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细胞信号转导 第一章 CellularSignalTransduction 细胞信号转导 生物细胞对外界的刺激或信号发生反应 并据以调节细胞代谢 增殖 分化 功能活动或凋亡的过程 基本概念 细胞信息传递是生物维持细胞间联系 协调细胞间功能 保证生命活动正常进行的基本条件 例如 第一节细胞信号转导的基本原理第二节膜受体介导的信号转导途径第三节胞内受体介导的信号转导途径 第一节细胞信号转导的基本原理 细胞信号转导 胞外信号通过与细胞表面的受体相互作用转变为胞内信号 在细胞内经信号途径传递引起细胞发生反应的过程 跨膜信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 signal cell change 增殖分化代谢功能应激凋亡 or orlost disease 信息传递三要素 信息物质 接受器 传递途径与方式 一 细胞信号转导的相关分子 一 细胞间信号分子 二 受体 三 细胞内信号转导分子 一 细胞间信号分子 1 类型 又称为第一信使或配体 神经递质 内分泌激素 细胞因子 气体分子 水溶性分子依赖膜受体 脂溶性分子结合胞内受体 扩散进入细胞内部 不需要受体 相关分子 2 作用方式 根据靶细胞的距离远近 内分泌 endocrine 信号 如胰岛素等 特点 通过血液循环到达全身远端器官靶细胞 作用时间长 距离远 旁分泌 paracrine 信号 如生长因子等 特点 通过扩散局部作用于邻近靶细胞 作用时间短 自分泌 autocrine 信号 如前列腺素等 特点 由细胞分泌至胞外反作用于分泌细胞自身 突触 synapticsignaling 信号 如乙酰胆碱等 特点 由突触分泌 短时间 短距离作用于神经细胞 2 paracrine 旁分泌 4 synaptic 突轴分泌 1 endocrine 内分泌 靶细胞 内分泌细胞 3 autocrine 自分泌 靶细胞 气体直接扩散 无需受体 二 受体 Receptor 受体 是一类分布于细胞膜 细胞质或细胞核的特殊蛋白质 能特异性识别并结合相应信号分子 激活并启动细胞内一系列生化反应 使细胞对信号刺激产生相应的生物效应 相关分子 离子通道型 G蛋白偶联型 催化型 酶偶联型 1 受体的类型 细胞膜受体细胞内受体 1 离子通道偶联受体 离子 蛋白质亚基 离子孔道 脂双层 通道开放 通道关闭 受体本身为离子通道 与配体结合后构象变化 开放通道 允许特殊离子通过 从而改变细胞膜的电位梯度 2 G蛋白偶联受体 G proteincoupledreceptors 受体配体结合 激活G蛋白 激活 抑制某种酶 产生第二信使或改变离子通道 产生效应 3 催化型受体 受体本身是一种跨膜的酶蛋白 具有激酶或者鸟苷酸环化酶活性 使自身磷酸化 诱发后续效应 4 酶偶联型受体 与酪氨酸蛋白激酶相偶联 结合配体后 受体二聚化 并被酪氨酸激酶激活 产生后续效应 5 细胞内受体 位于细胞质或细胞核内 多为反式作用因子 与配体结合后 可识别 结合DNA 调节基因的转录 例如脂溶性激素的受体 2 受体的功能 识别信号分子 配体 转换 放大信号3 受体与配体作用的特点 高度特异性 高度亲和力 特定作用模式 非共价结合 可逆可饱和可调节 一配体多受体现象 三 细胞内信号转导分子 概念 细胞外的信号经过受体转换进入细胞内 通过细胞内的一些小分子物质和蛋白质进行传递 酶 G蛋白 接头蛋白 调节蛋白 小分子化学物质 第二信使 类型 催化产生第二信使的酶 激酶 磷酸酶 相关分子 1 小分子化学物质 概念 细胞内可扩散 并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子 又称为第二信使 如cAMP cGMP Ca2 DAG IP3 Cer或花生四烯酸等 胞内第二信使特点 2 酶 1 催化第二信使生成的酶 腺苷酸环化酶 cAMP 鸟苷酸环化酶 cGMP 磷脂酶C 甘油二酯 神经酰胺 2 蛋白激酶 磷酸酶 激酶 加磷酸 磷酸酶 去磷酸 蛋白活性的开关 蛋白激酶A PKA 调节代谢 调节基因表达 PKA的生理功能 3 调节蛋白 非酶的蛋白质 通过结构变化识别 结合 调节上下游分子 1 G蛋白 2 调节蛋白 1 G蛋白 全称 GTP结合蛋白 特点 加GTP被激活 加GDP失活 具有GTP酶活性 水解GTP 与前面说的 非酶蛋白质 矛盾 G蛋白的结构特点 G蛋白的活化机制 蛋白的分类 G蛋白偶联受体家族的信息传递可归纳为 2 接头蛋白 介导蛋白质信号转导分子之间或蛋白质信号转导分子与脂类分子间相互作用 依靠结构域 又称为信号域 的分子结构相互识别结合 例 PH结构域 血小板 蛋白激酶C同源结构域 二 信号转导分子的作用机制 1 第二信使的浓度和分布的变化 2 通过变构调节改变蛋白信号转导分子的活性 3 蛋白信号转导分子的可逆磷酸化作用 4 信号转导体的形成集作用 第二节膜受体介导的信号转导途径 膜受体介导的信息传递 一 离子通道型受体及其信号转导 二 G蛋白偶联型受体介导的信号转导 三 催化型受体介导的信号转导 四 酶偶联受体介导的信号转导途径 一 离子通道型受体及其信号转导 受体本身即通道 寡聚体 每个亚基都具有多次螺旋跨膜结构 引起的应答主要是去极化或超极化 例 乙酰胆碱受体 二 G蛋白偶联型受体介导的信号转导 一 cAMP信号途径 二 磷脂酰肌醇信号途径 一 cAMP 蛋白激酶途径 细胞外信号和相应的受体结合 导致胞内第二信使cAMP的水平变化 进而激活蛋白激酶A 产生一系列生物学效应 受体 G蛋白 ATP与第二信使cAMP 腺苷酸环化酶 Adenylylcyclase AC 蛋白激酶A ProteinKinaseA PKA 环腺苷酸磷酸二酯酶 cAMPphosphodiesterase 途径组成 激素 G 蛋白偶联受体 G 蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP cAMP依赖的蛋白激酶A 酶 代谢 反应链 基因调控蛋白 基因转录 cAMP PKA途径调节代谢 肾上腺素 受体 激活 蛋白 激活AC ATP cAMP 肾上腺素 受体复合物 蛋白激酶A 蛋白质或酶磷酸化 酶活性改变膜通透性改变基因转录加快蛋白质合成加速 信息效应 AMP cAMP 蛋白激酶途径总结 二 双信使系统 IP3 DAG PKC途径 胞外信号结合受体后 激活G蛋白 进而激活磷脂酶C PLC 促进磷脂酰肌醇二磷酸 PIP2 水解 生成两种第二信使三磷酸肌醇 IP3 和甘油二脂 DAG或DG IP3打开内质网Ca2 通道 释放Ca2 与DAG一起激活蛋白激酶C PKC 产生生物学效应 又称为双信使途径 细胞膜受体 G蛋白 磷脂酶C PLC PIP2与第二信使IP3 DAG 内质网受体 Ca2 蛋白激酶C PKC 途径组成 PKC 蛋白激酶C DAG的靶分子 功能 PKC调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 苏氨酸残基磷酸化 靶蛋白包括 质膜受体 膜蛋白和多种酶 活化PKC靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸磷酸化改变靶蛋白的活性及功能影响细胞内信息的传递 启动一系列生理生化反应 PKC活化基因 调节基因表达如立早基因 原癌基因 关于PKC的有趣文章 Ca2 磷脂依赖性蛋白激酶途径 三 Ca2 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 CaMK 途径 受体G蛋白磷脂酶C PLC 三磷酸肌醇 IP3 Ca2 钙调蛋白CaMCaM激酶 途径组成 两者结合 一起激活CaM激酶 Ca2 除参与IP3 PKC途径外 还可激活钙调蛋白CaM 进而激活CaMK 使效应蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化 产生生物效应 Ca2 依赖性蛋白激酶途径总结 三 催化型受体介导的信号转导 受体本身具有酶活性 例如具有鸟氨酸环化酶或酪氨酸蛋白激酶活性 一 酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径 二 cGMP 蛋白激酶途径 三 转化生长因子受体介导的信号转导途径 一 酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径 受体具有酪氨酸蛋白激酶活性 与信号分子结合后 两个单体受体分子接近 二聚化 并使对方的酪氨酸磷酸化 1 受体型TPK Ras MAPK途径 催化性受体接头蛋白GRB2 SOS Ras蛋白 Raf蛋白 MAPK系统 途径组成 原癌基因产物 类似与G蛋白的G 亚基 富含脯氨酸 可与SH3结合 促使Ras的GDP换成GTP 具有丝 苏氨酸蛋白激酶活性 包括MAPK MAPK激酶 MAPKK MAPKK激酶 MAPKKK 是一组酶兼底物的蛋白分子 细胞外信号EGF PDGF等 具TPK活性的受体 Ras GTP 细胞膜 二聚化 二 cGMP 蛋白激酶G途径 受体鸟苷酸环化酶 GC cGMP蛋白激酶G PKG 途径组成 GC GTP cGMP 激素 R 胞膜 cGMP 蛋白激酶G途径 三 转化生长因子受体介导的途径 TGF 途径 TGF TGF 受体转录因子Smad 途径组成 TGF 受体II型使I型磷酸化 识别激活 Smad丝氨酸磷酸化 识别激活 调节基因转录 TGF 四 酶偶联受体介导的途径 JAKs STAT途径 非催化性受体JAKs信号转导子转录激动子 STAT 途径组成 信号分子 非催化性受体 JAKs 信号转导子和转录激动子 核内顺式作用元件 基因开放表达 干扰素诱导JAK STAT复合体核内转移及调节基因转录机制 干扰素应答元件 转录 质膜 磷酸化的STAT复合体 非活化的STAT单体 核膜 干扰素 干扰素受体 第三节胞内受体介导的信号转导途径 通常是脂溶性激素的信号转导途径 I型 类固醇激素受体 类固醇激素 受体 识别结合DNA II型 非类固醇激素受体 非类固醇激素 受体 解除阻遏DNA转录 二 胞内受体介导的信息传递 一 甾类激素介导的信号通路 二 一氧化氮介导的信号通路 五 核因子 B途径 活化的核因子NF B进入细胞核 形成环状结构与DNA接触 并启动或抑制有关基因的转录 该途径主要涉及机体防御反应 组织损伤和应激 细胞分化和凋亡 以及肿瘤生长抑制过程的信息传递 NF B的激活过程示意图 降解 解离 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程 甾类激素受体结构 甾类激素分子量一般在300D左右 又是疏水性分子 可以靠简单扩散进入细胞内 然后与细胞内受体结合后引起其构象变化 增加与DNA的亲和力 最终起调节基因转录活性的作用 这是甾类激素作用最基本的特点 甾类受体调节的基因活化两步式 对少数基因转录活性的直接诱导作用 初级反应 由这些基因产物继而激活其它基因 延缓性次级反应 它对初始激素效应起到了扩增作用 二 一氧化氮介导的信号通路 血管内皮细胞接受乙酰胆碱 引起胞内Ca2 浓度升高 激活一氧化氮合酶 细胞释放NO NO扩散进入平滑肌细胞 与胞质鸟苷酸环化酶 GTP cyclase GC 活性中心的Fe2 结合 改变酶的构象 导致酶活性的增强和cGMP合成增多 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2 离子浓度 引起血管平滑肌的舒张 血管扩张 血流通畅 硝酸甘油治疗心绞痛 其作用机理是在体内转化为NO 可舒张血管 减轻心脏负荷和心肌的需氧量 第五节细胞信号转导障碍与疾病 SignalTransductionandDiseases 疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体 胞内信号转导分子及转录因子等多个环节 在某些疾病 可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生 而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程 其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展 概念 因受体的数量 结构或调节功能变化 使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病 receptordisease 一 受体异常与疾病 Disordersofreceptorindisease 受体异常 受体下调 downregulation 减敏 desensitization 受体上调 upregulation 增敏 hypersensitivity 受体病按病因可分为 遗传性受体病 由于编码受体的基因突变使受体缺失 减少或结构异常而引起的遗传性疾病 膜异常受体核异常受体自身免疫性受体病 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病 继发性受体异常 因配体的含量 pH 磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变 遗传性受体病 膜受体异常 遗传性受体病 核受体异常 家族性高胆固醇血症 familialhypercholesterolemia FH LDL受体的代谢过程 低密度脂蛋白 LDL 受体 膜受体 与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合 并经内吞作用进入细胞 在细胞内 受体与LDL解离回到细胞膜 而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇 供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量 LDL受体数量减少或功能异常 对血浆LDL的清除能力降低 导致FH LDL受体 LDL FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症 分类 按突变类型 分子机制 受体合成受损 impairmentofreceptorsynthesis 细胞内转运障碍 impairmentofthereceptormovement 受体与配体结合力降低 reducedcapacityofreceptortobindlipoprotein 受体内吞缺陷 impairmentofreceptorclusteringandinternalization 受体再循环障碍 impairmentofreceptorrecycling 家族性肾性尿崩症 nephrogenicdiabetesinsipidus NDI ADH介导的信号转导过程 原因 由于基因突变使ADH受体 V2 合成减少或受体胞外环结构异常 无论是受体数量不足或亲和力降低 均使ADH对远端肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱 cAMP生成减少 对水的重吸收降低 自身免疫性受体疾病 重症肌无力 myastheniagravis 重症肌无力 发病机制 抗体阻滞ACh和AChR结合加速AChR降解速率引起补体介导的后膜皱褶破坏 神经末梢区域减少突触后区简化 稀少 变浅等 突触间隙变宽 EPP幅度变小 MEPP为正常的20 NMJ传递障碍 抗原 nAch受体结构类似物 引发抗体 自身免疫性甲状腺病 autoimmunethyroiddiseases 促甲状腺素 TSH 与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合 经Gs激活AC 增加cAMP生成 亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成 其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌 自身免疫性甲状腺病 发病机制 甲状腺自身抗体 刺激性抗体 阻断性抗体 TSH受体 结合 减弱或消除TSH抑制甲状腺素分泌造成甲状腺功能减退 激活G蛋白促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 结合 与TSH竞争结合 与TSH竞争结合 TSH受体 继发性受体异常 过量儿茶酚胺刺激 受体减敏 1受体数量减少 抑制心肌收缩力 心力衰竭 肾上腺素能受体异常 心力衰竭 心力衰竭时 受体下调的证据为 受体在心肌细胞膜上的密度减小 亲和力降低 心肌长期受到 激动剂作用后 导致 受体介导的收缩力减弱 以及介导的腺苷酸环化酶活性减低 耐药性增强 局部高浓度的去甲肾上腺素引起心肌坏死 受体阻滞剂可使心肌细胞膜上已下降的受体密度上调 二 G蛋白异常与疾病 DisfunctionofGproteinindisease GTP酶活性丧失 GTP不能水解成GDP Gs 处于不可逆性激活状态 cAMP含量剧增 导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 引起严重的腹泻和脱水 一 霍乱 Cholera 霍乱发生机制 二 假性甲状旁腺功能减退症 pseudohypoparathyroidism PHP 1A型 1B型 Gs正常 仅对PTH抵抗 与受体无关 Gs 基因突变 有AC相连的激素抵抗症 TSH LH FSH等 PTH激活cAMP受阻 受体对PTH不敏感 cAMP GH分泌 GH释放激素 Gs AC 三 肢端肥大症和巨人症 分泌生长激素 GH 过多的垂体腺瘤中 有30 40 是由于编码Gs 的基因突变所致 这些突变抑制了GTP酶活性 使Gs 处于持续激活状态 cAMP含量增多 垂体细胞生长和分泌功能活跃 三 多个环节细胞信号转导障碍 非胰岛素依赖性糖尿病 NIDDM II型 胰岛素 受体前 受体 受体后 异常对胰岛素反应性降低 遗传性 数量亲和力TPK活性 甘a a1008突变为颉a a 自身免疫性 继发性 高胰岛素血症继发性下调 胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体 胰岛素抵抗综合征 细胞信号转导障碍与肿瘤 绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分 它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程 导致肿瘤细胞增殖与分化异常 1 促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 某些癌基因可以编码表达生长因子样的活性物质 此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多 以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖 例如 sis癌基因的表达产物与PDGF 链高度同源 在人神经胶质母细胞瘤 骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达 受体的改变 某些生长因子受体