产品共线风险评估方案.doc

可编辑修改 产品共线风险评估报告 工艺员起草 日期 设备员起草 日期 车间主任审核 日期 设备部经理审核 日期 质保部 QA 审核 日期 制造部总监审核 日期 质保部总监审核 日期 总经理批准 日期 可编辑修改 文件信息文件信息 DocumentDocument Information Information 文件名称文件编号版次 版本执行日期 产品共线风险评估报告 VR HC 6 26002 F 1301 第一版 F 版 目 录 1 评估概述 3 2 评估目的 3 3 评估依据 3 4 评估小组 3 5 产品信息 3 6 生产共用设备评估 6 7 共用设备生产清洗验证评估 8 8 生产共线潜在风险分析 13 9 评估总结论 18 可编辑修改 可编辑修改 1 1 评估概述评估概述 1 1 现有 A B C3 个生产品种 1 2 评估共分三个部分 1 2 1 生产用设备评估 对生产共用设备进行评估 确定共用设备能够满足该品种生产要求 1 2 2 设备清洗评估 对各产品间生产共用设备的清洗进行评估 确定清洗后的设备能满足各品种生产 要求 不会产生交叉污染 1 2 3 生产过程风险评估 对生产过程中潜在的风险因素进行分析评估 确定通过相关控制措施能将风 险降至最低 2 2 评估目的评估目的 通过对 A B C3 个生产品种共线风险评估 证明 A B C3 个产品相互之间产生影响 同时对生产过 程中潜在的风险因素进行分析评估 通过相关控制措施将风险降至最低 3 3 评估依据评估依据 药品生产质量管理规范 ICH Q9 风险评估管理 EUGMP 附录 20 质量风险管理要求 本公司标准操作规程 4 4 评估小组评估小组 4 1 评估领导小组 小组成员职 责人员 组 长评估报告的批准总经理 组 员评估报告的审核制造部总监 质保部总监 车间主任 设备部经理 4 2 评估实施小组 小组成员职 责人员 组 长评估报告的审核车间主任 质保部 QA 组 员评估报告的起草 实施车间管理人员 QA 5 5 产品信息产品信息 5 1 产品概述 5 1 1 品名 A 5 1 2 化学名 双环 4 2 0 辛 2 烯 2 羧酸 可编辑修改 5 1 3 分子式 5 1 4 结构式 5 1 5 分子量 5 1 6 性状 应为微黄色至黄色结晶性粉末 有微臭 应在 0 1mol L 磷酸盐缓冲液中 略溶 在水 乙醇 乙醚中不溶 比旋度应为 58 66 5 1 7 酸度 pH 值应为 2 5 4 5 5 1 8 作用及用途 口服头孢类抗生素 5 2 1 品名 C 5 2 2 化学名 5 2 4 结构式 5 2 5 分子量 557 61 5 2 6 性状 应为类白色至淡黄色结晶型粉末 无臭 味苦 5 2 7 作用及用途 5 3 1 品名 B Cefcapene pivoxil hydrochloride 5 3 2 化学名 7 Z 2 2 氨基 1 3 噻唑 4 基 戊 2 烯酰胺基 3 氨基甲酰氧甲基 8 氧代 5 硫 1 氮杂双环 4 2 0 辛 2 烯 2 甲酸 2 2 二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐 5 3 3 分子式 C23H29N5O8S2 HCl H2O 5 3 4 结构式 HCl H2O 5 3 5 分子量 622 11 5 3 6 性状 白色或淡黄色结晶性粉末 有微微的特殊气味 极易溶于二甲基甲酰胺和甲醇 略溶于 乙醇 微溶于水 5 3 7 作用及用途 抗生素类药 5 4 生产共用设备一览表 序号名称型号设备编号生产品种岗位备注 B 7 位缩合 1 搪玻璃反应釜 1000LRE 01 A 取代 化工区 A 脱保护 2 搪玻璃反应釜 2000LRE 04 C 缩合 化工区 3 搪玻璃反应釜 2000LRE 05A 取代 水解化工区 可编辑修改 4 搪玻璃反应釜 2000LRE 06A 环合 保护化工区 A 氯代 5 搪玻璃反应釜 2000LRE 07 C 缩合 化工区 A 精制 6 搪玻璃反应釜 300LRE 09 C 精制 化工区 7 搪玻璃反应釜 500LRE 14B 7 位缩合 4 位缩合 脱保护化工区 A 氯代 8 搪玻璃反应釜 2000LRE 15 C 取代 化工区 A 缩合 1 9 搪玻璃反应釜 2000LRE 16 C 纯化 化工区 B 碘代 4 位缩合 A 缩合 2 10 搪玻璃反应釜 2000LRE 17 C 纯化 化工区 A 精制 11 精制析晶釜 1000LRE 18 C 精制 洁净区 12 搪玻璃反应釜 200LRE 19C 保护 碘代工序化工区 13 搪玻璃反应釜 500LRE 20B 水解 4 位缩合 脱保护化工区 14 搪玻璃反应釜 200LRE 21B 碘代 4 位缩合 脱保护化工区 C 缩合 纯化 15 热风干燥箱 CT C 0DE 01 B 7 位缩合 化工区 16 真空干燥箱 FZG 15DE 05A 缩合 1 脱保护化工区 B 精制 C 精制 17 真空干燥箱FZG 非 DE 06 A 精制 洁净区 B 水解 4 位缩合 成盐 18 真空干燥箱 FZG 15DE 08 A 缩合 2 化工区 B 7 位缩合 4 位缩合 成盐 19 离心机 PSB800CT 01 A 缩合 1 缩合 2 脱保护 化工区 20 离心机 PSB1000CT 03A 环合 保护 水解化工区 B 脱保护 21 旋转蒸发器 R2002K 1 E EV 02 C 碘代 化工区 6 6 生产共用设备评估生产共用设备评估 可编辑修改 6 1 评估原因 现有 A B C3 个生产品种存在设备共用 因此 需要对生产共用设备进行确认 以确定设备能满足 A B C3 个生产品种生产要求 各设备性能评估详见下列设备验证信息表中验证文件 6 2 设备验证信息表 序号设备名称设备编号验证文件名称验证文件编号 1 搪玻璃反应釜 RE 011000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR HC 6 24000 F1 1303 2 搪玻璃反应釜 RE 042000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR HC 6 24023 F 1102 3 搪玻璃反应釜 RE 05 搪玻璃反应釜设备再验证报告 RE 05 VR HC 6 24003 F1 1203 4 搪玻璃反应釜 RE 06 搪玻璃反应釜设备再验证报告 RE 06 VR HC 6 24004 F1 1303 5 搪玻璃反应釜 RE 072000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR HC 6 24024 F 1102 6 搪玻璃反应釜 RE 09 搪玻璃反应釜设备再验证报告 RE 09 VR HC 6 24013 F1 1303 7 搪玻璃反应釜 RE 14反应釜验证报告VR 6 20045 E 1001 8 搪玻璃反应釜 RE 152000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR HC 6 24027 F 1102 9 搪玻璃反应釜 RE 162000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR HC 6 24028 F 1102 10 搪玻璃反应釜 RE 172000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR HC 6 24029 F 1102 11 精制析晶釜 RE 18精制析晶釜设备再验证报告 RE 18 VR HC 6 24014 F1 1303 12 搪玻璃反应釜 RE 19反应釜验证报告VR 6 20035 E 0901 13 搪玻璃反应釜 RE 20反应釜验证报告VR 6 20046 E 1001 14 搪玻璃反应釜 RE 21反应釜验证报告VR 6 20047 E 1001 15 热风干燥箱 DE 01热风循环干燥箱再验证报告VR HC 6 24031 F 1102 16 真空干燥箱 DE 05真空干燥箱再验证报告 DE 05 VR HC 6 24012 F1 1303 17 真空干燥箱 DE 06 低温真空干燥箱系统再验证报告 DE 06 VR HC 6 24017 F 1203 18 真空干燥箱 DE 08 FZG 15 真空干燥箱再验证报告 DE 08 VR HC 6 24001 F 1202 19 离心机 CT 01 平板式离心机设备再验证报告 CT 01 VR HC 6 24008 F1 1304 20 离心机 CT 03 LB1000 平板密闭离心机设备再验证报告 CT 03 VR HC 6 24026 F 1202 21 旋转蒸发器 EV 02 20L 旋转蒸发器再验证报告 VR HC 6 24032 F 1102 6 2 上述设备均进行了设备验证 设备性能能够达到产品生产过程中工艺要求的设备参数范围 可编辑修改 6 3 结论 结论人 日期 审核人 日期 7 7 共用设备生产清洗验证评估共用设备生产清洗验证评估 7 1 评估原因 同一设备生产的同产品不同中间体以及不同产品都需做清洗验证 需要对生产结束后设备的清洗效果 进行评估 确保不会产生交叉污染 7 2 车间生产品种及其批量等信息 7 2 1 A 产品批量信息 序号产品名称 最小批量 kg 分子量含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性 1 A 中间体 354 0159 146 2 氢氧化钠溶液易溶 2 A 中间体 383 2193 586 2 氢氧化钠溶液易溶 3 A 中间体 150 0215 237 2 氢氧化钠溶液易溶 4 A 中间体 362 4699 8645 2 氢氧化钠溶液易溶 5 A 中间体 313 2671 8043 2 氢氧化钠溶液易溶 6 A 中间体 128 4880 0452 2 氢氧化钠溶液易溶 7 A 中粗品 63 2395 4214 2 氢氧化钠溶液易溶 8 A 成品 58 0395 4214 2 氢氧化钠溶液易溶 7 2 2C 产品批量信息 序号产品名称 最小批量 kg 分子量含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性 1 C 中间体 11 73318 0512 2 氢氧化钠溶液易溶 2 C 中间体 8 4427 4615 2 氢氧化钠溶液易溶 可编辑修改 3 C 中间体 6 0258 066 2 氢氧化钠溶液易溶 4 C 中间体 10 3557 6121 2 氢氧化钠溶液易溶 5 C 粗品 7 15557 6121 2 氢氧化钠溶液易溶 6 C 成品 6 5557 6121 2 氢氧化钠溶液易溶 7 2 3B 产品批量信息 序号产品名称 最小批量 kg 分子量含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性 1 B 碘代甲基特戊酸酯 13 5242 066 2 氢氧化钠溶液易溶 2 B 羟酸 9 75230 18 2 氢氧化钠溶液易溶 3 B7 位物 20 3553 522 2 氢氧化钠溶液易溶 4 B4 位物 8 1667 628 2 氢氧化钠溶液易溶 5 B 游离碱 4 5567 523 2 氢氧化钠溶液易溶 6 B 粗品 4 5622 1123 2 氢氧化钠溶液易溶 7 B 成品 4 05622 1123 2 氢氧化钠溶液易溶 7 3 设备清洗评估 参照验证指南 清洗水的 TOC 为 10 10 6时 可以确认设备清洗干净 故通过计算各产品允许的残留限 度 并与清洗水的 TOC 值进行比较 确定本次验证的合格标准 7 3 1 活性残留评估 a 活性残留限度 L1 10 ppm b 活性残留限度 L2 c 据验证指南 原料药中的单个未知杂质的含量限度应不大于 0 1 故设备中总残留物限度 最小批 产量 0 1 d 活性残留允许限度计算公式 L2 最小批产量 0 1 碳原子量 含碳数 分子量 清洗溶剂量 c 根据以上各项的评估结果 取最小值作为清洗验证的合格标准 7 3 2 评估结果 活性残留计算结果 L2与 L1 10 ppm 的比较 待清洗产品 设备编号产品名称 下批产品 最小批量 SBS mg 含 C 数分子量 清洗剂 体积 L TOC 限值 L2 ppm 即 mg L TOC 合格 标准 ppm 即 mg L A 中间体 6159 14320 3 RE 01 B7 位物 20 3 106 22553 5 500 19 4 10 可编辑修改 C 中间体 15427 463 5 RE 04 A 粗品 8 4 106 14395 42 1000 3 5 3 5 A 中间体 6159 14131 7 RE 05 A 中间体 291 2 106 43671 8 1000 223 7 10 A 中间体 45699 8658 5 RE 06 A 中间体 150 106 7215 23 1000 115 7 10 C 中间体 15427 463 5 RE 07 A 中间体 8 4 106 6193 58 1000 142 5 3 5 A14395 4218 4 RE 09 C 6 5 106 21557 61 150 19 5 10 B7 位物 22553 58 6 B4 位物 28667 69 1RE 14 B 游离碱 4 5 106 23567 5 250 8 8 8 6 C 中间体 21557 614 6 RE 15 A 中间体 10 3 106 6193 58 1000 3 8 3 8 C 粗品 21557 613 2 RE 16 A 中间体 7 15 106 52880 04 1000 5 0 3 0 C 中间体 21557 613 2 B4 位物 28667 603 6 B 碘酯 6242 062 1 RE 17 A 中间体 7 15 106 52880 04 1000 91 0 2 1 A14395 425 5 RE 18 C 6 5 106 21557 61 500 5 8 5 5 C 中间体 12 318 05 27 2 RE 19 C 中间体 6 0 106 6 258 06 100 16 7 10 B 羟酸 8230 17 5 B4 位物 28667 69 1RE 20 B 游离碱 4 5 106 23567 5 250 8 8 7 5 B 碘代甲基特戊酸酯 6242 0613 4 B4 位物 28667 622 6RE 21 B 游离碱 4 5 106 23567 5 100 21 9 10 B7 位物 22553 534 1 C 中间体 15427 4630 1DE 01 C 粗品 8 4 106 21557 61 100 32 31 10 可编辑修改 A 中间体 52880 04448 1 DE 05 A 中间体 63 2 106 14395 42 100 268 5 10 A14395 4234 4 C21557 6136 6DE 06 B 6 7 106 23622 11 50 35 9 10 B 羟酸 8230 118 8 B4 位物 28667 622 6 B 粗品 23622 1120 0 DE 08 A 中间体 4 5 106 1252 100 31 9 10 B7 位物 22553 521 5 43 0 B4 位物 28667 622 6 45 3 B 粗品 23622 1120 0 40 0 A 中间体 52880 0432 0 63 8 CT 01 A 中间体 4 5 106 14395 42 100 19 1 38 2 10 A 中间体 7215 23585 4 A 中间体 45699 861157 3CT 03 A 中间体 150 0 106 43671 80 100 1152 1 10 B 游离碱 23567 5218 9 EV 02 C 中间体 4 5 106 6258 06 10 125 5 10 上述数据已将各产品的 TOC 限值及合格标准列出 下表中将各产品在各自的共用设备的清洗水检查结 果进行分析 设备编号产品名称 TOC 限值 L2 ppm 即 mg L TOC 合 格 标准 ppm 即 mg L 检测结果 mg L 是否符合标 准 数据来源设备清洗验证报告的 文件编号 A 中间体 320 3 2 035 2 049 2 050 是 否 VR HC 6 25003 F1 1203 RE 01 B7 位物 19 4 10 2 369 2 362 3 074 是 否 VR 6 20070 E 1001 C 中间体 3 5 2 134 1 926 1 524 是 否 VR 6 20060 E 0901 RE 04 A 粗品 3 5 3 5 1 715 1 741 1 730 是 否 VR HC 6 25014 F 1203 A 中间体 131 7 2 042 2 053 2 040 是 否 RE 05 A 中间体 223 7 10 2 070 2 083 2 083 是 否 VR HC 6 25000 F1 1205 可编辑修改 A 中间体 58 5 1 761 1 763 1 761 是 否 RE 06 A 中间体 115 7 10 2 348 2 150 2 404 是 否 VR HC 6 25018 F 1202 C 中间体 3 5 2 398 1 850 1 775 是 否 VR 6 20061 E 0901 RE 07 A 中间体 142 5 3 5 2 084 2 019 2 064 是 否 VR HC 6 25001 F1 1204 A18 4 2 153 2 394 2 360 是 否 VR HC 6 25008 F 1205 RE 09 C19 5 10 2 581 1 856 2 294 是 否 VR 6 20053 E2 0903 B7 位物 8 6 2 436 3 308 3 370 是 否 B4 位物 9 1 2 504 2 678 3 461 是 否 RE 14 B 游离碱 8 8 8 6 3 650 4 141 2 660 是 否 VR 6 20071 E 1001 C 中间体 4 6 1 860 1 586 1 523 是 否 VR 6 20064 E 0901 RE 15 A 中间体 3 8 3 8 2 334 2 321 2 337 是 否 VR HC 6 25015 F 1203 C 粗品 3 2 1 587 1 849 1 346 是 否 VR 6 20064 E 0901 RE 16 A 中间体 5 0 3 0 2 313 2 316 2 330 是 否 VR HC 6 25016 F 1203 C 中间体 3 2 1 893 1 751 1 400 是 否 VR 6 20066 E 0901 B4 位物 3 6 0 489 0 451 0 877 是 否 B 碘酯 2 1 0 908 0 865 0 881 是 否 VR 6 20066 E1 1002RE 17 A 中间体 91 0 2 1 2 031 2 073 2 078 是 否 VR HC 6 25002 F1 1205 A5 5 2 315 2 295 2 280 是 否 VR HC 6 25012 F 1205 RE 18 C5 8 5 5 2 599 2 286 2 146 是 否 VR 6 20057 E2 0903 C 中间体 27 2 2 416 2 000 1 821 是 否 RE 19 C 中间体 16 7 10 1 761 1 814 1 513 是 否 VR 6 20067 E 0901 B 羟酸 7 5 3 883 3 698 2 798 是 否 B4 位物 9 1 2 564 2 518 2 355 是 否 RE 20 B 游离碱 8 8 7 5 2 191 2 293 2 283 是 否 VR 6 20072 E 1001 B 碘代甲基特 戊酸酯 13 4 2 159 2 211 2 148 是 否 B4 位物 22 6 2 201 2 146 3 054 是 否 RE 21 B 游离碱 21 9 10 3 125 3 171 2 486 是 否 VR 6 20073 E 1001 B7 位物 34 1 5 552 4 964 4 828 是 否 VR 6 20069 E1 1002 DE 01 C 中间体 30 1 10 2 731 2 245 2 623 是 否 VR 6 20069 E 0901 可编辑修改 C 粗品 32 31 2 256 2 010 1 775 是 否 A 中间体 448 1 2 237 2 232 2 221 是 否 DE 05 A 中间体 268 5 10 2 480 2 341 2 414 是 否 VR HC 6 25010 F 1204 A34 4 2 317 2 302 2 301 是 否 VR HC 6 25013 F 1206 C36 6 2 273 2 613 2 306 是 否 VR 6 20058 E2 0903DE 06 B35 9 10 4 762 4 907 4 803 是 否 VR 6 20058 E3 1004 B 羟酸 18 8 3 869 3 522 3 121 是 否 B4 位物 22 6 3 850 3 744 2 981 是 否 B 粗品 20 0 2 966 2 965 3 110 是 否 VR 6 20079 E 1001 DE 08 A 中间体 31 9 10 2 329 2 299 2 320 是 否 VR HC 6 25017 F 1203 B7 位物 21 5 43 0 1 522 1 338 2 003 是 否 B4 位物 22 6 45 3 1 547 1 874 2 207 是 否 B 粗品 20 0 40 0 2 659 2 656 3 604 是 否 VR 6 20056 E2 1003 A 中间体 32 0 63 8 2 291 2 290 2 292 是 否 CT 01 A 中间体 19 1 38 2 10 1 765 1 773 1 766 是 否 VR HC 6 25011 F 1205 A 中间体 585 4 1 816 1 866 2 130 是 否 A 中间体 1157 3 2 054 2 052 2 064 是 否 CT 03 A 中间体 1152 1 10 2 082 2 080 2 066 是 否 VR HC 6 25005 F1 1202 B 游离碱 218 9 2 971 2 890 3 058 是 否 VR 6 20068 E1 1002 EV 02 C 中间体 125 5 10 1 787 1 849 1 568 是 否 VR 6 20068 E 0901 各产品在共用设备中的清洗水均在合格范围内 故共用设备再各产品使用完之后按照清洗标准规 程清洗均能够清洗合格 避免了产品之间交叉污染的风险 因 C 及 B 均在生产验证之后未生产 之前 进行的各类清洁验证已过有效期 待有生产计划后 再次进行清洗等相关再验证活动 证明按照共用 设备的清洁方法进行清洁 能够到 TOC 合格标准 避免产品间的交叉污染 7 4 评估结论 可编辑修改 评估人 日期 审核人 日期 8 8 生产共线潜在风险分析生产共线潜在风险分析 通过分析车间生产过程中 各产品及产品内部产生影响的风险因素进行评估 8 1 评估过程 对车间生产过程中的 人员 设备 物料 环境 SOP 等方面进行风险识别 通过风险分析和评价 采 取一定改进措施将高风险项目控制在可接受范围内 8 2 评估工具 本次风险评估采用 FMEA 故障模式与影响分析 模式进行风险分析 确定风险的 S 值 对产品质量影 响的严重程度 O 值 该风险发生的概率 D 值 风险检测的难易程度 最后计算风险的 RPN 值进 行风险评定 风险指数 RPN S O D SOD 值与 RPN 值表 严重程度 S S 值判定评定标准 5 高度危险 1 对产品质量产生不良影响 2 对患者造成损害 3 对公司员工造成损害 4 其他可能的对产品质量或人员的损害 4 非常危险 1 物料混入其他物料中 2 可能使人员产生过敏反应 3 危险 1 可能影响产品质量 使部分物料报废 2 可能造成其他经济损失 2 轻度危险 1 对生产有影响 但不会造成重大损失 2 需额外进行清洁 3 对人员有影响 但不影响健康 1 无或微小即使发生 对产品质量 人员健康 经济等没有影响 发生概率 O O 值判定评定标准 5 基本确定 1 每天或每次进行相关活动都会发生 2 发生的概率单次事件中超过 1 2 4 高 1 每月都发生 2 发生概率 1 10 3 中 1 每季度都会发生 2 发生概率 1 100 2 低 1 一到五年内发生一次 2 发生概率 1 1000 可编辑修改 1 基本不会 1 五年以上发生一次 2 发生概率 1 1000 发现能力 D D 值判定评定标准 5 完全不确定发生后不能或无法或很少能够检测到 4 非常低当患者或员工健康受到不良影响时才能发现 3 中等当成品生产完成或人员有不适时才能发现 2 高在产生任何不良影响前就可以被发现 1 几乎肯定在每个阶段 每个工序 每个步骤都可以被发现 风险指数 RPN RPN 判定采取措施 1 10 低风险可以接受 不必采取额外措施 11 30 中等风险可以接受 如可能 可以采取一些控制措施 31 以上高风险需立即采取应急措施 并且立即制定 实施有效的永久性控制解决措施 可编辑修改 8 3 风险识别 风险分析 风险评价 序号潜在风险可能的风险目前的控制措施 是否发生过 相关偏差 SODRPN 1 车间虫鼠害控制不到位各产品之间交叉污染 依据 虫鼠害控制 HC 3 01002 F1 在 车间进出的位置设置挡鼠板 门窗设置 纱窗 否 2112 2 化工区生产过程中没有醒目的标识 操作人员辨识不清 引起 生产事故 在生产区设置醒目的标识否 1111 3 生产结束后 精烘包排风口清洁不到位 影响精烘包内部环境 污 染其它产品 生产结束后 按照 洁净区清洁管理规 程 HC 3 01005 F2 进行清场 否 22312 4 生产结束后 设备清洁不到位污染其它产品 生产结束后 按照相应的清洗操作规程 清洗设备 否 22520 5 生产结束后 使用的公共生产用工器具 清洁不到位 污染其它产品 生产结束后 按照 洁净区清洁管理规 程 HC 3 01005 F2 清洗生产用工器具 否 31515 6 生产过程中 岗位操作人员脱岗造成生产事故 按照 生产工艺文件及记录的管理规程 HC 3 00001 F2 生产过程中 实行双人 复核制度 否 3113 7