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方案儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗指南 王译 小儿各种恶性肿瘤发病 小儿恶性肿瘤的年发病数为43 9 100万 上海地区92年统计 引言 是儿童时期最常见恶性肿瘤发达国家 年无事件生存率 达70 80 国际上儿童 疗效取得很大成功的一个重要原因就在于采用多中心协作临床研究 存在问题 近 的患儿治疗失败 部分治疗过度 增加治疗相关病死率和第二次肿瘤 某些亚型如 基因重排的婴儿白血病以及青少年白血病的治疗进展不大 流行病学 略 诊断标准 1 中枢神经系统白血病 诊断标准2 分型标准 诊断标准 1 中枢神经系统白血病 诊断标准2 分型标准 诊断标准 脑脊液无白血病细胞 无CNS异常的临床表现或影像学依据 符合以下任何一条 1 腰穿无损伤 脑脊液 计数 5 uL 并见到明确的白血病细胞 2 腰穿有损伤 见到明确的白血病细胞 3 腰穿有损伤并为血性脑脊液 且初诊 50 10 9 uL 符合以下任何一条 症状或影像学改变 1 脑脊液WBC 5 uL 并以白血病细胞为主 且RBC WBC 100 1 或脑脊液WBC 5 uL 其中白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比 2 颅神经麻痹 3 显示脑实质或脑膜病变 诊断标准 1 中枢神经系统白血病 诊断标准2 分型标准 分型标准 标危 标危型组 组 全部符合 年龄 岁 岁 初诊白细胞 10 9 非 或非成熟 无 或 融合基因 无 或 融合基因或其它 基因重排 无 或 融合基因 泼尼松反应良好 第 天外周血白血病细胞 10 9 非 进入中危组 治疗第 天骨髓呈 或 第 天骨髓完全缓解 第 天微小残留病 10 4 M1 幼稚细胞 5 M2 5 幼稚细胞 25 M3 幼稚细胞 25 分型标准 高危 高危型组 组 任一 或 融合基因 或 融合基因或其他 基因重排 泼尼松反应差 组诱导化疗第 天骨髓呈 诱导化疗第 天骨髓呈 或 第33天 10 2或12周 3 幼稚细胞 幼稚细胞 幼稚细胞 分型标准 中危 中危型组 组 全部符合 无 或 融合基因 无 或 融合基因或其它 基因重排 泼尼松反应良好 SR组诱导化疗第15天骨髓呈M3 MR组诱导化疗第15天骨髓呈M1或 2 第33天 10 2 同时至少符合以下条件之一 初诊时 初诊 10 9 年龄 岁 或 融合基因阳性 年龄 岁且无 基因重排 治疗方案国外标危急淋治疗方案简介 治疗方案 标危 组方案组成 诱导缓解治疗 早期强化治疗 巩固治疗 延迟强化治疗 维持治疗 总疗程 男性 女性均为 年 诱导缓解治疗VDLD2方案 泼尼松 Pred 60mg m2 口服 日3次 第1 7天 地塞米松 Dex 6mg m2 口服 日3次 第8 28天 第29天开始减量 每3天减半量 9d减停 柔红霉素 DNR 30mg m2 第8 15天静脉注射 1h 长春新碱 VCR 1 5mg m2 第8 15 22 29天静脉注射 左旋门冬酰胺酶 L Asp 5000U m2 d 第8 11 14 17 20 23 26 29天肌肉注射 第1 15 33天鞘内注射 IT 甲氨蝶呤 MTX 第15 33天行骨穿评估 治疗方案 标危 早期强化治疗CAM方案 环磷酰胺 CTX 1000mg m2 d 第36天静脉注射 1h以上 阿糖胞苷 Ara C 75mg m2 d 第38 41天 第45 48天日1次静脉注射 共8次 6 巯基嘌呤 6 MP 60mg m2 d 第36 49天每日1次睡前空腹口服 共2周 第38 45天ITMTX 共2次巩固治疗 mM方案 6 MP25mg m2 d 第1 56天 每日1次睡前空腹口服 共8周 MTX2g m2 d 24h静滴 1 10量于前30min内给入 9 10量持续静滴23 5h 第8 22 36 50天 共4次 ITMTX于HD MTX后2h 共4次 第8天行骨穿评估延迟强化治疗aVDLD3 阿霉素 ADR 25mg m2 d 第1 8 15天静脉输入 1h VCR1 5mg m2 d 最大2mg 次 第1 8 15天静脉输入 Dex10mg m2 d 第1 7天 第15 21天 日3次口服 无需减停 L Asp1万U m2 d 第1 4 7 10天肌肉注射bCAM CTX1000mg m2 d 第1天静脉输入 1h Ara C75mg m2 d 日1次静脉注射 第3 6天 第10 13天日1次静脉输入 6 MP60mg m2 d 第1 14天 日1次睡前空腹口服 第3 10天ITMTX 共2次 治疗方案 标危 维持治疗 1 治疗组1 6 MP50mg m2 d 第1 56天尽量于睡前同一时间空腹服用 MTX20mg m2 d 第1 8 15 22 29 36 43 50天口服1次 共8次 Dex6mg m2 d 5d 每4周1次即第1 5天 第29 33天 VCR1 5mg m2 d 最大剂量2mg 次 每4周1次即第1 29天 ITMTX每8周1次 第1天 6次 2 治疗组2 6 MP50mg m2 d 每3周即第8 28天 第36 56天每晚1次口服 停1周 MTX20mg m2 d 每周1次3周 停1周即第8 15 22 36 43 50天口服 共6次 Dex6mg m2 d 5d 每4周1次即第1 5天 第29 33天 VCR1 5mg m2 d 最大剂量2mg 次 每4周1次即第1 29天 每8周ITMTX1次 第1天 6次 治疗方案 中危 组方案组成 诱导缓解治疗 早期强化治疗 巩固治疗 延迟强化治疗 中间维持治疗 延迟强化治疗 维持治疗 总疗程 女性 年 男性 年 治疗方案 高危 组方案组成 诱导缓解治疗 早期强化治疗 巩固治疗 延迟强化治疗 维持治疗 总疗程 女性 年 男性 年 CCLG ALL2008 高危 HR 1 Dex20mg m2 d PO iv tid D1 5 VCR1 5mg m2 次 静推 HD MTX5g m2 次 D1 CTX200mg m2 次 静点1h Q12h Mesna解救 D2 4 5次 HD Ara C2000mg m2 次 静点3h Q12h D5 共2次 L ASP25000u m2 d 静点6h D6 ITD1 CCLG ALL2008 高危 HR 2 Dex20mg m2 d POtid D1 5 VDS3mg m2 次 静推D1 6 HD MTX5g m2 次 D1 IFO800mg m2 次 静点1h Q12h Mesna解救 D2 4 DNR30mg m2 d 静点24h D5 L ASP25000u m2 d 静点6h D6 ITD1 CNSL加D5 有HLA配型合适供者 进行造血干细胞移植 CCLG ALL2008 高危 HR 3 Dex20mg m2 d POtid D1 5 HD Ara C2g m2 次 静点3h Q12h D1 2 共4次 VP16100mg m2 次 静点2h Q12h D3 5 共5次 L ASP25000u m2 d 静点6h D6 ITD5 重复HR 1 HR 2 HR 3 CCLG 08治疗方案一览 CCLG 08方案特点 化疗强度 SR降低 HR增加CNS预防 HD MTX 鞘注 仅CNS3颅脑放疗减少严重骨髓抑制药物 CTX DNR 重用DEX L Asp在标 中危取消鬼臼类药物在一些中心进行MRD检测并用于调整方案 BMT适应症 初治HR ALL 复发ALL有合适配型高危ANLL不可按成人标准衡量儿童评估利弊 BMT高风险 绝非根治性 疗效评估 参照1987年全国白血病化疗讨论会制定的白血病治疗疗效标准 10 4为 阴性 10 4为 阳性 CR率 复发 197例中20例复发 复发率为10 2 组 组 组复发率分别为4 7 4 85 9 2 6 65 21 3 10 47 18例为骨髓复发 1例为中枢神经系统复发 1例为骨髓及中枢神经系统复发 复发距缓解时间最短4个月 最长30个月 中位时间11个月 死亡 197例10例死亡 病死率为5 1 组2例 组1例 组7例 其中 例因复发死亡 例因移植后移植物抗宿主病 感染死亡 例因化疗后肝小静脉闭塞病死亡 化疗相关病死率占0 5 三年疗效 随访时间2 36月 中位时间21月 无事件生存共187例 无事件生存率94 9 197例平均生存时间 19 2 0 6 月 与疗效 与第33天缓解率198例中191例第33天进行MRD监测 MRD阳性54例 缓解45例 CR率为83 3 MRD阴性组137例 均缓解 率100 两组比较差异有统计学意义 2 23 962 0 05 与疗效 与复发率MRD阳性组中 例复发 复发率为16 7 MRD阴性组中 例复发 复发率为4 4 两组比较差异有统计学意义 2 8 081 0 05 与疗效 与疾病危险度CR时 SR组中8例MRD阳性 阳性率为9 4 MR组中20例阳性 阳性率为31 7 HR组中26例阳性 阳性率为60 5 三组间差异有统计学意义 其中HR组 MR组MRD阳性率显著高于SR组 2 37 26 0 05 国内儿童 治疗存在问题 尚未建立完善的分型标准分型过松 会将实际为中 高危患者降级治疗 治疗强度不够 导致不缓解 复发分型过严 如仅根据年龄 水平等划为高危 治疗过度 造成化疗相关率与病死率增高目前国内的化疗方案虽然降低了复发率 但化疗相关病死率仍较高因此 准确分型 合理化疗才能最大限度地减少复发率和化疗相关病死率 从而提高长期无病生率 准确分型 个体化治疗的意义 方案将所有病例分为 三组 组分型标准强调的是细胞遗传学 分子生物学 及早期治疗反应 不再把 年龄及 列入高危 198例第33天总 率达94 4 组和 组为100 组为76 6 三组早期缓解时间有差别 组缓解所需时间最短 组最长 与文献报道 方案在发展中国家 率91 6 比较 缓解率较高 197例复发率为10 2 文献报道98方案复发率分别为17 10 6 该方案较98方案复发率低文献报道98方案化疗相关病死率达4 2 7 0 我们仅0 5 较98方案明显低 因此 方案缓解率 尤其 组高 复发率有所降低 而化疗相关病死率明显降低 准确分型 个体化治疗的意义 美国 儿童肿瘤研究医院和德国 协作组将 分成标危 中危和高危三组 美国 研究协作组针对儿童 系 提出了四组分类系统 即低危 标危 高危和极高危 可见该方案与国外是一致的 该方案根据早期治疗反应重新划分危险度 反应好的维持原危险度和治疗强度 反应不佳的提高危险度和治疗强度 既能避免过度治疗所致的不良反应 又能防止治疗不足 改善了预后 与临床疗效 分子学缓解标准 即在诱导缓解治疗结束时 骨髓中 10 4 若此时 10 4则相当于诱导失败 阳性患儿中第33天 达83 3 阴性患儿 达100 说明 阳性组第33天缓解率较阴性组低 阳性患儿16 7 复发 阴性仅4 4 复发 说明 阳性组复发率较阴性组高 监测 水平可早期预测复发 根据 对疾病危险度重新分类 调整治疗强度 可减少不良反应及复发 191例 时 组 组 阳性率显著高于 组 0 05 表明 与疾病危险度存在着相关性 国外正在探索根据 预后分组对儿童 高危组和低危组进行治疗能否提高治愈率