c u l a ra l d e h y d e - e n ec y c l i z a t i o n t h es u c c e s so ft h es t r a t e g yc o u l db es e r v e d f o rt h ef u r t h e r s t u d i e so fb i o l o g i c a la c t i v i t yo ft h i sg r o u po fn a t u r a l s e s q u i t e r p e n o i d w ef i r s t l yd i s c o v e r e dt h a tt h eb a r b i e rr e a c t i o no f 3 - b r o m o m e t h y l 5 h - f u r a n 2 。o n ea n da l d e h y d em e d i a t e db yz i n ci s r e g i o s e l e c t i v ea n da f f o r dt h ec o m p l e t e t - a d d i t i o np r o d u c t 3 - b r o m o m e t h y l 一5 h - f u r a n 2 o n ea n dt h el a t t e rr e a c t i o nc a r lb e a p p l i e dt ot h et o t a ls y n t h e s i so fm a n yn a t u r a lp r o d u c t sa n dt h e i ra n a l o g u e sw h i c h h a v et h es t r u c t u r a lm o i e t yo f ? 一l a c t o n e t od a t e ，t h i si st h em o s te f f i c i e n tm e t h o df o r c o n s t r u c t i o no f l a c t o n e ，w h i c hh a st h em e t h y lo rm e t h y l e n eg r o u pa t0 【p o s t i o n k e y w o r d ：g u a i a n o l i d e , t o t a ls y n t h e s i s ，8 - e p i g r o s h e i m i n ， 3 - b r o m o m e t h y l 一5 h - f u r a n 一2 - o n e ，b a r b i e rr e a c t i o n h 符号说明 符号说明 缩略词英文全称中文全称 a c a c 七t y l 乙酰基 b u b u t y l丁基 b z b e n z o y l 苯甲酰基 d m f n n d i m e t h y l f o r m a m i d e n ，n 二甲基甲酰胺 e q e q u i v a l e n t 当量 i b x 0 - i o d o x y b e n z o i ca c i d 邻碘酰苯甲酸 l d al i t h i u md i i s o p r o p y l a m i d e二异丙基氨基锂 m - c b p a m c h l o r o p e r b e n z o i ca c i d 间氯过氧苯甲酸 m o m m e t h o x y m e t h y l甲氧基甲基 n m rn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e核磁共振 p h p h e n y l 苯基 p - t s o hp - t o l u e n e s u l f o n i ca c i d 对甲苯磺酸 p yp y r i d i n e 吡啶 p r p r o p y l 丙基 r tr o o mt e m p e r t u r e室温 t h f t e t r a h y d r o f u r a n四氢呋喃 t h p t e t r a h e d r o p y r a n y l四氢吡哺基 t l ct h i nl a y e rc h r o m a t a g r a p h y 薄层色谱 v 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：茚融盹 洳c 7 年月弓1 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、己公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 渺 如7 年3 - 月f e l 第一章引言 第一章引言 萜类( t e r p e n e ) 化合物是生物体中一类重要的次级代谢物质，广泛存在于 植物、微生物、海洋生物及昆虫中。萜类化合物的分子由异戊二烯( c 5 ) 的基 本单元组成。按照结构中含有异戊二烯结构单元( c 5 ) 的多少，可以分为单萜 ( 含两个异戊二烯结构单元，即十个碳原子) 、倍半萜( s e s q u i t e r p e n e ) ( 含三个 异戊二烯结构单元，即十五个碳原子) 、二萜( 含四个异戊二烯结构单元，即二 十个碳原子) 以及三萜( 含六个异戊二烯结构单元，即三十个碳原子) 等。倍 半萜是目前研究最多的一类萜烯类化合物，结构中含内酯环单元的倍半萜，通 常谓之倍半萜内酯( s e s q u i t e r p e n o i dl a c t o n eo rs e s q u i t e r p e n el a c t o n e ) ，其中以愈 创木烷( g u a i a n e ) 为母体骨架的一类倍半萜内酯被称为愈创木内酯 ( g u a i a n o l i d e ) 。 愈创木内酯，正如它的名字显示的一样，核心结构来源于愈创木烷( i ) ( 图 1 1 ) 。愈创木烷是一类具有顺式稠合的5 ，7 二环结构。愈创木内酯具有三元的 5 ，7 ，5 环系结构，其中c 环丫丁内酯的结构单元多以反式形式存在。按连接 方式不同，分为6 ，1 2 内酯( i i ) 和8 ，1 2 内酯( h i ) ，前者占多数。 o i i 川 图1 1 愈创木烷与愈创木内酯 o 第一节愈创木内酯的分离及活性研究 愈创木内酯种类繁多，在1 9 9 1 年报道已分离5 0 0 多个【1 1 。据文献报道，c 5 和c 8 的羟基，c - 4 上的甲基，以及内酯环上c 1 0 位的亚甲基对于活性非常重 要，很早就引起了植物学家、化学家和药学家的广泛关注，并且已经有很多令 人振奋的发现。每年都有几十个新的愈创木内酯不断地被分离出来。 第一章引言 1 1 o o 1 - 2 o 图1 2d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 1 1 ) 和d e h y d r o z a l u z a n i nc ( 1 2 ) 的结构 b o h l m a n 等人首次拶l 4 r c t o t i s 中分离得至0 d e h y d r o z a l u z a n i nc ( 1 - 2 ) 【2 】。随后 在很多菊科植物中都分离到该化合物。1 9 7 9 年，a s k a w a 等人发现这个化合物能 够抑制植物根的生长【3 】。二十年后，g a l i n d o 等人详细研究其作用机制，发现这 个化合物可以迅速持久地造成细胞破裂，从而使其具有较强的植物毒性【4 】。虽然 这个化合物在植物体中的含量较少，但是通过化学转化的方法 5 】，可以将植物体 中含量较多的d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 1 1 ) 通过氧化转化为d e h y d r o z a l u z a n i nc ( 1 - 2 ) 。2 0 0 0 年，m a c i a s 等人系统地研究了这个化合物的活性【6 】，对种子的萌 发和生长( 根和子叶) 进行了详细的研究证明d h z 具有一定的植物调节活性， 可以作为开发新除草剂的模版。 同时，m a c i a s 等人将分离得到的d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 1 1 ) 的不同位置引 入氧原子得到单羟基化或多羟基化的一系列衍生物【_ 7 1 。初步得到一些构效关系 的结果：1 ) 内酯环是必须的，而不一定是不饱和的；2 ) 当有第二个或者更容 易靠近的不饱和羰基体系，可使活性大大增加；3 ) 当分子极性达到一定大小时， 继续引入羟基会使分子不容易穿透细胞膜，但除此因素外，引入羟基使其活性 增加；4 ) 羟基的取向和位置以及构象也与活性密切相关；5 ) 某些化合物对单 子叶或双子叶植物的抑制活性可以与市售的l o g r a n 相媲美；6 ) 某些化合物对莴 苣和水芹在低浓度下显示植物激素作用。 h o 1 3 o h o 图1 3i s o z a l 咖c 0 - 3 ) 和5 a - h y d r o x y i s o z a l u z a n i cc ( 1 - 4 ) 的结构 2 第一章引言 随后，m a c i a s 等人利用h a n s c h sm o d e l 对愈创木内酯的定量构效关系 ( q s a r ) 进行了研刭引。通过在i s o z a l u z a n i nc ( 1 - 3 ) 和5 a h y d r o x y i s o z a l u z a n i c c ( 1 - 4 ) ( 图1 3 ) 的c 3 上的羟基上接上不同的酯基( 包括直连、支链、芳香以 及不饱和链的酯基等) 形成3 4 个愈创木内酯。以没有经日光照射的小麦幼芽为 活性研究体研究了亲酯亲水性对活性关系的影响。结果发现：不论取代基长短， 亲酯性的增加，活性也不同程度地增加。这是由于随着亲酯性的增加，这些化 合物对细胞膜的穿透性能力增强。通过以上研究结果进一步证明，愈创木内酯 有望作为新型除草剂的前体，可能开发出环保高效新型药物。 h o h o 1 5 o 1 - 8o 1 击o 1 - 9 o 1 - 7o 图1 4 从向日葵分离的一些愈创木内酯的结构 1 1 0 0 而在此之前，m a c i a s 等人从向日葵中分离得到六个具有化感活性的愈创木 内酯( 1 - 5 1 1 0 ) ( 图1 4 ) 【9 】，发现1 ) 带有一个羟基的1 5 和1 - 6 在很低的浓 度下，对家独行菜种子萌发具有很强的抑制作用，而对根和幼芽没有作用；2 ) c 8 羟基的取代基拥有第二个0 【，d 不饱和体系的1 7 1 1 0 ，对莴苣种子萌发有植 物激素作用，而对根的生长有抑制作用。这种活性差别说明，c 8 上酯基增加了 内酯环的位阻，从而影响到分子的活性；3 ) 通常愈创木内酯对家独行菜和番茄 种子萌发和生长没有作用，但当c 1 0 上连有一个羟基时，尤其是a 取向的1 7 ， 在较稀浓度下就能够抑制这两种植物芽的生长。 除了植物生长调节活性，关于愈创木内酯的抗癌活性方面的研究更多。而 且有很多振奋人心的发现。在2 0 0 0 年，k w o n 等人 a a r t e m i s i as y l v a t i c a 的花中分 离得到也具有法尼基蛋白转移酶( f p t a s e ) 抑制活性的愈创木内酯的二聚体 3 第一章引言 8 - a c e t y l a r t e m i n o l i d e ( 1 - 1 1 ) ，有意思的是同时分离出来的单体d e h y d r o m a t r i c a r i n ( 1 1 2 ) 以及以不同取向聚合的a r t a n o m a l o i d e ( 1 - 1 3 ) 的活性较低10 1 。( 图1 5 ) 由此可以看出，活性和分子构型关系很大，但是对于这几个化合物没有进步 的研究。 1 - 1 20 o 1 1 3 图1 5 二聚体8 - a c e t y l a r t e m i n o l i d e 及其单体和异构体的结构 2 0 0 5 年，b r u n o 等人从c e n t a u r e ab a b y l o n i c a 分离出六个愈创木内酉i r e p i n ( 1 - 1 4 ) 、c h l o r o h y s s o p i f o l i nc ( 1 1 5 ) 、j a n e r i n ( 1 - 1 6 ) 、c e b e l l i nj ( 1 - 1 7 ) 、 b a b y l i na ( 1 1 8 ) 矛i b a b y l i nb ( 1 - 1 9 ) ，并将所分离到的化合物衍生得到十个衍 生物( 1 - 2 0 1 2 9 ) ( 图1 6 ) ，并对部分化合物对癌细胞的活性进行了研究【l l 】。 h o o 1 1 4r e p i n 1 1 7 o o o h o h o o 1 - 1 5x = c 1 2 4 x = l 1 - 2 5 x = b r o 1 1 8 4 o o h o h o h 1 1 6 o 1 1 9 o o 第一章引言 h o o 1 2 0x = c i 1 2 1x = b r 1 2 2 x = i o o 1 2 3x = c l 1 2 6x = b r 1 2 7x = i 1 2 8 o 洲。 囟 o 1 2 9 图1 6r e p i n ( 1 - 1 4 ) 及其衍生物的结构 o 分析实验结果发现：r e p i n ( 1 1 4 ) 对所测的癌细胞的活性都很强，但是当 环氧结构变为二醇( 1 1 7 ，1 - 1 9 ) 的结构时就失去活性；同样，侧链上的没有环 氧或者环氧开环为二醇( 1 1 6 ，1 - 1 8 ) 也失去了活性；但是，当两个环氧结构为 卤化氢开环时所得化合物仍然保留活性。这就说明环氧结构对其活性是必需的。 事实上，愈创木内酯已经有临床上应用的实例，如a r g l a b i n ( 1 3 0 ) ( 图1 7 ) ， 结构中也含有一个环氧结构。这个化合物是从哈萨克斯坦的一种植物亮绿蒿 ( a r t e m i s i ag l a b e l l a ) 中分离得到的。研究发现，这个化合物能够抑制法尼基转 移酶( f a m e s y lt r a n s f e r a s e ) 活性，可以有效地抑制r a s 蛋白的信号传导功能， 从而抑制由于r a s 基因激活起主导作用的肿瘤的生长。对人的多种肿瘤具有很 强的活性( i c s o = o 9 5 0g g m l ) 。目前，已经用于治疗乳腺癌、初期肝癌、肺 癌、卵巢癌、血液系统肿瘤以及地方性肿瘤【l2 1 。关于这个化合物以及其衍生物 的活性已经在很多国家申请了专利保护。 5 第一章引言 1 - 3 0 0 图1 7a r g l a b i n ( 1 - 3 0 ) 的结构 一些含有羟基的愈创木内酯也有很强的抗癌活性。2 0 0 6 年，c h r i s t e n s e n 等 人从伞形科植物t h a p s i ag a r g a n i c a 种子里分离得到一个含有多个羟基及酯基的 愈创木内酯t h a p s i v i l l o s i nl ( 1 4 6 ) 1 3 】，而此前已经分离得到十六个同一系列化 合物( 统称为t h a p s i g a r g i n s ( 1 3 l 1 - 4 7 ) ) 。( 图1 8 ) 1 3 1 1 3 2 1 3 3 1 3 4 1 - 3 5 1 3 6 1 - 3 7 1 3 8 1 3 9 1 4 0 1 4 1 1 _ 4 2 1 4 3 1 - 4 4 1 4 s 1 4 6 1 _ 4 7 n a m e t h a p s i g a r g i n t r i l o b o l i d e n o r t r i l o b o l i d e t h a p s i v i l l o s i nf t h a p s i v i l l o s i nc t h a p s i g a r g i c i n t h a p s i t r a n s t a g i n t h a p s i v i l l o s i na t h a p s i v i t h a p s i v i t h a p s i v i t h a p s i v i t h a p s i v i t h a p s i v i l l o s i ni t h a p s i v i l l o s i nj t h a p s i v i l l o s i nl t h a p s i v i l l o s i nk o r 2 r ， o - o c t h h h o - o c t o - h e x o i v a i o an g o - a n g o 一6 m e o c t o 一6 m e o c t o 一6 一m e h e p o - a n go r - s e n o - a n g o - i v a i o - b u t o - s e n r ， b u t ( s ) 一2 一m e b u t b u t s e n 2 - m e b u t b u t 2 一m e b u t s e n 2 一m e b u t s e n 2 一m e b u t 2 - m e b u t a n go r s e n b u t b u t b u t 2 - m e b u t 图1 8t h a p s i g a r g i n s 的结构 自从这类化合物分离出来以后，其活性的研究引起了众多科学家们的广泛 关注。仅在过去的十年中，就大约有1 0 ，0 0 0 篇关于这类化合物的活性报道。 通过研究发现，t h a p s i g a r g i n ( 1 3 1 ) 具有很强的组胺释放能力，当施与皮肤时 可诱发红斑水泡，发痒，能够持续几天。最令人感兴趣的是其能够选择性地抑 制肌浆网c a 2 + 一a t p 酶( s e r c a ) 的活性，从而能够调节钙离子的浓度。更有意 义的是这个化合物能够促使前列腺癌细胞的凋亡【1 4 1 。目前，许多科学家对这种 6 b d e g h n n n n n 第一章引言 性质仍在进行深入研究，希望找到一种治疗前列腺癌的特效药。 h o n n o o h 1 4 9 c o o h h n - c h i c ih 2 c o n h 2 1 5 2 0 o 图1 9 对消化系统有活性的一些愈创木内酯 1 - 5 3 0 h 此外，对于愈创木内酯类化合物在消化系统方面的研究也有很多很好的结 果。2 0 0 0 年，y o s h i k a w a 等人从木香( s a u s s u r e ar a d i x ) 根中分离得到 d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 1 1 ) 与氨基酸经m a c h e a l 力n 成得到的衍生物s a u s s u r e a m i n eb ( 1 - 4 8 ) 和s a u s s u r e a m i n ec ( 1 - 4 9 ) 1 5 】。通过对因h c l e t o h 诱发的急性胃粘膜病 变的研究，发现这两个化合物年l ：l d e h y d r o c o s t u l a c t o n e 对有很强的抑带i j h c l e t o h 诱 发的急性胃粘膜病变的作用，从而证明了这些化合物是木香在治疗胃病中的有 效物质。 另外，y o s h i k a w a 等人还发现d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 5 0m e & g ) 和a 一亚甲基吖一 丁内酯( 1 5 0 ) ( 1 2 5 5 0m e & g ) 能够对乙醇吸收有很强的抑制作用，而对葡萄 糖吸收没有抑制作用，虽然后者的活性较强，但其毒性较大【l6 | 。 y o s h i k a w a 等人还对d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 5 0 ，10 0m g k g ) 抗高血酯活性进 行了研究【1 1 7 1 ，发现这个化合物对血清三酰甘油( s e r u mt g ) 有一定的抑制作用， 而另一些含氧的化合物的活性较强，如：c y n a r o p i c r i n ( 1 5 1 ) ，a g u e r i nb ( 1 5 2 ) 和g r o s h e i m i n ( 1 5 3 ) 。通过初步的构效关系研究发现，具有抗血酯活性的愈创 木内酯的结构中必须带有以下两个官能团：c 3 和c 8 位含氧原子；内酯环单元必 须含a 亚甲基。 根据以上这些研究结果，可以得出这样的结论：愈创木内酯化合物有在消 化系统活性上应用的潜力。 m a c i a s 等人还对一些愈创木内酯的杀菌活性进行了研究，发现 7 甚 第一章引言 d e h y d r o z a l u z a n i n ( 1 - 2 ) 和d c h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 1 1 ) 有很强的杀菌活性【1 8 】。其 中，前者对c f r a g a r i a e 和c g l o e o s p o r i o i d e s 活性，同市售的杀菌齐l j c h l o r o t h a l o n i l 相当，比珑a b e n d a z o l e 和v i n c l o z o l i n 的活性强。 此外，还发现愈创木内酯具有杀疟原虫、驱虫、拒食、杀血吸虫、避孕等 活性【1 9 1 。 由于愈创木内酯骨架上常含有单个或多个双键以及单个或多个羟基、环氧 或者羟基衍生的其它官能团( 酯基，甙元等) ，而且愈创木内酯还可以形成二聚 体，以及与其它种类化合物连接( 如：氨基酸缩合) ，所以这类倍半萜内酯结构 复杂多样。此外，这类化合物活性非常丰富，从医药到农药，涉及人们生活中 的很多方面。因此，这类化合物的应用潜力很大。 第二节愈创木内酯合成研究 1 2 1 愈创木内酯生物合成 自然界中愈创木内酯的生物合成是k r a k e r 等人在研究菊苣( c h i c o r y ) 中倍 半萜内酯合成路线的基础上提出的【1 2 】。合成过程中首先合成( + ) c o s t u n o l i d e ( 图 1 1 0 ) ，进而经过重排得到愈创木内酯( 图1 1 1 ) 。 h p p o 。 。l ( + ) - c o s t u n o l i d e ( + ) - g e r m a c r e n ea n a d p + n a d p h h 2 00 2 0 上h n a d p hn a d p + 0 2 h 2 0 j 王oh o n a d ( p ) hn a d ( p ) + i 厶。 图1 10 ( + ) - c o s t u n o l i d e 的生物合成 8 第一章引言 l+)-costufnolidec3-o曼精一鼯xidation l - | 卜f 、h 、j - _ m 皑人 人。乍秘友抖、7 h u 二 h + h + _ i 卜 一h 2 0 一h + 图1 1 1 由( + ) 一c o s t u n o l i d e 环化得愈创木内酯的两种方式 g u a i a n o l i d e 得到( + ) c o s t u n o l i d e 后，有两种方式可以转化为愈创木内酯：途径一、环氧 化酶将( + ) 一c o s t u n o l i d e 的双键氧化，再经过环氧的开环及骨架的重排( 这个过程 一般认为是协同过程) ，随后脱水就形成了g u a i a n o l i d e ；途径二、首先在羟基化 酶的作用下将c 3 羟基化，随后，质子催化脱水重排得到具有愈创木内酯骨架的 g u a i a n o l i d e 。得到g u a i a n o l i d e 后，继续氧化就能在不同位置引入含氧的官能团， 就得到各种含羟基、环氧等不同的衍生物。大自然就是依靠这种途径创造出结 构丰富、活性多样的愈创木内酯。 1 2 2 天然愈创木内酯简单修饰 科学家们在研究愈创木内酯活性的时候，首选途径是利用大自然的恩赐， 直接从生物体中将这类倍半萜分离出来进行研究，或者将所得倍半萜内酯进行 衍生得到新的愈创木内酯。如m a c i a s 等人就利用这种方法【7 】，研究了 d e h y d r o z a l u z a n i nc ( d h z ，1 - 2 ) 和d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 1 - 1 ) 以及其它一系列 氧化物的活性。因为d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 1 - 1 ) 很容易从木香中分离得到，经 过简单的化学转化就能得到这些衍生物。( 图1 1 2 ) 9 第一章引言 o r lr 2r 3 r 4 r 5i k r 7 1 一lh hhhh c h 2 1 - 2hh ohh - c h 2 - 1 - 3hh ho hh - c h 2 1 - 4o hh ho ho h c h 2 - 1 - 5 4hho hhh c h 2 1 5 5hh hho h c h 2 - 1 - 5 6hh ho ho h c h 2 - 1 - 5 7h o hho ho h c h 2 1 5 8hh hhhc h 2 0 hh 1 5 9hh hhhh c h 2 0 h 1 - 6 0hh hhh c h 2 0 h o h l 一6 1hh ho hhh c h 2 0 h 1 6 2hh ho ho hh c h 2 0 h 1 6 3hh hho hh c h 2 0 h 1 - 6 4hh ho ho hh c h 3 1 6 5h o hho ho hh c h 3 图1 1 2d e h y d r o c o s t u l a c t o n e ( 1 1 ) 化学转化为d h z ( 1 2 ) 等天然和非天然愈创木内酯 1 2 3 从天然倍半萜山道年( a s a n t o n i n ) 合成 山道年( a s a n t o n i n ) 是一个商品化的天然桉烷型倍半萜内酯，它具有 t r a n s 6 吼1 2 一l a c t o n e 结构，与愈创木内酯具有的碳数相同且同样拥有一个内酯单 元，因而是合成愈创木烷型倍半萜内酯骨架的一个很好前体。文献报道，山道 年( a s a n t o n i n ) 主要有两种方法转化为愈创木烷型倍半萜结构：一是利用光化学 重排( p h o t o c h e m i c a lr e a n a n g e m e n 0 反应，另一个是溶剂解重排( s o l v o l y t i c r e a r r a n g e m e n t ) 反应。 1 0 第一章引言 1 2 3 1 光化学重排反应形成愈创木内酯骨架 早在1 9 5 7 年，b a r t o n 等发现a s a n t o n i n 在光照下可即可重排为愈创木内酯骨 架( 图1 1 3 ) 2 0 】。 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) n a h t e ，e t o h ；( b ) n a b h 4 ；( c ) p o c l 3 ，p y ，b z ，r e f l u x ；( d ) l i b r ， l i 2 c 0 3 d m f 1 2 0o c ：( e ) 5 k o h ；( f ) 1 8 h c i ；( g ) s o c l 2 ，p y ，t h f ，- 4 5o c ，( 1 - 6 8 ：6 5 ：1 - 6 9 ：12 ；t h r e es t e p s ) ；( h ) t f 2 0 ，p y ，c h 2 c 1 2 ，r t ，( 1 - 6 8 ：11 ：1 - 6 9 ：6 5 ：t h r e es t e p s ) 图1 1 4 由q s a n t o n i n 合成1 击7 1 6 9 2 0 0 2 年，p e d r o 等在以上工作的基础上，合成了四个天然愈创木内酯 d i h y d r o e s t a f i a t i n ( 1 - 7 0 ) 、d i h y d r o l u d a r t i n ( 1 - 7 1 ) 、c o m p r e s s a n o l i d e ( 1 7 2 ) 和 d i h y d r o m i c h e l i o l i d e ( 1 7 3 ) 【2 2 】( 图1 1 5 ) 。 1 1 1 _ 6 7 - 一击8 与6 0 占 o h 龠6 6 0 i ： 1 - 7 0 0 1 - 7 1 b h 9 2 b 。 h 了市 o c h 6 5 h o _ | 卜 c h 丽氘o 1 - 7 2 0 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) m - c p b a c h c l 3 ，1 0o c ：( b ) p h s e n a t i ( i p r o ) 4 ，a c o h ( c ) r a n e yn i ，e t o h ，r t ；( d ) m m p p m e o h ，r t ；( e ) t f 2 0 ，p y ，c h 2 c 1 2 r t 图1 1 5 愈创木内酯1 7 0 1 7 3 的合成 1 2 3 2 溶剂解重排反应形成愈创木内酯骨架 h i o 1 _ 7 3 ，d m f 。r t ： a n d o 等人，对0 【s a n t o n i n 的结构修饰与改造做了很多工作。如，在1 9 9 3 年， 在原来的工作的基础上，以0 【s a n t o n i n 为起始原料，经1 2 步反应，以1 9 的总收 率合成了化合物1 7 4 2 3 】( 图1 1 6 ) 。 $ 98ho o 吟 6 7 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) h 2 ，p d c ；b ) b r 2 ；c ) l i b r d m f ；d ) a i ( i p r o ) 3 ，i p 帕h ：e ) 2 mh c i t h f ；f ) c r 0 3 ( p y ) 2 ，c h 2 c 1 2 ：g ) ( c h 2 0 h ) 2 ，p - t s o h 。c 6 h 6 ：h ) ( c h 2 0 h ) 2 p - t s o h 。1 4 5 0 c ：i ) 5 0 a qa c o h ；j ) l i a i ( t - b u 0 3 ) h ；m s c i ，p y 图1 1 6 中间体1 7 4 的合成 1 2 第一章引言 随后，a n d o 等人利用1 7 4 的溶剂解重排反应，合成了许多愈创木内酯化合 物。如，1 9 9 4 年a n d o 等人合成了e s t a f i a t i n ( 1 - 7 5 ) 等1 1 个天然愈创木烷型倍半萜 内酯 1 9 】( 图1 。1 7 ) 。 o卜 3 2 1 - 6 9o 1 7 5o r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) 0 5 mk o a c a c o h ，r e f l u x ；( b ) 1 0e q i vm - c p b a ，c h 2 c 1 2 ，- 2 0o c ( c ) 1 ) l d a ，( p h s e ) 2 ；2 ) h 2 0 2 ；( d ) c r 0 2 ( t - b u o ) 2 ；( e ) 1 ) l d a ，p h s e c i ；2 ) h 2 0 2 图1 1 7e s m f i a t i n ( 1 - 7 5 ) 等愈创木内酯的合成 1 2 4 消旋的愈创木内酯全合成 尽管有一些关于这类倍半萜内酯的合成方法研究，但是全合成的报道还较 少。1 9 8 0 年，m v a n d e w a l l e 等从2 一环戊烯酮开始，首次合成了反式稠合的内酯 环结构的天然产物( 士) c o m p r e s s a n o l i d e ( 1 7 2 ) 【2 4 】( 图1 1 8 ) 。随后，又对这个 路线进行了改进，并且应用到( 士) 一e s t a f i a t i n ( 1 7 5 ) 2 5 】的全合成中。 1 3 第一章引言 双领o o 鹏t m s + 6 0 紊等| l | 0 o h o o e 1 3 = 6 ：1 t m so h h 1 ：2 。旦 h 8 0 万t m o r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) h v ；b ) p h 3 p = c h 2 ；c ) h c i ；d ) p b ( o a c ) 2 ；e ) b u t a n o n e 2 - e t h y l e n ek e t a l p - t s o h ，c h c l 3 ，r e f l u x ，6 h ；dc u m y l h y d r o p e r o x i d e t r i t o nb ，t h f ，5 d ，r t ；g ) l d a ，一7 8 0 c ，i s o p e n t e n y l b r o m i d e h m p a ；h ) d b u ，c h 2 c 1 2 ：i ) l i n h 3 ：n h 4 c i ；j ) 0 3 ，一7 8 0 c ，m e 2 s ：k ) j o n e so x i d a t i o n ；i ) ( 1 ) m e o h ，3 nh c i ，6 h ；2 ) p h 3 p = c h 2 ，t h f ；m ) t m s c i ，e t 3 n ，d m a p ；n ) ( 1 ) l d a m e l 。h m p a 一7 8 0 c ：( 2 ) m e o h ，3 nh c i ；o ) l d a ，n h 4 c i 图1 1 8 愈创木