医学设计(新)

医学设计 调查设计 实验设计 内容 研究设计简介 1935年 Fisher系统介绍研究设计 首次提出研究设计的基本原则 TheDesignofExperiments RAFisher 1890 1962 R A Fisher 1925 系统介绍近代统计学方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers 医学科研设计的定义 所谓医学科研设计 就是根据专业和统计学知识制定的一个完善的医学研究计划或方案 用比较经济的人力 物力和时间 得到较为可靠的结果 准确地控制和估计误差的大小 还可使多种重要因素包括在尽可能少的观察或实验中 达到高效的目的 它应当被制定于确定研究目标之后和正式开展科研之前 专业设计 选题 查阅文献 假说 预试验统计设计 对象 分组 数量 指标 分析方法设计好 1 既省又可靠 2 可估计误差 3 获取多方面知识设计不好 1 杂乱无章 虽多犹无 2 只能罗列现象 无规律可言 医学科研设计的种类 调查设计实验设计临床试验设计 是否主动施加干预 1 实验研究 干预 受试对象 人 临床试验 clinicaltrial 动物 动物实验 animalexperiment 临床试验 治疗 临床疗效实验预防 社区干预实验 communityinterventiontrial 2 调查研究 无干预 被动地观察 如实记录3 联系 调查研究可为实验研究提供线索 而实验研究还需要通过调查研究加以证实 一 调查设计的特点及基本内容 调查是根据预定目的 采用科学的方法 有组织有计划地搜集统计资料的工作过程 临床 了解疾病的分布 危害及有关因素等 以指导治疗 预防复发 例如龋齿 心血管病 泌尿系结石 近视 老年性白内障 婴幼儿死亡等调查研究 卫生 了解人群的健康状况 研究环境因素的致病和保护作用 典型例子例14 1Doll与Hill的吸烟与肺癌关系研究后来许多关于吸烟与肺癌关系的研究都肯定了Doll和Hill的研究成果 这说明 通过科学正确的研究设计得到的结论是具有生命力的例14 2反应停事件 1 只能被动观察 不能随机分组 2 不能人为施加处理因素 调查研究最为关键的是调查设计 包括专业设计和统计设计 调查研究分类 从调查对象分全面调查 普查 overallsurvey 即对调查范围内的全部观察对象 总体 进行调查 应用要点 用于了解总体在某一特定 时点 上的情况 理论上 只有普查才能取得总体参数 且无抽样误差 系统误差和过失误差较大 在医学领域的适用范围是 发病率较高的疾病 具有灵敏度和特异度较高的检查或诊断方法 普查方法便于操作 易于接受 具有实施条件 抽样调查 samplingsurvey 从总体中抽取一定数量的观察单位组成样本 然后根据样本信息来推断总体特征 应用要点 随机抽样方法可使样本对总体具有较好的代表性 节省人力 物力和时间 并可获得较为深入细致和准确的资料 可用于评价普查的质量 典型调查 typicalsurvey 亦称案例调查 在对事物进行全面分析的基础上 选择典型的人或单位进行调查 典型常常是同类事物特征的集中表现 有利于对事物特征进行深入的研究 若与普查相结合 可分别从深度和广度说明问题 没有遵循随机抽样的原则 不能估计总体参数 不属于统计推断的范畴 从调查时间划分1 病例 对照研究 case controlstudy 从果到因2 队列研究 cohortstudy 或前瞻性调查 prospectivesurvey 由因寻果 从抽取样本的方式分概率抽样调查 简单随机抽样 系统抽样 分层随机抽样 整群抽样 非概率抽样调查 偶遇抽样 判断抽样 定额抽样 雪球抽样等 调查设计的基本内容 调查设计是调查研究工作的先导和依据 是调查结果准确可靠的依据 包括资料收集 整理与分析全过程的统计设想和科学安排 目的 分析指标 调查项目 拟出调查表调查设计的基本内容 调查计划 资料整理分析计划 调查组织计划 质量控制 1 确定调查目的和指标了解参数 例 食管癌的病情及地理分布 研究变量间的相关联系 探索病因 如健康与环境污染的关系 了解某地各种传染病的流行规律等 调查指标是调查目的的具体体现 要遵循代表性和客观性的原则 重点突出 客观性强 灵敏度高 精确性好的指标 2 确定调查对象和观察单位 划清调查总体的同质范围 时点 观察单位 一个人 一个家庭 一个集体 一个地区等 调查范围 时间范围 空间范围 数量范围 总体范围 地域 时间 人群 纳入标准剔除标准 3 确定调查方法不同的研究目的选择不同的研究方法 调查总体较小可采用全面调查 调查总体太大或无限可采用抽样调查 4 确定调查方式 直接观察法 客观指标 临床检查等询问法 直接访问 问卷调查 采访 开调查会 信访 电话访问 电子邮件访问等 5 拟定调查项目和调查表 questionnaire 根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目 分析项目 直接用于计算调查指标 以及分析时排除混杂因素影响所必须的内容 备查项目 为了保证分析项目填写得完整 正确 便于核查 补填和更正而设置的 调查表的构成1 调查表的标题2 调查表说明说明调查的目的 意义 感谢词等 在表的开头3 调查项目基本信息如姓名 住址 单位 联系方式等人口学特征如性别 年龄 民族 家庭人口 婚姻状况 文化程度 职业 研究项目这是核心内容 是必须调查的项目 4 核查项目调查员 日期 未调查原因等 便于核查和纠错5 编码调查表编号 调查项目编号 答案选项编号6 填表说明对调查项目及有关变量的填写给出明确解释和定义 使调查人员和调查对象清楚如何回应调查表中的问题或答案 问题设计的一般原则 尽量避免术语避免混淆问题清晰明确 避免 偶尔 有时 经常 等词避免双重问题实际包含两个问题 如 您吸烟喝酒吗 使调查对象无从回答避免诱导和强制如 您不参加锻炼 是吗 容易产生严重偏倚问题适合全部调查对象并符合逻辑如调查糖尿病患病率时 最近一次您的尿糖检查结果是阳性还是阴性 就不适合全部对象 应按逻辑顺序设置几个有关问题 如 您是否曾被诊断为糖尿病 您是否做过尿糖检查 最近一次检查结果如何等 并采用指导语跳答 敏感问题的处理涉及个人隐私 个人利害关系的问题 应尽量少 可采用对象转移法 如 您认为患艾滋病的人都有行为不洁问题吗 可改为 对于艾滋病 有些人认为是行为不洁引起的 有些人不赞同此说法 您同意哪种观点 项目的顺序安排符合逻辑 一般问题在前 特殊问题在后 易答问题在前 难答问题在后 敏感问题放在最后确定调查方式 直接调查和采访法 6 整理分析计划数据的计算机录入与清理是进一步分析资料的前提 应保证资料的完整 准确和可靠 录入完后应核查数据 逻辑查错资料分组目的是将性质相同的观察单位合在一起 性质不同的观察单位分开 把组内的共性 相似性和组间的差异性充分显示出来初步分析计划说明各统计指标的内涵和计算方法 预期做哪些统计描述和统计推断 采用什么统计方法控制混杂因素等7 制定组织计划包括组织领导 宣传动员群众 时间进度 调查员培训 分工协调 经费预算 调查表准备 调查资料的检查制度以及资料的汇总等 在正式调查前 可做小范围的试点 以便检查和修改计划 调查的质量控制 1 设计阶段 1 必须围绕调查的任务 从实际出发 严密设计调查的总体方案 2 正确划分调查范围 3 正确选择调查指标 明确定义调查项目和调查问题 4 选择恰当的调查方式 保证调查质量 5 广泛听取各方面专家的意见 找出方案中存在的问题 及时修改 6 预调查 2 资料收集 整理与分析阶段 1 调查问卷的登记与编码 做到不重不漏 尽量减少差错 2 检查资料的完整性 3 检查填报的正确性 检查调查问卷的指标填写有无遗漏 是否符合要求 4 在数据的计算机录入时 要严格控制录入质量 条件许可的话 要由两名工作人员分头作两份输入 称为 双机输入 5 设计一定的计算机程序 对已录入的数据作逻辑检查 6 评价调查质量的效度和信度 现场调查阶段 资料整理和表达以及统计分析阶段都要进行严格的质量控制 调查表的考评 一 效度考评效度 validity 即调查表的有效性和正确性 亦即准确度 accuracy 意指调查表确实测定了它打算测定的特征 而不是其它特征 以及测定的程度 一个调查表的效度越高 说明调查表的结果越能显示其所测对象的真正特征 二 信度考评信度 reliability 指调查表测量结果的可靠性 稳定性和一致性 亦即精确度 precision 一般认为信度反映测量中偶然误差引起的变异程度 三 可接受性可接受性 acceptability 是指被测定者对调查表的接受程度 评价 接受率 调查表回收率 调查表合格率 事先确定合格的标准 比如所有条目均有回答者 和填表所需平均时间 调查表的可接受性主要取决于以下几个因素 1 调查表具有简单性 simplicity 条目少且容易理解 2 调查表内容为被测者所熟悉 认为有意义 与其生活及健康相关 3 调查表容易填写 看完简短的 填表说明 后即知如何完成 4 完成调查表所需的时间较少 一般认为5 30分钟较适宜 单纯随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样多阶段抽样 二 常用的抽样方法 单纯随机抽样 指保证总体中的每一个个体都有同等的机会被抽出来作为样本 中奖 的抽样方法抽样方法 对调查总体的全部观察单位编号 然后随机抽取部分观察单位组成样本 例1 欲了解某地2000名小学生中蛔虫的感染率 拟随机抽取100人 抽签法 编号2000个号码做成签 混匀 抽出100个签随机数字表 为对象编号 1 2 2000 随机数字表任意某行某列 读入100个2000以内的数字 对应的号码即被确定为样本 优点 均数 或率 及标准误的计算简便 缺点 当总体例数较多时 编号麻烦 系统抽样 抽样方法 先将总体的观察单位按某一顺序号分成n个部分 再从第一部分随机抽取第k号观察单位 依次用相等间隔 从每一部分各抽取一个观察单位组成样本 编号 或排序 每隔若干单位抽一个例2 对1 10门诊病人作问卷调查编号 抽号码为6 16 26 者优点 易于理解 简便易行 容易得到一个按比例分配的样本 缺点 易产生周期性或趋势的偏性 样本中个体常常不独立 分层抽样 抽样方法 先按对观察指标影响较大的某种特征 将总体分为若干类别 所谓 层 再从每一层内随机抽取一定数量的观察单位 合起来组成样本 分层 按某种特征把对象分成若干类型 使得层内差异小 层间差异大 在各层内随机抽样例3 将小学生按年级分成6个层 每层内随机抽样 按比例分配随机抽样 大层多抽 小层少抽 按最优分配随机抽样 大层多抽 小层少抽 层内差异大多抽 层内差异小少抽 优点 减少抽样误差 便于不同层采用不同抽样方法 不同层独立进行分析 缺点 工作量大 整群抽样 抽样方法 先将总体按照某种与研究指标无关的特征划分为K个 群 组 每个群组包括若干观察单位 然后再随机抽取k个 群 将抽取的各个群的全部观察单位组成样本 单纯整群抽样 K个群中随机抽k个群 抽中的群里所有个体均作调查例4 为研究某地中学生近视眼患病率 4所中学中随机抽2所 对抽中的2所全体学生作调查优点 便于组织 节省经费 容易控制调查质量 缺点 误差大 几种抽样方法抽样误差比较整群抽样 单纯随机抽样 系统抽样 分层抽样 多阶段抽样一次抽样产生完整样本单阶段抽样分阶段多次抽样多阶段抽样不同阶段可采用相同或不同抽样方法例如多阶段分层整群随机抽样 实验设计的基本原则实验设计的基本内容常用的实验设计类型临床试验设计 三 实验设计 统计学家与科学研究者的合作应该在实验设计阶段 而不是在需要数据处理的时候 Tocallinthestatisticianaftertheexperimentisdonemaybenomorethanaskinghimtoperformapostmortemexamination hemaybeabletosaywhattheexperimentdiedof R A Fisher 实验研究是指研究者根据研究目的人为地对受试对象施加处理因素 控制混杂因素 观察 总结处理因素的效果的一种研究方法 实验设计是对实验研究所做的周密计划 包括资料的收集 整理 分析全过程 实验设计概述 实验的类型 受试对象 患者 临床试验动物 动物实验自然人群 现场试验 实验设计的原则 对照原则随机化原则重复原则 有比较 才有鉴别 比较是科学研究手段 而对照又是比较的基础 要研究处理因素与实验效应间的关系 没有对照是不能说明任何问题的 正如统计老前辈们强调的那样 对照的重要性 无论怎么强调 都不过分 对没有对照的研究 最好放弃 无论从历史上 还是从风靡一时的 鸡血 凉水 疗法 或X线照射垂体可引起血压值下降等 如 实验50人照射X线19人对照50人进暗室17人两组照射前后血压测量值差别无统计学意义 一 对照原则 对照的意义1 排除和控制自然变化和非处理因素对观察结果的影响 2 消除或减少实验误差 衬托处理因素的作用 实验组 对照组 比较结果 设立对照应注意的事项1 均衡可比对照组和实验组除了处理因素不同外 其他一切因素都应尽量保持一致 2 同步对照组和实验组应处于同一空间和同一时间对照的形式安慰剂对照 空白对照 实验对照 自身对照 标准对照 历史对照 相互对照 1 安慰剂对照对照组使用没有药理作用的 假药 起安慰作用 克服心理因素造成的偏倚 目的是保持对照组与试验组患者的心理作用对疗效评价影响的一致性 以不损害患者健康为前提 例如 观察某药治疗胃病的疗效 用淀粉作为安慰剂 2 空白对照 例如 实验组儿童接种疫苗 对照组儿童不接种疫苗 试剂空白 血样空白 无酶解空白 底物空白等 特点 简单易行 但容易引起心理差异 从而影响实验效应的测定 对照组不加任何处理因素 3 实验对照 施加基础实验条件 在某种有关的实验条件下进行观察的对照 对照组不施加处理因素但施加某种实验因素 含赖氨酸面包 非处理因素 赖氨酸效应 面包效应 非处理因素效应 面包 非处理因素 面包效应 非处理因素效应 赖氨酸赖氨酸效应 面包即为施加的基础实验条件 即实验因素 4 标准对照 以现有的标准或正常值作对照 主要用于临床试验 如伦理上不允许在患者身上采用空白对照或假干预 如新药研究采用目前疗效最好的药物作为对照药 例 新方法与传统方法 患者生理 生化指标与正常人生理 生化指标 实验室应用较多 5 自身对照 在同一受试对象上进行 同源配对设计 交叉设计 特点 简单易行 使用广泛 假定试验前后某些环境或自身因素保持不变 Internet 6 相互对照 inter control 几个实验组互相作为对照 例如 比较几种药物治疗同一疾病的疗效 7 历史对照 以过去的研究结果作对照 与本人或他人过去的研究结果作比较 要求研究因素表现性非常强 而干扰因素非常弱时使用 不好 设立对照存在的问题 1 对照不足如 果胶驱铅试验 采用自身对照 比较治疗前后的血铅 尿铅 缺乏空白对照或标准对照 没有考虑患者自身自然排泄 2 对照不当 历史对照 时间不同步 和中外对照 空间不同步 3 对照多余某些已经验证为有效的药物不必再设对照 实例1 规定实验组适应症为 破膜和总产程都不超过24小时 无感染 无阳性体征 血常规正常 以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者 另将筛选剩下的827例作为对照组 不放置宫内节育器 本例 两组除处理因素 放置节育环 不同 受试对象的基本条件也不同 试验组较好 而对照组差 缺乏可比性 剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察 将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组 在剖腹产的同时放置宫内节育器 比较两组被观察对象的术后出血 恶露干净时间和术后副反应等情况 二 随机化原则 指每个受试对象有同等的机会被抽取或分到不同的试验组和对照组 它使不可控制的混杂因素在试验组和对照组的影响相当 随机与随意随机 random机会均等 客观性随意 aswill随主观意愿 主观性对照是对付可以控制的主要的非处理因素随机化分组是对付不可控制的未知的混杂因素 抽样的随机 代表性每个符合条件的受试对象被抽取的机会相等 分组的随机 均衡性每个受试对象被分到各组的机会相等 实验顺序的随机 平衡顺序的影响每个受试对象先后接受处理的机会相等 随机的三个含义 随机化的实施 如何进行随机分配 抽签掷硬币随机数字表计算机产生伪随机数 三 重复原则 通过随机抽样与分组 已经很大程度上抵消了非处理因素造成的偏差 但由于存在个体变异 因此需要通过增加样本含量来见效样本均数的标准误从而降低抽样误差 无限地增加样本含量 将加大实验规模 延长实验时间 浪费人力物力 反而增加系统误差出现的可能性 样本含量不足 检验效能 Power 1 偏低 总体参数之间原本有差异也无法检验出来 重复包括三种形式 1 整个实验的重复 实验的重现性 2 用多个受试对象进行重复 样本含量 3 同一受试对象的重复观察 观测结果的精度 二 实验设计的基本要素 一 受试对象 二 处理因素 三 实验效应观察某药物的降压效果 采用阳性对照处理 服用试验药 对照药 一个处理因素 两个水平 对象 原发性 轻 中度高血压效应 收缩压 舒张压的下降值 降压药 高血压病人 血压值 其他因素 其他效应 一 受试对象 处理因素作用的客体选择 动物实验 动物临床实验 患者社区干预实验 正常人群要求 对处理因素敏感反映必须稳定 同质性 动物 种类 品系 窝别 体重等患者 诊断明确 性别 年龄 病情 病程 依从性等正常人 民族 职业 文化程度 经济状况受试对象影响因素的控制季节 温度 湿度 生活环境 嗜好 试验辅助措施等 一般临床上对受试对象要明确其纳入标准和排除标准 纳入标准包括对疾病的定义 疾病的分类与分型 对受试对象人口学特征的定义 如年龄 来源等 对研究条件的定义 如依从性 是否住院 经济能力等 排除标准包括对处理措施的禁忌症定义 须排除的并发症病例等 冠心病治疗试验中 冠心病的诊断标准是冠A造影 纳入标准 30 65岁 2004 1 2005 1在参加试验的若干医院冠A造影新确诊的病人 剔除标准 做过心脏手术 有严重的肾 脑并发症 病人不愿意签署参加试验的知情同意书者等 二 处理因素 根据研究目的确定的欲施加或欲观察的 并能引起受试对象直接或间接效应的因素 可以是生物的 化学的或是物理的可以是主动施加的或是客观存在的各因素在数量和强度上可有不同 分单 多 因素 单 多 水平非处理因素 对实验结果有影响的干扰因素也称混杂因素 控制 平衡 常见的混杂因素 年龄 性别病程 病情疾病史 家族史 伴发疾病职业 工种年龄 性别 种系 体重 窝别 确定处理因素时应注意的事项 1 抓住实验中的主要因素 2 明确处理因素和非处理因素病人对治疗的反应除了治疗因素外 还包括病人的心理状态 生产 生活条件及社会心理因素等 后者可称为非处理因素 3 处理因素须标准化处理因素在整个试验过程中保持不变药品 成分 用法 用法 厂家 批号等监测方法 具体方法 原理 操作常规仪器 名称 产地 型号 精密度等实验条件 明确规定要控制的条件观察时间 统计具体的观察时间手术操作者熟练程度 三 实验效应 处理因素作用于受试对象的反应 通过各项指标反映 计数指标 如有效 无效 阴性 阳性计量指标 可测量的 如检验指标指标的选择要求1 关联性 指标是否有针对性 必须与研究目的密切关联 是研究要回答的重要问题 2 客观性 尽量选择客观强的定量指标 通过测量和检验得到的指标是客观指标 受试者回答或医生自己判断的是主观指标 一些表明看来是客观的 却带有主观性 如x光片 心电图 选择效度 信度和灵敏度 精确性均高的指标 准确度 观察值与真值的接近程度 越接近则会越准确 精密度 重复观察时 观察值与其平均值的接近程度 S越小精密度越高 3 精确性 4 指标的观察避免偏性 研究者 医护人员 受试者因此采用盲法 单盲 受试者双盲 受试者 医护人员三盲 受试者 医护 统计人员对于危急和重症病人不能采用盲法 四 常用的试验设计方案 完全随机设计将受试对象随机的分配到试验组与对照组或几个对比组中 每组例数可以相等 称平衡设计 也可以不等 称非平衡设计 平衡设计的检验效率较高 推荐使用 优点 设计简单 易于实施缺点 没有考虑个体差异 组间均衡性较差要求样本含量较大 一次实验只能分析一个因素 例 设有同性别的动物12只 要求用随机方法将其分为甲 乙两组 1 编号 按动物体重依次编号为1 2 3 12号 2 产生随机数字 对于每一个编号 依次由计算器 计算机 产生随机数 共12次 3 归组 事先规定将较小随机数的6只动物分入甲组 其他6只动物分入乙组 配对设计将受试对象按配对条件配成对子 每对中的个体接受不同的处理 配对的因素是非处理因素 优点 改善处理组间的均衡性 提高试验效率 缺点 配对欠佳时 反而会降低效率 1 同源配对 自身配对 同一受试对象用两种不同的实验方法 受试对象自身左右或者实验前后的对比 2 非同源配对 异体配对 将具有相同条件的实验对象配成对子 优点 减少了个体差异对比较的影响 样本量可以少一些 缺点 有时配对有困难 例 将已按近似条件配好的10对小白鼠 用随机方法分配到实验组和对照组 1 编号 对小白鼠进行对子编号 同时每个对子内的二只小白鼠也分别编号 2 产生随机数字 对于每一组合编号 依次由计算器 计算机 产生随机数 共20个 3 归组 对子内两只小白鼠的随机 事先规定每个对子内随机数字较小者分配到对照组 随机数字较大者分配到实验组 实