他汀安全性再认识(1)PPT课件.ppt

2012他汀安全性再认识 2012年2月FDA对他汀类药物的美国说明书做了统一更新 并发布新闻 他汀类药物在美国更新的说明书于2012年2月28日正式生效本次说明书的更新针对所有他汀类药物 并非专门某一特定他汀药物本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后要求作出的 这些回顾包括临床试验数据 不良事件的系统性报告 发表的文献 包含有他汀类药物应用信息的其他批准药物的说明书 xx 2012年2月28日FDA发布声明要求他汀类药物更改安全性标签 该声明主要包括3部分 肝酶监测 2 血糖和认知功能 3 药物相互作用 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm FDA声明 放宽他汀类药物对肝酶监测的要求 已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性 新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查 此后有临床指征再行监测 FDA认为 他汀类药物所致严重肝损伤罕见 且在个体病人中无法预测 常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm FDA对他汀药物说明书更新的主要内容 撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求 更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 新增有关他汀认知方面的信息 没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整 xx CohenDE etal AmJCardiol2006 97 8A 77C 81C 本次更改FDA引用文献 本次FDA撤销肝酶监测的要求 是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶 他汀总体肝脏安全性良好 剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低 多数 3xULN一过性增高 多发生开始治疗或增加剂量的头3个月绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高与肝功能衰竭无明确关系 他汀引起肝酶增高特点 GRACE肝功能亚组结果 他汀显著降低NAFLD患者的心血管终点事件 Lancet2010 6376 1916 心血管终点事件数 100病人年 肝功能受损组 肝功能正常组 未接受他汀 接受他汀 39 p 0 001 68 p 0 001 心血管终点事件包括 全因死亡 冠心病死亡或事件 非致死性MI 血运重建 UA和充血性心衰 或卒中 P 0 0074 GRACE肝功能亚组分析 他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能 Lancet2010 6376 1916 月 061218243036 月 谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶 肝酶水平降低 与基线相比 三组P 0 0001 他汀治疗组 n 227 他汀未治疗 n 210 月 P 0 003 P 0 01 P 0 001 但中国作为肝病大国 肝脏安全性仍需关注 1992年 中国肝炎血清流行病学调查发现 1 59岁人群的乙型肝炎表面抗原 HBsAg 率为9 8 则约有1亿2千万的中国人携带HBsAg 2千万人患有慢性乙肝 非本次更改FDA引用文献 CDC MMWRMorbMortalWklyRep2012 61 1 6 9 考虑到肝脏安全性 应尽量避免使用超大剂量的他汀 ChalasaniN Hepatology2005 41 4 690 695 非本次更改FDA引用文献 FDA对他汀药物说明书更新的主要内容 撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求 更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 新增有关他汀认知方面的信息 没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整 xx FDA声明 洛伐他汀的标签需更新与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制 洛伐他汀的标签需更新 因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险 不能与特定药物合并用药 或需减少剂量 详见洛伐他汀剂量限制 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm xx 更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 更改内容添加洛伐他汀与其他药物间的相互作用 禁忌及剂量限制的信息 涉及他汀洛伐他汀 本次更改FDA引用文献 1 LeesRS etal NEnglJMed1995 333 664 555 2 xx3 MevacorUSPI2012 本次FDA更改洛伐他汀药物相互作用 是基于洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症 病例报道 洛伐他汀 尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解1患者资料 女性 63岁 家族性高胆固醇血症 心肌梗塞史 50岁接受冠状动脉旁路搭桥手术用药情况 洛伐他汀80mg 尼克酸3g 天 马来酸噻吗洛尔 阿司匹林 伊曲康唑100mgBID 洛伐他汀是对体细胞色素CYP4503A4底物敏感的药物 强CYP3A4抑制剂 例如伊曲康唑 可显著升高洛伐他汀的浓度 导致肌病 横纹肌溶解2 3 本次更改FDA引用文献 使用经CYP4503A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性 一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究 评估潜在的严重药物相互作用 以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况 R tzBravoAE etal DrugSaf2005 28 3 263 275 非本次更改FDA引用文献 使用通过CYP4503A4代谢的他汀时注意药物相互作用 CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用 可能导致肌病和横纹肌溶解症1 1 BellostaS etal Circulation2004 109 23Suppl1 III50 7 2 WilliamsS etal Psychosomatics2007 48 6 537 547 3 BaettaR etal Drugs2011 71 11 1441 1467 4 HornJR etal PharmacyTimes2004 57 58 非本次更改FDA引用文献 KawaiY etal DrugDesDevelTher 2011 5 283 97 不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢 FDA对他汀药物说明书更新的主要内容 撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求 更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 新增有关他汀认知方面的信息 没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整 xx FDA声明 他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息 在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用 如记忆力减退 意识模糊等 以及血糖和糖化血红蛋白 HbA1c 水平升高 FDA仍然认为 他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm 本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 是基于以下多篇文献数据 1 SattarN etal Lancet2010 375 9716 735 742 2 RajpathakSN etal DiabetesCare2009 32 10 1924 1929 3 MillsEJ etal QJM2011 104 109 124 4 CulverAL etal ArchInternMed2012 172 2 144 152 5 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 21 2195 2207 6 SukhijaR etal JInvestigMed 2009 57 495 499 7 SabatineMS etal Circulation2004 110 SupplI S834 8 KohKK etal JAmCollCardiol2010 55 1209 1216 9 ThongtangN etal AmJCardiol2011 107 387 392 本次更改FDA引用文献 2010年荟萃分析结果显示 他汀9 增加新发糖尿病风险 Lancet 2010 375 9716 735 42 平均随访4年中 新发糖尿病发生率 225例患者使用他汀4年 1000患者 年 Lancet 2010 375 9716 735 42 预防5 4例死亡或心梗 发生1例新发糖尿病 如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用 他汀预防心血管事件的获益vs 他汀增加新发糖尿病的风险 9 1 Lancet2010 Comments 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险 非本次更改FDA引用文献 PreissD etal JAMA2011 305 24 2556 2564 2011年荟萃分析 强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高 5项大型临床试验 n 32752 大剂量他汀每治疗1000例 增加2例新发糖尿病 Lancet2010 376 9753 1670 1681 5项强化vs 常规他汀随机试验 PROVEIT A to Z TNT IDEAL SEARCH 强化vs 常规他汀治疗 1年时LDL C差值0 51mmol L 冠脉死亡和非致死性心梗 13 P 0 0001 冠脉血运重建 19 P 0 0001 缺血性卒中 16 P 0 005 2010年最新荟萃分析显示 强化降低LDL C带来更多的临床获益 空腹血糖 200 150 250 100 50 0 300 治疗3个月后 空腹血糖 mg dL HbA1C 7 6 8 5 9 糖化血红蛋白 普伐他汀10mg d N 70 阿托伐他汀10mg d N 74 匹伐他汀2mg d N 76 P 0 001 YamakawaT etal JAtherosclerThromb 2008 15 5 269 275 一项回顾性研究 纳入220例血脂异常伴2型糖尿病患者 分别接受匹伐他汀2mg d N 76 普伐他汀10mg d N 70 或阿托伐他汀10mg d N 74 治疗3个月 评估不同他汀类药物对血糖和HbA1C水平的影响 基线 P NS P NS 普伐他汀10mg d N 70 阿托伐他汀10mg d N 74 匹伐他汀2mg d N 76 P 0 001 P NS P NS 匹伐他汀对2型糖尿病患者空腹血糖和糖化血红蛋白无明显影响 TeramotoTetal ExpertOpinPharmacother 2010 11 5 817 828 LIVES研究 一项大规模 N 20 279 长期 104周 使用匹伐他汀1 4mg d治疗高胆固醇血症患者的前瞻性上市后监察 图示为该研究中匹伐他汀对糖尿病患者HbA1C水平的影响 时间 周 匹伐他汀显著降低糖尿病患者HbA1C水平 血糖自基线的平均变化 0 2 4 6 8 10 12周核心研究 44周扩展研究 P NSvs 基线 P 0 05vs 基线 Diabetes ObesityandMetabolism 2011 13 1407 1055 一项随机 双盲 活性药对照 多中心 非劣性研究 纳入418例血脂异常伴2型糖尿病患者 2 1随机接受匹伐他汀4mg d N 279 或阿托伐他汀20mg d N 139 治疗12周 核心研究 第8周未达到降脂目标的患者进入44周扩展研究 继续接受匹伐他汀4mg d N 141 或阿托伐他汀20mg d N 61 40mg d N 7 治疗 测量患者血脂水平的变化 P NSvs 基线 P 0 05vs 基线 对比阿托伐他汀 匹伐他汀对2型糖尿病伴血脂异常患者血糖无明显影响 阿托伐他汀阻止葡萄糖转运蛋白4转位至细胞膜 阿托伐他汀显著降低分化脂肪细胞的葡萄糖摄入匹伐他汀对葡萄糖摄入无影响 KawaiY etal DrugDesDevelTher 2011 5 283 97 追本溯源 探寻他汀类药物对糖代谢影响存在差异的可能机制 阿托伐他汀抑制脂肪细胞分化与剂量相关 脂肪细胞是胰岛素作用的靶细胞之一 NakataM etal Diabetologia 2006Aug 49 8 1881 92 对照组 阿托伐他汀10ng mL 第1 3天 第3 5天 第5 7天 阿托伐他汀抑制脂肪细胞分化 影响胰岛素敏感性 NakataM etal Diabetologia 2006Aug 49 8 1881 92 评估他汀治疗在已分化脂肪细胞的胰岛素诱导糖摄取水平 结果显示阿托伐他汀 1ng ml 显著降低糖摄取 匹伐他汀 100ng ml 对糖摄取无影响 匹伐他汀对糖摄取无影响 针对他汀治疗增加新发糖尿病风险的思考 他汀治疗人群及注意事项 心血管病高危患者 相比于心血管获益 他汀增加新发糖尿病的风险很小 因而无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见心血管风险较低的患者 采用他汀类药物治疗 则需警惕上述风险 对策是定期监测患者血糖 尤其是老年患者 不宜采用大剂量他汀治疗 FDA对他汀药物说明书更新的主要内容 撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求 更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 新增有关他汀认知方面的信息 没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整 xx FDA声明 他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息 在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用 如记忆力减退 意识模糊等 以及血糖和糖化血红蛋白 HbA1c 水平升高 FDA仍然认为 他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm 本次FDA新增他汀对认知功能影响的信息 是基于病例报道及观察性研究 1 OrsiA etal Pharmacotherapy2001 21 767 769 2 WagstaffLR etal Pharmacotherapy2003 23 871 880 3 EvansMA etal Pharmacotherapy2009 29 800 811 4 ParkerBA etal Pharmacotherapy2010 30 6 236e 240e 5 ZamriniE etal Neuroepidemiology2004 23 94 98 6 ZandiPP etal ArchGenPsychiatry2005 62 217 224 7 ZhouB etal DementGeriatrCognDisord2007 23 194 201 8 JickH etal Lancet2000 356 9242 1627 1631 9 ReaTD etal ArchNeurol2005 62 7 1047 1051 10 LiG etal Neurology2004 63 9 1624 1628 11 RodriguezEG etal JAmGeriatrSoc2002 50 11 1852 1856 12 RockwoodK etal ArchNeurol2002 59 2 223 227 13 BeydounMA etal JEpidemiolCommunityHealth2011 65 949 957 14 Benito LeonJ etal JAlzheimersDis2010 21 95 102 本次更改FDA引用文献 PROSPER在老年人 70 82岁 中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响 n 5804 TrompetS etal JNeurol2010 257 85 90 平均随访42个月 JUPITER研究中LDL C 50mg dL人群未出现认知功能障碍 HsiaJ etal AmCollCardiol2011 57 16 1666 1675 非本次更改FDA引用文献 JUPITER研究的亚组分析旨在评估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL C 50mg dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影响 JUPITER 多位专家表明他汀与认知反应间的证据薄弱 1 http www theheart org article 1369779 do2 MuldoonMF etal AmJMed2004 117 823 829 FDA这份声明中关于他汀引起认知不良反应的证据多数基于无对照的报道 尚未在RCT中得到确切证实 这份没有客观证据为基础的声明起到了不好的带头作用 DrElenaCitkowitzYaleUniverstiySchoolofMedicine NewHaven 病例报道是建立他汀和认知不良反应因果关系最弱的证据形式 大脑功能下降仅仅是种可能 而这种可能引起的负面反应将会降低患者的顺应性 这些患者恰恰可在他汀治疗中获益良多 DrSherifLabibLaheyClinic Burlington 2012年3月9 13日 theheart org就此次FDA更新他汀类美国说明书进行了一次调研 共793位心脏专家参与了此次调研1 1 为非本次更改FDA引用文献2 为本次更改FDA引用文献 FDA对他汀药物说明书更新的主要内容 撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求 更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 新增有关他汀认知方面的信息 没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整 xx 他汀达到的血脂目标越低 肿瘤危险越高 JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共75 317例患者 服用他汀1 6年 发现LDL C的降低与癌症的发生明显相关 AlawiAetal JAmCollCardiol2007 50 409 18 LDL C每降低1 0mmol L 特定部位发生癌症的相对危险度 2010年Lancet发表覆盖17万例受试者的荟萃分析显示 强化他汀治疗不增加癌症的发生及死亡风险 Lancet2010 376 9753 1670 1681 LDL C每降低1 0mmol L 特定原因导致死亡的相对危险度 http www theheart org article 1375049 do 数据源自Framingham心脏研究后代队列研究 共纳入201例癌症患者和402例正常人作为对照 两组各自在年龄 性别 糖尿病病史 吸烟史以及血压和体重指数方面相匹配 此外 所有入选者均无服用降胆固醇药物史 研究发现癌症组患者LDL C水平低于对照组正常人 平均在诊断癌症前18 7年出现低水平LDL C P 0 038 Lavigne博士说 并没有证据表明 使用他汀类药物会以任何方式诱发癌症的罹患风险 我们可以肯定地说 在诊断为癌症的很多年之前 癌症与低水平LDL C之间的关系已经存在了 2012ACC一项最新研究显示 无服用降胆固醇药物史的低LDL C水平患者罹患癌症的风险会提前数十年 国内外指南明确指出 他汀类药物是各类血脂异常患者治疗的首选 2011ESC EAS欧洲血脂异常指南指出 他汀仍是基石 A 冠心病 卒中 糖尿病患者他汀治疗应更积极 他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退 从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病 a C 鉴于他汀对病理性蛋白尿 300mg d 的有益作用 对2 4期CKD患者应考虑使用他汀 a B 中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病 糖尿病伴心血管病 急性冠脉综合征患者 他汀为降脂治疗首选 2011ESC EAS血脂异常指南 EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention Rehabilitation etal EurHeartJ 2011 32 14 1769 818 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志 2007 35 5 390 419 长期强化降脂给病人带来更大的获益 58项他汀临床试验 治疗者76359 安慰者71962 显示 LDL C降低幅度越大 时间越长 心脏事件减少 越多 LawMR BMJ 2003 326 1423 2010年最新荟萃分析显示 积极降低LDL C带来更多的临床获益 CTT荟萃分析 26项他汀随机试验 纳入170 000名患者 Lancet2010 376 9753 1670 1681 LDL C每降低1mmol L 全因死亡 10 P 0 0001 冠心病死亡 20 P 0 0001 其他心源性死亡 11 P 0 002 EuropeanHeartJournaldoi 10 1093 eurheartj ehr169 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀属超级他汀适合首选 不同他汀降低LDL能力比较 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀属强效他汀 适合首选 与发达国家的比较中国慢病防控任重道远 中国和部分国家主要慢病死亡率 每十万人 比较 http www worldbank org research 2011 07 14639951 toward healthy harmonious lif