保肝抗炎治疗-郭利民PPT课件.ppt

临床慢加急性肝衰竭患者的抗炎保肝治疗 北京大学医学部重症医学学系首都医科大学附属北京地坛医院郭利民 慢加急性肝衰竭AcuteonChronicLiverFailure ACLF AD的触发因素 OlsonaJCandKamathPS CurrentOpinioninCriticalCare2011 17 2 165 9 CLIF SOFAScore MoreauR etal Gastroenterology 2013 144 7 1426 37 CANONICStudyCLIFAcute on ChronicLiverFailureinCirrhosis 欧洲多中心研究2011年2月 9月 欧洲8个国家 29个肝病单位参加共1343例住院的肝硬化AD患者主要研究终点 28天病死率3种危险因素存在2个或2个以上器官衰竭存在单一器官功能衰竭 衰竭的器官是肾脏 非肾衰 性器官功能衰竭 伴有肾功能不全 SCr水平在1 5 1 9mg dl范围 和 或轻度至中度HE制定了AD和ACLF诊断标准 MoreauR etal Gastroenterology 2013 144 7 1426 37 肝硬化AD的分型基于CLIF SOFA评分和病死率 ACLF发病率占AD的30 ACLF28天死亡率为33 9 90天病死率为51 2 MoreauR JalanR GinesP etal Gastroenterology 2013 144 7 1426 37 ACLF ANewClinicEntityEASL AASL JalanR etal JHepatol 2012 57 6 1336 48 APASL ACLF SarinSK etal HepatolInt 2009 3 1 269 82 慢性肝病史与肝衰竭 SoodGK SFHF 2008 CriticalMassConcept ACLF的免疫功能障碍 肝硬化相关免疫功能障碍综合征 CAIDS CirrhosisAssociatedImmuneDysfunctionSyndrome ACLF sepsislikesyndrome 肝硬化伴不同水平的免疫功能失调 轻微的免疫功能障碍 持续性炎症导致进行性肝纤维化和各种并发症 SipekiN etal WorldJGastroenterol 2014 20 10 2564 77 ACLF伴机体免疫功能紊乱 高动力循环和炎性因子失调环境 导致多脏器损伤 JalanR GinesP OlsonJC etal JHepatol 2012 57 6 1336 48 ACLF肝细胞局部免疫功能障碍 CD8 T细胞数量上升 CD4 CD8 比例相应减少 SubgroupofTlymphocyte TCell CD8 CD4 Th2 Th1 TNF IL 1IL 6IL 8 IFN IL 2 IL 10IL 4 Monocyte SuppressTh1 PromoteBlymphocyteproliferation THelperCell SuppressorTCell TsCytotoxicTCell CTL Tc CD4 CD8 Treg 溶细胞机制与非溶细胞机制Ts细胞可能抑制该过程 PerforinGranzyme IFN TNF Apoptosis ACLF的治疗策略 HBV相关性ACLF的抗病毒治疗 2009 APSAL抗病毒治疗应该在HBV发生ACLF的患者中立即开始使用 IIIb C 拉米夫定可以短期使用 但是其他药物例如恩替卡韦或者替诺福韦可作为首选 因为抗病毒治疗的长期性 可采用高耐药屏障的药物 IIIb C 缺乏循证医学证据ACLF应以28天和90天病死率为主要评价指标 APASL HepatolInt 2009 3 269 282 LMV治疗失代偿肝硬化 FontanaRJ etal Gastroenterology 2002 123 3 719 27 154例失代偿期慢性乙型肝炎接受中位数16个月的LMV治疗 32例死亡6个月内 肝衰竭并发症死亡25例 78 6个月内过早死亡相关的治疗前因素血清胆红素 肌酐水平 HBVDNA预测抗病毒早期死亡的概率方程Index 0 5Bil 1 7Cr 1 8HBVDNA 0or1 确定抗病毒治疗后是否需要紧急肝移植 系统回顾15项研究共1181例AE CHB患者14项评估LAM的研究6个开放标签研究 4项LAM与未治疗组对照或历史对照2项为有AE与无AE的CHB患者之间对照 2项LAM与ETV的历史对照2项评估ETV的研究 与LAM进行历史对照一项评估LDT的前瞻性研究 与无AE的对照组进行比较 PooledeffectoffourLAMstudieswithanuntreatedcontrolgroupinAEofCHB YuW etal LoSOne 2013 8 6 e65952 Meta analysisoftotalLT freesurvivalinpatientswithAEofCHB YuW ZhaoC ShenC etal LoSOne 2013 8 6 e65952 215例LAM治疗的AE CHB患者3个月未行肝移植的存活率84 126例未抗病毒治疗的对照组患者3个月未行肝移植的存活率85 Meta analysisoftotalLT freesurvivalinpatientswithhepaticdecompensation YuW etal LoSOne 2013 8 6 e65952 116例LAM治疗的肝功失代偿患者3个月未行肝移植的存活率71 74例未抗病毒治疗的对照组患者3个月未行肝移植的存活率74 NAs治疗AE CHB ACLF NAs治疗AECHB 肝功失代偿可能有很好的抗病毒应答 但未能改善患者短期预后TBil 6mg dl 原已存在的肝硬化 基线PTA 40 为进展至肝衰竭的独立决定因子 而治疗前TBil 20mg dl则与病死率有关建议进一步研究评估NAs早期与免疫抑制剂联合治疗的有效性香港1项AECHB重症患者的研究ETV虽可达到更好的远期病毒学应答会 但增加短期死亡率国内1项HBV ACLF研究ETV较LAM组出现较快的病毒学抑制 P 0 001 但并未改善60天生存率 P 0 066 YuW etal PLoSOne 2013 8 6 e65952 TsubotaAetal JGastroenterolHepatol 2005 20 3 426 32 WongVW etal JHepatol 2011 54 2 236 42 YangZ etal WorldJGastroenterol 2014 20 16 4745 52 GCs对乙型肝炎的免疫调控 乙型肝炎患者抑制性T细胞功能显著低下体外实验发现GCs可激活Ts的功能临床观察10例GCs治疗的乙肝患者有效组5例患者 4例AECHB 1例SALF Ts活性治疗后逐渐提高 与正常组比较P 0 05无效组5例 Ts活性虽有提高 但远低于正常 P 0 01有效组随Ts活性提高 血清GPT和SB逐渐下降至正常 三者间有明显伴随关系P 0 01无效组血清GPT和SB持续升高 肝功能持续恶化 杨钢等 中华传染病杂志 1987 6 8 137 41 皮质激素在ALF的治疗地位 1974 01 1978 01 欧洲17个中心 40例ALF患者 病程 6周 伴 HE PTA 0 4 HCS 800mg d 组26例 存活率仅12 对照组14例 存活率14 HCS治疗未能改善急性肝衰竭的结局 60 的病例死于治疗后的10d以内 存活20d以上者仍有半数死亡 1975 07 1978 08 美国18个中心和加拿大1个中心 64例ALF患者HCS400mg组23例 HCS800mg组21例 安慰剂组18例存活率分别为9 24 和22 未观察到HCS的任何治疗作用 GCS和NAs联合治疗AE CHB日本千叶大学 2000 2009年 入选10例 2012年增至13例 入选标准PTA 60 TBil 3 0mg dl ALT 300IU L PTA 40 并出现HE者定义为FLFGCs治疗方案早期 做出诊断的10天内 超过10天为延迟治疗初始10天PSL 40mg d 最少维持4天 PT出现缓和趋势 每4天减量10mg至停药CS平均疗程为63 6 56 5天 13例患者中7例存活 54 5例死亡 38 1例接受肝移植 8 FujiwaraK YasuiS etal JGastroenterol 2010 45 12 1255 62 YasuiS FujiwaraK etal JViralHepat 2014 AE CHBNAs GCS联合治疗近年报告的11项对照研究复习 研究对象7项为慢重肝早期患者 2项为慢乙肝重度患者 1项为严重肝患者无腹水 大量腹水及自发性细菌性腹膜炎 无消化道溃疡及消化道出血 无HE 级以上HE 无HRS及合并细菌或真菌感染基本为非随机对照研究抗病毒药物不统一LAM ETV LAM ETV皮质激素品种 剂量 疗程不统一Dex MPL PSL HCS 序贯治疗评价时间点不统一 AE CHBNAs GCS联合治疗对照研究 阴转率 500copises ml 阴性率 1 103copises ml NAs GCS联合治疗慢性重型肝炎早期患者的结果 实验室指标治疗后TBil降低及PTA改善治疗组优于对照组 p 0 05 0 01 病毒学应答治疗后HBVDNA降低 阴转治疗组vs对照组无显著性差异 除1项研究外 临床有效率 8 12周 治疗组显著高于对照组 p 0 05 0 01 仅1项研究有1个月的病死率评价 推荐意见5 抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分 不能取代抗病毒等病因治疗 反之 抗病毒等病因治疗在病因控制前 部分患者甚至在病因控制后 亦不能取代抗炎保肝治疗 I 推荐意见7 虽然抗病毒治疗对于CHB及CHC等具有极为重要的作用 但并不能及时 直接和充分控制肝脏炎症反应 包括ALT增高的问题 故应同时适当予以抗炎保肝治疗 I 抗炎类药物甘草酸类制剂具有类似GC的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应目前甘草酸类制剂发展到了第四代 代表药物为异甘草酸镁注射液 甘草酸制剂的抗炎机制 抗氧自由基损伤 降低肝组织中NOS的含量 抑制炎症物质的产生 环氧化酶脂质氧化酶 直接抗炎作用 与激素受体结合 间接抗炎作用 抑制肝脏内糖皮质激素代谢 甘草酸二铵疗效Meta分析13项研究3201例慢性乙型肝炎 RR 1 378 95 CI1 243 1 529 P 0 01 秦刚等 中华传染病杂志 2005 23 5 最新一代甘草酸制剂 异甘草酸镁 体甘草酸与 体甘草酸器官靶向作用对照 慢性重症肝炎的抗炎保肝治疗异甘草酸镁与甘草酸二铵对照研究 P 0 01 余治疗前后对照或治疗后对照P均 0 05 吴丽芳等 肝脏 2010 15 4 308 9张扬立等 内蒙古中医药 2012 7 54 5 慢性重症肝炎的抗炎保肝治疗异甘草酸镁对照研究 P 0 01 余治疗前后对照或治疗后对照P均 0 05 病死率 组病死率 51 8 vs75 5 沈效杰等 实用临床医药杂志 2007 11 6 71 2徐江海等 中国医药导报 2012 9 9 57 8 病例分享YIC免疫应答所致的过激反应 IIB期临床试验发生完全应答患者 接近半数曾发生ALT一过性升高最高者达到正常值上限的20倍并超过基线的3倍IIIA期临床试验 免疫应答所致的过激反应ALT一过性升高的处理 YICIII期临床研究方案 病例分享 患者 男性 44岁 发现HBsAg 1年半2008 01 YIC入组筛查为大三阳 HBVDNA2 58 107copies ml ALT155 1U L TBil23 8 mol L2008 01 24开始试验用药2008 12 23完成12针注射52W随访 出现乏力 食欲减退伴尿黄 ALT494 6U L AST509 0U L TBil45 1 mol L 入院治疗2009 01 20入院 ALT518 1U L AST562 7U L TBil80 6 mol L PTA48 HBVDNA6 88 106cp ml HBsAg HBeAg HBcAb