保肝治疗在病毒性肝炎治疗中的作用及价值

保肝治疗在病毒性肝炎治疗中的作用及其价值 福州总医院肝胆病中心李东良 内容提要 病因治疗与保肝治疗保肝治疗在病毒性肝炎治疗中的作用多烯磷脂酰胆碱在慢性肝炎治疗作用 病因治疗与保肝治疗孰轻孰重 病因治疗与保肝治疗 病因治疗是肝病治疗的关键 病因治疗的缺失无法对因治疗无法解决全部问题 把握好对因与对症的关系 HBV Livercell 病因治疗是肝病治疗的关键 HBV Ref ParkBK etal JGastroenterolHepatol2007 22 3 383 388 PatternA ALT一直处于较高水平PatternB ALT经常波动 从未恢复正常PatternC ALT经常波动 有时可恢复正常PatternD ALT一直处于正常水平 ALT是慢性乙型肝炎炎症进展的重要标志 PatternA ALT一直处于较高水平PatternB ALT经常波动 从未恢复正常PatternC ALT经常波动 有时可恢复正常PatternD ALT一直处于正常水平 ALT反复升高 肝癌发生率陡然增高 Ref KeijiIkeda DigDisSc2006 51 3 603 609 肝癌发生率和IFN治疗结束后1年内ALT平均水平的关系 1249例IFN治疗无效的丙型肝炎患者 平均随访5 7年 0 1 16 1年 HBsAg HBeAg血清状态和ALT校正HCC的风险比 P 0 001adjustedforage anti HCV cigarettesmokingandalcoholconsumptionChen etal NewEnglJMed2002 高ALT是肝癌切除术后患者短期复发的重要危险因素 高ALT组的肝癌根治术后复发患者 自根治术后到发现肝癌复发的平均时间明显短于低ALT患者 Ref KazuoTaraoIntervirology2000 43 20 26 肝脏炎症坏死是影响肝病进展重要因素 各种病因 肝脏炎症 ALT升高 加重肝脏炎症坏死和纤维化病変 肝功能失代偿肝衰竭肝硬化HCC 抗病毒治疗能解决慢性肝炎患者的所有问题吗 抗病毒治疗后炎症控制尚不理想 HBeAg阳性CHB患者 AASLDCHBguideline2009 AASLDCHBguideline2009 现有单纯抗病毒治疗炎症控制不理想 护肝药物治疗依然必要 抗病毒治疗后炎症控制尚不理想 HBeAg阴性CHB患者 月 安慰剂 n 215 ITT人群 拉米夫定 n 436 P 0 001 拉米夫定 安慰剂 P 0 001 21 9 Liawetal NEnglJMed2004 351 1521 1531 核苷类药物不能完全阻断肝硬化患者的疾病进展 安慰剂 疾病进展患者 安慰剂 n 215 拉米夫定 n 436 诊断HCC的患者 诊断时间 月 拉米夫定 安慰剂 P 0 047 不包括第一年的5个病例 HR 0 47 P 0 052 Liawetal NEnglJMed2004 351 1521 1531 核苷类药物治疗不能完全阻断HCC的发生 5 10 抗病毒治疗并不能解决慢性肝炎患者的所有问题 抗病毒治疗并不能解决所有问题 20 50 的患者抗病毒治疗应答不佳肝细胞内HBVcccDNA难以清除病毒变异出现耐药引起病情反复病毒抑制但炎症仍然会持续存在合并存在其他损肝因素并非所有患者均可接受抗病毒治疗 慢性乙型肝炎患者的肝脂肪变 慢性乙型肝炎患者肝脂肪变的相关因素 病毒因素HBVDNA的滴度 HBeAg状态以及HBV基因型可能都与肝脂肪变的程度无关JGastroenterolHepatol2008 JHepatol2005 Hepatology2006宿主因素BMI增高与慢性乙型肝炎肝脂肪变的出现独立相关腰臀比 WHR 快速血糖浓度 C 肽 HOMA IR等其他用于评估代谢功能的因素可被用来预测脂肪变的程度Hepatology2006JHepatol2009 慢性乙型肝炎肝脂肪变的相关因素分析 PengDD etal JGastroenterolHepatol 2008 23 1082 8 HCV感染中的肝脂肪变 1 YounossiZM etal JClinGastroenterol 2004 38 705 709 2 AsselahT etal Gut 2006 55 123 130 3 BrowningJD etal Hepatology 2004 40 1387 95 4 NomuraH etal JpnJMed 1988 27 142 149 Nosteatosis 41 Steatosis 41 NASH 18 HCV感染和肝脂肪变常同时存在50 60 的丙型肝炎患者具有肝脂肪变一般人群仅14 30 具有脂肪变 慢性丙型肝炎患者中肝脂肪变的发生率 基因3型慢性丙型肝炎病人肝脂肪变发生率 HCV引起肝脂肪变的具体机制 HCV通过影响肝脏脂质代谢进而引起肝细胞内脂质聚积HCV核心蛋白可以抑制MTP 微粒体甘油三酯转移蛋白 的活性HCV核心抗原通过干扰微粒体转运蛋白的作用 阻碍三酰甘油与VLDL结合核心蛋白和NS5A与载脂蛋白A1和A2互相作用HCV病毒导致氧化应激从而引起脂代谢紊乱HCV通过引起胰岛素抵抗 IR 进而与其他因素一起引起肝脂肪变HCV核心蛋白被证实可以抑制磷脂酰肌醇3激酶 PI3K p85亚基以及Akt的磷酸化 从而对IR的发生起作用转录调节因子视黄醇类X受体 RxR 被激活 导致脂肪肝 AlimentPharmacolTher2006JClinEndocrinolMetab2005Hepatology2002 慢性丙型肝炎患者肝脂肪变的宿主因素 慢性丙型肝炎 尤其是基因1型患者 肝脂肪变的发生与肥胖 糖尿病等宿主因素相关 体重指数 BMI 增高与肝脂肪变的关系密切HOMA IR是基因1型慢性丙型肝炎患者发生肝脂肪变的危险因素由巨噬细胞及其他免疫细胞介导的慢性肝脏炎症 同时过度分泌炎性因子 例如 TNF 从而激活炎性通路 抑制胰岛素信号系统 导致IR脂联素水平的降低也与慢性丙型肝炎患者肝脂肪变的发病机制密切相关 HOMA 稳态模型 肝脂肪变与慢性丙型肝炎疾病进展的关系 肝脂肪变在慢性丙型肝炎肝纤维化进程中的作用荟萃分析 5个国家10个临床研究中心 证实了在慢性丙型肝炎患者中 肝脂肪变加重是肝纤维化进展的独立相关影响因素慢性丙型肝炎肝脂肪变可能参与肝细胞癌的发生Ohata等对161例慢性丙型肝炎患者进行了15年的随访 证实了肝脂肪变是肝细胞癌中发展的一个重要的 独立的危险因素 Gastroenterology 2006 Cancer 2003 保肝治疗也是病毒性肝炎综合治疗的重要手段 病毒性肝炎的基本病变 肝细胞损伤膜的损伤 转氨酶升高 胆红素升高 肝纤维化 肝脏炎症是各型肝炎的共同病理基础 治疗与控制炎症 是病毒性肝炎治疗的主要措施之一 肝脏炎症 肝硬化肝癌 等 保肝治疗也是病毒性肝炎综合治疗的重要手段 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒 免疫调节 抗炎和抗氧化 抗纤维化和对症治疗其中抗病毒治疗是关键抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分 并不能取代抗病毒治疗 对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者 在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 28 甘草酸制剂双环醇 常用保肝药物的作用机制 S 腺苷蛋氨酸 绝大多数多烯磷脂酰胆碱 PPC 分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸 多烯磷脂酰胆碱 PPC 分子结构例图1 2 二亚油酰胆碱 DLPC 多烯磷脂酰胆碱的分子结构 PPC中的不饱和脂肪酸有双键 使生物膜具有良好的流动性 易善复 胆碱和甲基的供体 多烯磷脂酰胆碱 3个CH3 改善细胞膜的流动性 促进脂肪 胆固醇代谢保证信息传递体内转甲基代谢 胆碱 膜磷脂的甲基化维持Na K ATP酶活性 易善复对急性病毒性肝炎的治疗作用 张红旭等 多烯磷脂酰胆碱治疗急性黄疸型病毒性肝炎的临床观察 中国医药导报 2010 7 23 52 53 32 易善复 对丙型肝炎肝功能恢复的影响 C Niederauetal EPLandinterferonalphainchronichepatitisBandC Hepato gastroenterology45 1998 797 804 易善复组 n 70 对照组 n 59 48周后ALT恢复正常值 41 vs15 P 0 064 33 易善复 辅助干扰素治疗病毒性肝炎 C Niederauetal EPLandinterferonalphainchronichepatitisBandC Hepato gastroenterology45 1998 797 804 有效率 34 抗炎保肝治疗是否会影响抗病毒的疗效 抗炎治疗是否会影响抗病毒的疗效 抗炎保肝药不会影响核苷 酸 类似物药物代谢没有免疫抑制作用的保肝药不可能逆转机体针对乙肝病毒的免疫应答炎症免疫与清除病毒免疫如果有重叠也绝对不是百分之百 抗