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糖尿病肾病诊治新进展 广州中医药大学第二临床学院内分泌科朱立群教授 一 糖尿病分型与诊断标准 WHO Oct1999 糖尿病空腹血糖 7 0mmol LOROGTT2h血糖 11 1mmol L无症状 至少重复2次葡萄糖耐量受损 IGT 空腹血糖 7 0mmol LANDOGTT2h血糖 7 8 11 1mmol L空腹血糖异常 IFG 空腹血糖 6 1 7 0mmol LANDOGTT2h血糖 7 8mmol L Iftesting 注意 IFG IGT 高血糖的诊断标准 ShawJE etal Diabetologia42 1050 1999 ResnickHE etal DiabetesCare23 176 2000Barrett ConnerE etal DiabetesCare21 1236 1998 GenuthS etal DiabetesCare 2003 26 11 3160 7 FPG mmol L OGTT2小时血糖 mmol L 7 0 7 811 1 6 1 糖尿病 空腹血糖受损IFG 糖耐量低减IGT IGT IFG 血糖正常 糖尿病分型 ADA 1997 WHO 1999 1型糖尿病 T1DM IDDM 1A 免疫介导1B 特发2型糖尿病 T2DM NIDDM 妊娠糖尿病其他特殊类型糖尿病MODY 青年发病的成年型糖尿病 MDM 线粒体性糖尿病 干扰素 诱导的病毒诱导的 遗传易感性 启动加速调节 糖尿病前期 糖尿病 环境触发因素 体液免疫 细胞免疫 胰岛素1相分泌缺失 临床发病 细胞功能 100 10 时间 1型糖尿病的自然病程 分型诊断 病因诊断 T1DM与T2DM的区分 IDF WPR指南 一般小于30岁起病急中度到重度症状明显体重减轻消瘦尿酮体阳性或酮症酸中毒空腹或餐后C 肽减低免疫标志物 ICA GAD Ab IA 2 1型糖尿病 2型糖尿病 是 否 1型糖尿病的治疗 胰岛素治疗Insulintherapy 胰岛素强化治疗每日三餐前半小时皮下注射短效胰岛素 睡前加中效胰岛素持续性皮下胰岛素输注 CSII 胰岛素泵 经严密血糖监测 使血糖控制达到正常或接近正常水平缺点1日4次皮下注射胰岛素常规治疗 甘舒霖及诺和灵 每日早晚餐前两次注射中效与短效胰岛素的混合制剂每日总剂量 早餐前2 3 70 30 晚餐前1 3 50 50 缺点是强迫患者执行严格的作息时间表 微血管并发症较高胰岛素与口服降糖药联合效果较好二甲双胍或a 葡萄糖苷酶抑制剂适用于所谓的 脆性型 患者或胰岛素抗药性 胰岛素治疗1型糖尿病的用药方案 注意事项剂量应固定3 4天后再酌情调整先快后慢 每次上调不超过10U 日应间断监测空腹和夜间 2am 血糖空腹血糖控制不良的原因夜间胰岛素不足Somogyi效应黎明现象判定方法 对比2am与7am的血糖变化 胰岛素治疗 4 00 25 50 75 16 00 20 00 24 00 4 00 早餐 中餐 晚餐 血浆胰岛素 U ml 基础 餐前强化胰岛素治疗的理想模式 8 00 12 00 8 00 时间 人胰岛素类似物LysB28ProB29胰岛素 Lispro 商品名为优泌乐 Humalog 第一个上市的胰岛素类似物通过比较胰岛素与IGF I的分子结构和集聚方式而得到启发模拟餐后胰岛素分泌的时相曲线餐前即刻皮下注射 提高依从性AspB28胰岛素 Aspart 商品名为诺和锐 Novolog 药代动力学特点与Lispro相似与IGF I受体的亲和力比Lispro显著降低甘精胰岛素 Glargine GlyA21ArgB31ArgB32 长秀霖和来得时 商品名为Lantus模拟基础胰岛素分泌 几乎无峰值效应 24小时保持相对恒定 每天只需注射一次非注射胰岛素胰岛素喷雾剂 口服胰岛素 胰岛素治疗胰岛素制剂的研究进展 成人晚发性自身免疫性糖尿病LADA 成人晚发性自身免疫性糖尿病 LADA 属自身免疫性1型 1A型 糖尿病起病年龄18岁以上 发病6个月内无酮症发生发病时非肥胖胰岛b细胞自身抗体 GAD ICA IA 2等抗体 阳性多具有1型糖尿病的易感基因 成人晚发性自身免疫性糖尿病 LADA 诊断要点 1 20 48岁发病 发病时多饮 多尿 多食明显 体重下降迅速 BMI16 5mmol L 2 空腹血浆C 肽 0 4nmol L OGTT1h 2hC 肽 0 8nmol L 呈低平曲线 3 GADA阳性 4 HLA DQB链57位为非门冬氨酸纯合子 maturityonsetdiabetesintheyoung青年发病的成年型糖尿病MODY MODY的临床诊断标准 常染色体显性遗传 父母 同胞及子女三代中均有糖尿病患者起病年龄早 家族内至少有一个患者起病于25岁以前确诊为糖尿病后最初两年无需用胰岛素治疗 线粒体母系遗传糖尿病MDM mitochondrialdiabetesmellitus 线粒体母系遗传性糖尿病 母系遗传女性患者传递给下代 男性患者不传递给下代起病早常伴神经性耳聋 尚可有其他器官损害起病初不需要胰岛素 但最终均需用胰岛素治疗 妊娠糖尿病GDM 妊娠糖尿病 定义 妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退 筛查 怀孕24 28周过夜空腹8 14小时行OGTT分娩后6周重新行OGTT分型 病例1 男 29岁 多饮 多尿3个月 无体重下降 BP120 80mmHgFBG16 5mmol L PBG20 9mmol L尿糖 酮体 病例1 BMI 24 3无糖尿病家族史血尿酸 血脂正常GADA ICA阳性空腹C 肽 0 4nmol L 病例1 诊断 1型糖尿病LADA治疗 胰岛素 病例2 BMI 29 3母亲有糖尿病史血尿酸 甘油三酯升高GADA ICA阴性空腹C 肽 0 8nmol L 病例2 诊断 2型糖尿病治疗 胰岛素治疗二甲双胍等 UnderstandingType2DiabetesandInsulinResistance PostChallengeINSULIN Normalranges Glucose 70 140mg dL Insulin2 40uU mL identifyingthedefect targetingthedefectwithappropriatetherapy resistance 理想的口服药物 减少胰岛素抵抗改善 细胞功能良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程 2型糖尿病高血糖的构成 RiddleMC DiabetesCare1990 13 676 686 3002001000 血浆葡萄糖浓度 mg dl 06001200180024000600 时间 小时 餐时血糖峰值空腹高血糖正常 二 糖尿病肾病诊治新进展 糖尿病肾病 DN 即糖尿病肾小球硬化症糖尿病微血管并发症之一常与糖尿病神经病变 视网膜病变并存 近年我国糖尿病及DN的发病率在显著上升据中华医学会肾脏病分会的初步统计 在我国血透的病人中 DN已占第二位 仅次于肾小球肾炎 糖尿病肾损害的临床与病理联系 糖尿病慢性肾衰肾功不全分期 肾功能不全代偿期 又称肾贮备能力丧失期 GFR减少 但仍 50ml min 此期血肌酐和尿素氮在正常范围 氮质血症期 GFR减少至25 50ml min 血肌酐高于正常值但9mmol L 临床上开始有轻微消化道症状及贫血 肾功衰竭期 GFR降至10 15 或20 ml min 血肌酐 450umol L 尿素氮在18mmol L以上 临床常伴有高血钾 显示贫血 胃肠道症状 水钠储留 代酸及神经精神症状 尿毒症期 GFR降至10ml min以下 血肌酐 700umol L 上述症状进一步加重 如不及时透析 极易危及病人生命安全而致死亡 糖尿病肾病的病理变化 糖尿病导致GFR增高肾小球直径即随之增大肾脏体积亦相应增大20 40 肾脏尚无其它器质性改变 糖尿病肾病的病理变化 从临床呈现微量白蛋白尿开始 肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化 肾小球基底膜弥漫变厚 肾小球系膜基质增多 糖尿病肾病的病理变化 光学显微镜检查 呈现两种病理类型 弥漫性肾小球硬化 肾小球系膜基质增宽 肾小球基底膜弥漫增厚 此型表现并非DN特有 结节性肾小球硬化 肾小球系膜基质增宽 并且出现Kimmelstiel Wilson结节 周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张 肾小球基底膜弥漫增厚 此型为DN特异表现 糖尿病肾病的病理变化 有时尚可见肾小球内渗出性病变 肾小囊滴 肾小囊基底膜与壁层上皮间纤维素帽 肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间内含血浆成分 而非细胞外基质 糖尿病肾病的病理变化 肾血管 出 入球小动脉及小叶间动脉壁玻璃样变肾小管 晚期萎缩 基底膜增厚肾间质 晚期纤维化 糖尿病肾病的防治 一 控制高血糖 从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶目标值如下 空腹血糖应 6 1mmol L 110mg dl 餐后血糖应 8 0mmol L 144mg dl 糖化血红蛋白应 6 2 糖尿病肾病的防治 降血糖药物的配伍应用 胰岛素刺激胰岛 细胞药物磺脲类药 糖适平或格列美脲等 格列奈类药 瑞格列奈或那格列奈 胰岛素增敏剂双胍类药 二甲双胍制剂 噻唑烷二酮类药 文迪雅 瑞彤等 葡萄糖苷酶抑制剂 拜唐苹等 糖尿病肾病的防治 口服降糖药用量调整肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化 也必须调节剂量或停用 磺脲类药仅可用格列喹酮格列奈类药中度肾功能不全可用双胍类药慎用噻唑烷二酮类药中度肾功能不全可用 葡萄糖苷酶抑制剂可用 糖尿病肾病的防治 肾衰竭时的糖尿病治疗胰岛素用量需调整体内胰岛素降解减少 聚积身高 易致低血糖 最好用超短效INS 如存在INS抵抗 增加用量 二 控制高血压从高血压出现即应认真进行降压治疗靶目标值如下 无肾损害时控制达130 80 85 mmHg尿蛋白1 0g d时控制达125 75mmHg 糖尿病 肾病降血压治疗方案 ACEI ARB 噻嗪利尿剂 ACEI ARB 袢利尿剂 血压仍不能达到目标 130 80mmHg 加长效CCB 增加至中等剂量 血压超过降压目标15 10mmHgScr 1 8mg dl 血压超过降压目标15 10mmHgScr 1 8mg dl 糖尿病 肾病降血压治疗方案 血压仍未达到目标值 130 80mmHg 基础心率 84 基础心率 84 加小剂量的 阻滞剂或 阻滞剂 加其他亚组的CCB 若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物 血压仍不能达到目标 130 80mmHg 加长效 阻滞剂或用静脉降压剂以及向高血压专科医师咨询 若达标 则继续药物联合治疗 糖尿病肾病的防治 选用降压药物的注意事项 选用长效降压药 每天1次的最好 多种降压药配伍应用 ARB和ACEI的疗效相当 二药联用的效果优于单用 首选ACEI或 和 ARB 也可用小量利尿剂 并严格限盐 疗效不佳时再渐加其它药物 长期使用降压药时 需注意药物对糖 脂及嘌呤代谢的影响 增高系统血压增加出球小动脉收缩 肾小球内压 增加肾小球滤过膜通透性 血管活性物质 AII ET 激肽 前列腺素 肾小球血管内皮生长因子 VEGF 趋化 粘附因子 OPN MCP 1 ICAM 核转录因子 NF b 凝血 纤溶因子 PAI 1 tPA 增加肾小管NH3产生 增加醛固酮 Na重吸收 促进细胞增生 增加ECM 产生超氧阴离子 氧化LDL NO 内皮细胞超氧化物歧化酶 内皮细胞功能损伤 增加尿蛋白 肾小球硬化肾间质纤维化 刺激肾脏局部细胞产生有关因子 AII诱导肾损伤的机制 AngII通过两种途径促进肾小球硬化 1 促进细胞外基质合成 2 减少细胞外基质降解 3 AngII抑制MMP 基质蛋白酶 可降解细胞外基质 的活性 使细胞的机质增多 导致肾小球硬化 ARB可有效阻断上述作用 而延缓肾脏病进展 ACEI与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面 一 ACEI和ARB均能抑制A 致病作用二 有效降低系统高血压外 降低肾小球跨膜碳酸类物质的合成 而降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿三 减少血管内皮生长因子 VEGF 表达 阻断AngII所致肾小球硬化作用 达到延缓肾损害进展 发挥肾脏保护作用 ACEI及ARB的肾脏保护机制 血液动力学效应主要指减低肾小球内 三高 高压 高灌注及高滤过非血液动力学效应主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质蓄积由于上述部分效应与降血压作用无关 故合并高血压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏 UKPDS 严格降压比强化降糖的意义更大 严格降压比强化降糖对心血管事件的影响 0 10 20 30 40 50 临床事件下降 与强化血糖控制相比 P 0 05 TightGlucoseControl强化血糖控制 TightBPControl严格血压控制 肾脏疾病时降压药物的选择原则 如何选用降压药 要能最有效地保护肾脏 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 钙通道阻滞剂 CCB 其它降血压药物 CCB在肾病中的研究结果 ABCD研究 在早期糖尿病肾病中 GFR 80ml min 二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程 但不能减少蛋白尿病程得以改善 原因可能是血压得到了严格控制 130 80mmHg 一旦确立为肾病 如果GFR 70ml min CCB应联用ACE抑制剂 CCB 宜联用ACEI 至今无独立于ACE抑制剂及 阻滞剂的急性心梗二级预防研究在肾病 即肌酐 1 4mg dL 患者中 若不联用ACE抑制剂 CCB未能显示出阻止肾病进展的作用HOT及Syst Eur研究 CCB联用ACE抑制剂安全 耐受性好 能降低糖尿病患者的CV事件 白蛋白尿与无白蛋白尿患者的缺血性心脏病生存期比较 蛋白尿与缺血性心脏病 012345678910 1009896949290 生存率 年 无白蛋白尿 白蛋白尿 ESPIRAL 降低蛋白尿 ACEI显著优于CCB 2 752 532 352 151 951 751 551 351 150 950 75 基线4月12月24月36月 所有随访期组间均存在差异 第4和12月 P 0 01 第24和36月 P 0 05 硝苯地平控释片 蛋白尿 平均值 平均数标准误 g 24h ACEI ValentinoVAetal ArchInternMed1991 151 2367 2372 肾小球 肾小球囊 入球小动脉 出球小动脉 肾小球内压 扩张出球小动脉 入球小动脉 ACEI延缓肾衰进展的机理 ACEI延缓肾小球损伤的进展 AdaptedfromHallJE etal JAmSocNephrol 1999 10 S258 S265 肾排泄能力 高血压 肾小球内压 肾小球损伤 肾单位 出球小动脉阻力 入球小动脉阻力 原发性肾脏疾病 AII 糖尿病 肥胖 肾小球滤过率 停用ACEI ACEI对肾脏疾病进展的保护作用 小结 VEGF减少 减缓肾硬化 纤维化 减少蛋白尿 控制高血压降低肾小球内压降低肾小球跨膜压力 选择性地降低GBM对大分子物质的通透性 减少ECM蓄积 喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 高 低 DzauVJ etal AmJCardiol2001 88 suppl 1 20 羧基ACEI的组织亲和力较高其中喹那普利 贝那普利 雷米普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低 各种ACEI的组织亲和力 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 洛汀新等 作用机理 系统高血压 血压依赖 球内高压 间接作用 肾小球血液动力学效应 扩张出球小动脉 扩张入球小动脉 球内高压 直接作用 非血压依赖 改善滤过膜选择通透性减少细胞基质蓄积 非肾小球血液动力学效应 糖尿病肾病的防治 ACEI及ARB的肾脏保护机制 减低肾小球内 三高 改善肾小球滤过膜选择通透性 减少细胞外基质蓄积 减少尿蛋白排泄 延缓肾损害进展 以上为降压外的肾保护作用 故DN有无高血压均应及早应用两类药 糖尿病肾病的防治 糖尿病肾病的防治 应用ACEI或ARB于减少尿蛋白及延缓肾损害进度治疗时 应该 足量逐渐加大剂量 长期应用数年 联合ACEI ARB CCB 肌酐升高时 糖尿病肾病的防治 降