医学遗传学免疫遗传学PPT课件.ppt

第一节红细胞抗原遗传1900年 KarlLandsteiner发现了ABO血型 以后又发现了MN P Rh血型系统 因而获得1930年的诺贝尔医学奖 1 卡尔 兰德施泰纳 美籍奥地利裔免疫学家 发现人的主要血型系统而获1930年诺贝尔生理学或医学奖 2 目前已经发现的人类红细胞有271种血型抗原 分属23个血型系统 3 23个血型系统简况 4 23个血型系统简况 5 与临床关系最密切的是ABO和Rh血型系统一 ABO血型系统为正常人血清中唯一存在的常规 天然抗体 血型系统控制基因位于9q34 1 q34 2由IA IB和i一组复等位基因控制另外 H h和Se se基因与ABO血型抗原的决定密切相关 均定位于19号染色体 6 H基因产物 L岩藻糖转移酶各型HAB前体物质 L岩藻糖 H物质Se基因产物 L岩藻糖转移酶Se基因的作用与H基因相同各型HAB前体物质 L岩藻糖 H物质 分泌腺 h se i均无基因产物ABO基因至少有7个外显子 基因长18kb IA基因具有15个等位基因 IB具有11个等位基因 i具有8个等位基因 7 ABO血型决定的遗传控制 前体物质 L 岩藻糖 H基因 IA基因 N 乙酰半乳糖胺 半乳糖 IB基因 A型血 B型血 8 H基因的缺乏 hh 导致H抗原的缺乏 虽可能存在IAIB基因 但仍表现为O型 孟买型 血清中含有抗A B和H抗体 9 10 11 ABO血型的遗传 12 13 二 Rh血型系统Rh血型的发现 1940年发现恒河猴红细胞在家兔体内产生的抗体 可以凝集大部分人的红细胞 从而确定红细胞表面存在Rh抗原 能够被Rh抗体凝集红细胞的人为Rh阳性 14 恒河猴红细胞 Rh阳性 Rh阴性 15 Rh基因 定位于1p34 1 p36 由2个基因座构成 RHCE和RHD 紧密连锁 下游相互对应 有利于基因转换 不利于不等交换 2个基因座长69kb 分别含有10个外显子和9个内含子 已知等位基因有60个以上 16 RHCE RHD基因结构 Rh基因系统复杂 有60个以上等位基因最重要的是 D C c E e5种RHD基因编码D抗原D抗原是最主要的Rh抗原 17 RHCE编码基因产物C c E e C和E一起遗传 排列DCE 不存在d基因也无d抗原 d表示D阴性表现型 若D位点上一对等位基因均发生突变或缺失 则为Rh 其余为Rh Rh基因常见的单倍型有8种 Dce dce DCe dCe DcE dcE DCE dCE缩写为RorR1r R2r R2ry 18 Rh Rh 19 三 新生儿溶血症是由于胎儿与母亲的抗原不相容 并不是母亲或胎儿本身有异常 1 ABO新生儿溶血症多发于O型的母亲的A型或B型胎儿 2 Rh新生儿溶血症多见于Rh 母亲的Rh 胎儿 20 两种新生儿溶血症比较 21 第二节白细胞抗原遗传一 HLA的遗传控制 人白细胞抗原 HumanLeucocyteAntigenHLA 系统定位于6p21 31 长3600kb 由一系列紧密连锁的基因座组成最具有多态性的复合遗传系统 22 2019 12 27 23 现已在此遗传系统中确定了224个基因位点 等位基因数目达1340个 其中128个基因位点产生功能性基因 而其中又有39 8 基因产物具有免疫功能 其他基因位点产生拟基因 24 HLA系统共分三个基因区 I类 II类和III类6p21 31 25 HLAI类基因区 经典基因 HLA Ia 高度多态 HLA A B C 均编码抗原分子的重链 链 轻链 链 由 2微球蛋白基因编码 抗原广泛分布 等位基因 A 207 B 412 C 100 非经典基因 HLA Ib 有限多态 HLA E F G 等位基因数均很少 抗原局限性分布 假基因 HLA L H J X 均因突变而无表达产物 MIC基因 MIC A B C D E A与B为功能基因 其他为假基因 MIC A具有高度多态 MIC A具有51个等位基因 其他没有 26 HLAII类基因区 DR区 DRA DRB1 9 DRB1的等位基因有271个 DRB的基因数随单倍型的不同而变化 其中B1 B3 B4和B5为功能基因 其他为假基因 DQ区 DQA DQB A1和B1为功能基因 A2 B2和B3为假基因 A1等位基因有20个 B1等位基因有45个 DP区 DPA DPB A1和B1为功能基因 A2和B2为假基因 以上3个区为经典HLAII类基因 其余区为非经典基因 27 二类抗原比较 28 HLAIII类基因区 补体基因C2 C4和Bf B因子 C2与Bf结构相似 但同源性只有39 且长度相差较大 C4具有多态性 可由1 3个组成单倍型 C4A与C4B高度同源 94 C4B有长 短两种类型 长类型是由于第9内含子插入了6 5kb片段所致 C4的多态性是由于不等交换所产生 C4等位基因具有高频率不表达特性 C4A为5 15 C4B为10 20 29 其他位点 CYP编码21 羟化酶 与C4基因97 同源 CYPA为假基因 HSP70为热休克蛋白基因 LT为淋巴细胞毒基因 TNF为肿瘤坏死因子基因 HLA基因为共显性基因 假基因除外 大多数个体等位基因不纯合 高度多态性 理想的遗传标记 30 HLA系统的连锁不平衡 连锁不平衡 连锁的实际观察值与理论预期值不相符 例 A B基因为两个不同的基因 其连锁频率为各自基因频率的乘积 但实际上连锁频率要比该乘积高 连锁不平衡的产生是由于基因性质和距离的原因 31 二 HLA与疾病的关联1967年首次报道了霍奇金病与HLA的关联 至今该领域的研究仍是热点 32 一些与HLA关联的疾病 强直性脊椎炎 ankylosingspondylitis B27 959 150Reiter病B27 809 40急性前葡萄膜炎 acuteanterioruveitits B27689 20亚急性甲状腺炎 subacutethyroiditis B35701414银屑病 psoriaisisvalgars B3587337发作性睡眠 narcolepsy Cw6 9533 38突发性甲状腺肿 Grave disease DQ665274重症肌无力 myastheniagravis DR350272Addison病DR369275类风湿关节炎 rheumatoidarthritis DR481339乳糜泻 celiacdisease DQ29928 250多发性硬化 multiplesclerosis DR2 DQ6863312I型糖尿病 IDDM DQ8812314I型糖尿病 IDDM DQ6 1330 02 33 三 HLA与器官移植除一卵双生之外 随机同种异体的供者移植物难免带有受者所没有的抗原 从而为受者免疫系统所识别而引起排异反应 供者和受者之间的这种组织不相容性是临床输血与器官移植的巨大障碍 胎母组织不相容则是新生儿溶血症的原因 34 1 组织配型组织配型的原则是使供者与受者的ABO血型抗原和HLA抗原相同 或者供者没有受者所缺的抗原 这时受者的免疫系统并无 非己 抗原可识别 构成组织相容性 histocompatibility 移植物就可以成活 35 1 输血配型a ABO血型系统 b Rh血型系统Rh 个体不能输血给Rh 个体 36 2 器官移植配型 自体移植 autograft 同系移植 isograft 同卵双生之间 同种异体移植 allograft homograft 异种移植 xenograft 37 肾移植 非免疫活性细胞 a ABO血型 同输血 但最好为全相同 b HLA配型 总的原则是供者和受者之间有尽可能多的HLA抗原相同 HLA单倍型 HLAhaplotype 一条染色体上连锁的HLA基因组合称为HLA单倍型 38 39 肾脏的选择 亲属供者 最好 同卵双生的同胞 其次 HLA全相同的同胞 再次 HLA半相同的同胞或父母 HLA不相同的同胞不考虑 尸体供者 HLA抗原相同越多越好如A B DR位点上6个抗原相同 则效果相当于HLA半相同的同胞 40 c 淋巴细胞交叉配型供者淋巴细胞 T B 受者血清 补体T B 受者血清有针对供者HLA系统I类抗原的抗体 移植禁忌T B 受者血清有针对供者HLA系统II类抗原的抗体 不排除移植 41 骨髓移植 免疫活性细胞 移植的是免疫活性细胞 不仅受者对供者识别 攻击 而且供者对受者也能识别 攻击 可产生植抗受病 graft versus hostdisease GVHdisease 因此 骨髓移植的组织配型要求更高 42 第三节免疫球蛋白遗传 免疫球蛋白分子结构 H链类