药物化学七版三外周神经系统药物PPT课件.ppt

第三章外周神经系统药物 1 重点药物 地西泮美沙酮氯丙嗪唑吡坦苯妥英钠卡马西平氟哌啶醇丙咪嗪吗啡喷他佐辛溴新斯的明氯贝胆碱阿托品阿曲库铵肾上腺素氯苯那敏普鲁卡因利多卡因普萘洛尔硝苯地平胺碘酮卡托普利氯沙坦硝酸甘油洛伐他丁西米替丁雷尼替丁法莫替丁奥美拉唑阿司匹林对乙酰氨基酚吲哚美辛双氯芬酸钠布洛芬萘普生环磷酰氨氟尿嘧啶青霉素钠头孢噻污钠红霉素氯霉素环丙沙星左氧氟沙星异烟肼甲氧苄啶氟康唑奥司他韦阿昔洛韦齐多夫定利巴韦林青蒿素甲磺丁脲格列苯脲雌二醇丙酸睾酮氢化可的松维生素A维生素C 2 第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs 局部麻醉药localanesthetics 组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists 肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists 抗胆碱药anticholinergicdrugs 拟胆碱药cholinergicdrugs 3 传入神经外周神经传出神经 植物神经系统 自主神经系统 运动神经系统 交感神经 副交感神经 4 Ach 乙酰胆碱NA 去甲肾腺素 5 1 拟胆碱药CholinergicDrugs一 概述乙酰胆碱的合成 贮存 释放 与受体作用 代谢突触前膜突触间隙突触后膜 6 7 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的代谢 酯酶水解 8 9 二 药物拟胆碱药的分类胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂 10 1 胆碱受体激动剂 胆碱受体 与乙酰胆碱结合M 胆碱受体N 胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱 Muscarine 尼古丁 Nicotine M样作用N样作用 11 1 胆碱酯类M受体激动剂 12 1 乙酰胆碱是神经化学递质 但在胃 血液中易水解 对M 受体和N 受体均有作用 选择性不高 发现过程 13 2 以乙酰胆碱为先导化合物 进行构效关系的研究 14 乙酰胆碱的结构修饰 季胺盐 乙酰氧基 亚乙基桥 季胺盐 与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基 则呈现抗胆碱作用 亚乙基桥 五原子规则 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间 以不超过五个原子的距离 H C C O C C N 才能获得最大拟胆碱活性 乙酰氧基 易于水解 增加位阻 活性增加 氨甲酰基 氨基给电子 对羰基碳的亲电性降低 BethanecholChloride 15 氯化2 氨基甲酰 氧基 N N N 三甲基 1 丙胺性质 1 S R 氯贝胆碱 BethanecholChloride 2 合成 3 对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高 M3 对心血管系统的作用几乎无影响 16 2 生物碱类M受体激动剂 17 硝酸毛果云香碱 性质 1 两个手性碳原子 3S cis2 酯键 水解和差向异构 失活 用途 为M胆碱受体激动剂 具缩瞳 降低眼内压作用 治疗原发性青光眼 M1 M3 NaOH epimerization 3 N1 12 57 N3 7 15 18 3 选择性M受体亚型激动剂 西维美林Cevimeline M1 M3 2000年上市 口腔干燥症呫诺美林Xanomeline M1 阿尔茨海默病 19 M受体亚型的选择性激动剂 Arecoline 20 乙酰胆碱酯酶抑制剂 21 水解反应 酶的复活 可逆性抑制剂 酶的老化 不可逆性抑制剂 22 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类 毒扁豆碱季铵类 溴新斯的明 23 溴新斯的明 NeostigmineBromide 化学名 溴化 N N N 三甲基 3 二甲氨基 甲酰氧基 苯铵3 dimethylamino carboyl oxy N N N trimethylbenzenaminiumbromide 24 溴新斯的明的发现 25 发现及优化 26 理化性质 27 合成路线 CH3 2SO4 NaOH CH3 2NCOCl BrCH3 28 29 作用机制 30 临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂 用于重症肌无力 手术后腹气胀 尿潴留 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等 可用阿托品对抗 抗老年痴呆药 非经典 经典的抗胆碱酯酶药 药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药 药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱更强 药物本身不是AChE催化反应的底物 只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 可逆性AChE抑制剂 31 溴新斯的明同型药物 溴新斯的明NeostigmineBromide 溴吡斯的明PyridostigmineBromide 苄吡溴铵BenzpyriniumBromide 地美溴铵DemecariumBromide 32 1 他克林 Tacrine 氨基丫啶类 对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱 对AD症状有明显改善 1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物 2 多萘培齐 Donepezil 对AChE具有高度专一性 对外周神经系统的副作用较轻 无肝毒性 1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物 口服1次 日 用药方便 乙酰胆碱酯酶抑制剂 早老性痴呆症 33 3 雷沃斯的明 Rivastigmine 1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物 4 美曲磷脂 Metrifonate 前药 体内经非酶促反应 活性物质敌敌畏 抑制AChE 口服1次 周 缓释药物 34 5 氢溴酸加兰他敏 胆碱酯酶抑制剂 脂溶性强 治疗范围广 毒性较小 病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症 肌肉萎缩及重症肌无力等 也可用于儿童脑型麻痹 2000年英国上市 6 石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力 改善脑功能 对脑血管硬化 血管性或早老性记忆障碍 1996年我国 35 Pralidoximeiodide Pralidoximechloride 乙酰胆碱酯酶复活剂 36 1 M胆碱受体阻断剂 莨菪生物碱 阿托品 山莨宕碱 东莨菪碱 丁溴东莨菪碱合成类 溴丙胺太林2 N1胆碱受体阻断剂 美卡拉明 六甲溴铵3 N2胆碱受体阻断剂中枢 氯唑沙宗外周 第二节抗胆碱药 去极化型 氯化琥珀胆碱非去极化型 苯磺酸阿曲库铵 泮库溴铵 37 硫酸阿托品 莨菪醇 托品 有3个手性中心 内消旋不产生旋光性莨菪酸 羟甲基苯乙酸 Vitali反应一个手性中心 S 毒性和活性都大 临床用 旋光度不得超过0 4叔胺 碱性较强 pKa为9 8 水溶液可使酚酞呈红色酯键 pH3 5 4 0稳定 碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph 加1 氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃注意灭菌温度4 用途 对于M1和M2受体均有作用 用作解痉 散瞳和有机磷中毒的解救等 毒性大 1 2 3 4 5 6 化学名 羟甲基 苯乙酸 8 甲基 8 氮杂双环 3 2 1 3 辛酯硫酸盐一水合物 38 氢溴酸东莨菪碱 天然品654 1 合成品654 2特点 兴奋呼吸中枢 抑制大脑皮质用途 镇静药 全麻前给药 晕动病 震颤麻痹 狂躁型精神病 有机磷中毒及感染性休克 环氧基 脂溶性 极性 中枢作用强于阿托品 39 特点 山莨宕醇 不对称 药用 但 也可 氢溴酸山莨菪碱 6 羟基 极性大 难以透过血脑屏障 中枢作用弱口服吸收差 注射尿排迅速 用途 感染性中毒休克 血管性疾病 各种神经痛及平滑肌痉挛等 40 丁溴东莨菪碱 1 在水中和氯仿中易溶 在乙醇中略溶2 显莨菪酸的特征反应3 为东莨菪碱的季铵化物 中枢作用较弱 为外周抗胆碱药 用于胃肠道痉挛等 4 口服不吸收 肌注或静注给药 41 溴丙胺太林PropanthelineBromide 2 季胺 不易吸收 不易透过血脑屏障 中枢副作用小3 主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗 1 酯键 水解 遇硫酸显亮黄或橙黄色 并微显绿色荧光 42 M受体拮抗剂的构效关系 氨基乙醇酯被认为是 药效基本结构 1 在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区 拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团 通过疏水性力或范德华力与M受体结合 阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合 当R1和R2为碳环或杂环时 可产生强的拮抗活性 尤其两个环不一样时活性更好 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大 R1和R2为萘基时无活性 可能是立体位阻妨碍了与受体结合 2 R3可以是H OH CH2OH或CONH2 由于R3为OH或CH2OH时 可通过形成氢键使之与受体结合增强 比R3为H时抗胆碱作用强 所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH3 X是酯键 COO 但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的 X也可以是 O 或去掉 43 4 大多数强效抗胆碱药物中 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子 与M受体的负离子部位结合 对形成药物 受体复合物起重要作用 N上取代烷基通常以甲基 乙基 丙基或异丙基为好 44 5 环取代基到氨基氮原子之间的距离 以n 2为最好 碳链长度一般在2 4个碳原子之间 再延长碳链则活性降低或消失 总之 简单地说 M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元 例如酯基等 将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来 分子中存在羟基利于与受体的结合 发展方向 M1受体拮抗剂 45 M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平Pirenzepine 替仑西平Telenzepine M1 M4 胃及十二指肠溃疡 慢性阻塞性支气管炎 46 M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕otenzepad 喜巴辛himbacine M2 窦性心动过缓 心传导阻滞 47 M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新solifenacin 达非那新darifenacin M3 治疗尿频 尿失禁 咪达那新imidafenacin 48 二 N受体拮抗剂 N受体的结构及功能 神经节阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体 阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 现多被其他降压药取代 神经肌肉阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 导致骨骼肌松弛 临床用作麻醉辅助药 49 神经肌肉阻断剂 去极化型 depolarizing 肌松药与N2受体结合并激动受体 使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化 阻断神经冲动的传递 导致骨骼肌松弛 非去极化型 nondepolarizing 肌松药和乙酰胆碱竞争 与N2受体结合 因无内在活性 不能激活受体 但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用 使骨骼肌松弛 因此又称为竞争性肌松药 可给予抗胆碱酯酶药逆转 50 合成N2胆碱受体拮抗剂 四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵 51 苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate 避免了对肝 肾代谢的依赖性 解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷 蓄积中毒问题 非去极化型肌松作用强度高 起效快 1 2min 维持时间短 约半小时 不影响心 肝 肾功能 无蓄积性 是比较安全的肌松药 52 对称的1 苄基四氢异喹啉类药物 双季胺结构4手性碳 异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢 副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响 可用于肾衰病人 副作用小 53 阿曲库铵的主要代谢方式 a Hofmann消除反应b 酯水解反应 54 阿曲库铵的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心 以1R cis 1 R cis的苯磺顺阿曲库铵 CisatracuriumBesilate 活性最强 为AtracuriumBesilate的3倍 无引起组胺释放和心血管副作用 已用于临床 55 阿曲库铵的同型药物 多库氯铵 doxacuriumchloride 和米库氯铵 mivacuriumchloride 前者起效稍慢 4 6min 维持长 90 120min 为一长效药物 而后者起效快 2 4min 维持短 12 18min 为一短效药物 两者均较安全 56 泮库溴铵PancuroniumBromide 结构中环A和环D部分 各存在一个乙酰胆碱样的结构片段 属于双季铵结构的肌松药 虽为雄甾烷衍生物 却无雄性激素作用 肌松作用较高 起效时间 4 6min 持续时间 120 180min 无神经节阻滞作用 不促进组胺释放 治疗剂量时对心血管系统影响较小 大手术辅助药首选药物 57 具有雄甾烷母核 但无雄激素活性 环A和环D 各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 1 1 3a 17b 双 乙酰氧基 5a 雄甾烷 2b 16b 二基 双 1 甲基哌啶鎓 二溴化物 泮库溴铵 58 泮库溴铵的同型药物 维库溴铵vecuroniumbromide 罗库溴铵rocuroniumbromide 哌库溴铵pipecuroniumbromide 瑞帕库溴铵rapacuroniumbromide 59 第三节肾上腺素受体激动剂Adrenergicreceptoragonists 60 根据生理效应的不同 肾上腺素能受体可分为 受体 受体 1 2 心脏效应细胞血管平滑肌扩瞳肌毛发运动平滑肌 激动剂 拟似 升压抗休克 拮抗剂 肾上腺素作用的反转adrenalineneversal 降压改善微循环 突触前膜和后膜血管平滑肌血小板 脂肪细胞 降血压 1 心脏 肾脏 脑干 强心和抗休克 心率失常高血压 心绞痛 2 子宫肌 气管胃肠道 血管璧 平喘和改善微循环 可抑制组胺和慢反应物质的释放 防止早产 3 脂肪组织 激动时分解脂肪 增加氧耗 减肥和糖尿病 61 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋 产生肾上腺素样作用的药物 Norepinephrine Epinephrine Dopamine Ephedrine 按化学结构分类 1 儿茶酚胺类2 非儿茶酚胺类按作用的受体分类1 肾上腺素能激动剂2 肾上腺素能激动 62 肾上腺素受体对下列肾上腺素的反应性 去甲肾上腺素Norepinephrine 肾上腺素Adrenaline 异丙肾上腺素Isoproterenol 受体 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 受体 异丙肾上腺素 肾上腺素 去甲肾上腺素 拟肾上腺素药按其是否与 受体或 受体作用分为三类 直接作用药 即肾上腺素激动剂 间接作用药 混合作用药 63 直接作用药 激动剂 兴奋 1 受体 升血压抗休克如甲氧明兴奋 2 受体 降血压如去甲肾上腺素兴奋 1 受体 强心抗休克如多巴酚丁胺兴奋 2 受体 平喘防止早产如沙丁胺醇 64 药物肾上腺素 Adrenaline 副肾碱 化学名 R 4 1 Hydroxy 2 methylamine ethyl 1 2 benzendiol 65 肾上腺素的结构特点 生物合成 66 理化性质1 白色或类白色结晶性粉末 无臭 味苦 2 在水中极微溶 在乙醇 氯仿 乙醚 脂肪油和挥发油中不溶3 酸碱性 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶 在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在中性和碱性水溶液中不稳定饱和水溶液显弱碱性反应4 还原性 易氧化 水溶液露置空气及日光中 氧化变色 可加入抗氧化剂 避光密闭保存 67 68 5 消旋化 R构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体 12倍 消旋体活性为左旋体的1 2 注射剂应注意控制pH 69 体内代谢 70 同时兴奋 受体和 受体用于过敏性休克 心脏骤停 支气管哮喘的急救 制止鼻粘膜和牙龈出血 与局麻药合用 可减少其毒副作用 减少手术部位的出血 临床用途 71 合成 ClCH2COOH POCl3 CH3NH2 HCl H2 Pd C NH3 D CHOHCOOH 2 72 2020 1 7 73 去甲肾上腺素 Norepinephrine 去氧肾上腺素间羟胺天然的肾上腺素受体激动剂的 碳为R构型 合成药物的活性构型也应是R构型 去甲肾上腺素 Norepinephrine 兴奋 受体用于治疗休克和低血压 74 甲氧明 Methoxamine 多巴胺 dopamine 兴奋 1 受体 用于低血压和抗休克 为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋 受体和 受体 尤其是对心脏的 1 受体的激动作用较强 异丙肾上腺素 Isoprenaline 兴奋 受体抗休克 强心 平喘 盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride 75 苯环上不带有酚羟基 不受COMT的影响 作用时间延长 化合物极性降低 易进入中枢 产生兴奋作用 碳上带有一个甲基 不受MAO的氧化 作用时间延长 但中枢毒性增加 结构特点 与肾上腺素对比 76 盐酸伪麻黄碱 PseudophedrineHydrochloride 1S 2S 2 甲氨基 苯丙烷 1 醇盐酸盐 Pseodoepherine 1S 2S 没有直接作用 只有间接作用 中枢作用较小 一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂 沙丁胺醇 Salbutamol 选择性兴奋 2 受体 扩张支气管作用明显 作用持久 对心脏的 1 受体激动作用较弱 临床主要用于治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎 肺气肿患者的支气管痉挛等 克仑特罗 Clenbuterol 选择性兴奋 2 受体 瘦肉精头晕 心悸 四肢颤抖 恶心 呕吐 77 肾上腺素 R epinephrine 酒石酸去甲肾上腺素 norepinephrine R 查比旋度应为 10 12 盐酸异丙肾上腺素 临床 isoprenaline 盐酸多巴胺 无手性dopamine 盐酸多巴酚丁胺 dobutamine pH4以下易消旋 78 肾上腺素 对 和 受体均有较强的激动作用 主要用于治疗过敏性休克 心脏骤停的急救 支气管哮喘等 去甲肾上腺素用于各种休克 盐酸异丙肾上腺素 为 受体激动剂 用于支气管哮喘 以及传导阻滞 心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等 盐酸多巴胺 为 和 受体激动剂 多巴胺受体激动剂 用于各种类型休克 盐酸多巴酚丁胺 心源性抗休克 79 硫酸沙丁胺醇 不易被酯酶和COMT破坏 口服有效 1 避光保存2 O 葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢 用途 2 受体激动剂 平喘 芳伯氨基 重氮化 偶合反应3 5 二氯 不被COMT甲基化 稳定且口服有效侧链手性中心强效选择性 2 受体激动剂 心率失常 高血压病和甲亢患者慎用瘦肉精 盐酸克仑特罗 80 第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonists 81 组胺 Histamine 化学命名 4 5 2 氨乙基 咪唑体内活性物质互变异构体 82 组胺的生物合成 组胺酸脱羧 组氨酸脱羧酶 83 组胺 贮存在肥大细胞中 外界刺激 毒素 水解酶 食物 化学品 释放到细胞间液 H1受体 H2受体 H3受体 组胺的简介 84 支气管和胃肠道平滑肌收缩 严重时导致支气管平滑肌痉挛 呼吸困难 毛细血管扩张 管壁通透性增加 水肿 痒 变态反应 荨麻疹 枯草热 风疹热 皮肤潮红 哮喘 H1受体 85 H 受体拮抗剂的临床用途 主要用于治疗荨麻疹 止痒 花粉病 过敏性鼻炎 支气管哮喘等过敏性反应疾病 86 胃 十二指肠壁细胞膜 分泌胃酸和胃蛋白酶 胃 十二指肠溃疡 H2受体 87 H 受体拮抗剂的临床用途 主要用于胃和十二指肠溃疡 88 中枢神经系统 调节心功能 胃酸分泌 过敏反应 睡眠和觉醒 认知和记忆 惊厥抽搐等 H3受体 89 按作用环节抗组胺药物可分为 组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂直接组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂 间接 90 哌罗克生 对吸入组胺引起的支气管痉挛有保护作用 开发H1受体拮抗剂 第一代抗组胺药 第二代抗组胺药 中枢抑制镇静副作用 选择性差 非镇静性H1受体拮抗剂 1981年 H1拮抗剂的发现 91 目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类 亲脂性芳环部分 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类 哌啶类 三环类 92 H1受体拮抗剂代表药物 1 氨基醚类 苯海拉明2 乙二胺类 曲吡那敏3 丙胺类 马来酸氯苯那敏4 三环类 盐酸赛庚啶5 哌啶类 阿司咪唑 93 一 盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride 氨基醚类抗组胺药适用于皮肤 粘膜的过敏性疾病对中枢神经系统有较强的抑制作用 94 二 盐酸曲吡那敏TripelennamineHydrochloride 乙二胺类抗组胺药H1受体拮抗作用较强而持久 具有一定的抗M胆碱和镇静作用 95 西替利嗪 仙特明 2 4 4 氯苯基 苯基甲基 1 哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐 96 作用及临床用途 Cetirizine选择性作用于H1受体 作用强而持久 对M胆碱受体和5 HT受体的作用极小 Cetirizine易离子化 不易通过血脑屏障 进入中枢神经系统的量极少 属于非镇静性抗组胺药 临床用作抗过敏药 97 三 马来酸氯苯那敏 ChlorphenamineMaleate 又名 扑尔敏 N N 二甲基 4 氯苯基 2 吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐 98 理化性质 白色结晶性粉末 无臭 味苦 有升华性在乙醇 水 氯仿中易溶 在乙醚中微溶其1 水溶液pH为4 0 5 0 99 2 鉴别反应 ChlorphenamineMaleate与枸橼酸醋酐试液 水浴加热 显红紫色此为叔胺类反应 脂肪族 脂环族 芳香族的叔胺均有此反应ChlorphenamineMaleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应 红色消失高锰酸钾与马来酸反应 高锰酸钾的红色褪色 马来酸生产二羟基丁二酸 100 体内代谢 口服吸收迅速而完全 排泄缓慢 作用持久主要代谢物 N 去一甲基N 去二甲基N 氧化 马来酸 酒石酸 羟化 101 临床用途 ChlorphenamineMaleate是一种较强的抗组胺药 用量少 副作用少 也适合小儿临床用于过敏性鼻炎 皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病副作用 嗜睡 口渴 多尿 102 合成 Cl2 Na2CO3 CCl4 C6H5NH2 HCl 1 NaNO2 HCl2 Cu2Cl2 HCl BrCH2CH OEt 2NaNH2 C6H5CH3 HCOOH DMF H2O ChlorphenamineMaleate 103 四 盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochloride 1 甲基 4 5H 二苯并 a d 环庚三烯 5 亚基 哌啶盐酸盐倍半水合物 104 临床用途 Cyproheptadine为三环类抗组胺药Cyproheptadine具有较强的H1受体拮抗作用 对外周H1受体选择性较高 并具有轻 中度的抗5 羟色胺及抗胆碱作用临床用于荨麻疹 湿疹 皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病由于可抑制下丘脑饱觉中枢 有刺激食欲的作用 服用一定时间后可见体重增加 105 氯雷他定Loratadine 对外周H1受体有很高的亲和力 而对中枢H1受体的作用却很低 106 五 阿司咪唑 哌啶类药物又名 息斯敏 107 作用特点 1983年上市哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂 曾是广泛使用的抗过敏药 强效 作用时间长 不具抗胆碱和局麻作用 不具中枢作用但有心脏毒性 1999年由FDA决定撤出该药修改说明书 它不再治皮肤过敏 只治季节性过敏性鼻炎 108 抗组胺药构效关系 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环 芳杂环上可以有甲基或卤原子取代 两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后 成为三环类抗过敏药物 X N 乙二胺类 O 氨基醚类 或C 丙胺类 n通常为2 芳环与叔氮原子距离为0 5 0 6nm两个芳杂环不共平面时才具有较大活性 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体 不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异 手性中心近芳环端 右旋体活性高手性中心近氨基端 差别不大几何异构体 反式 E 活性比顺式 Z 大 109 抗组胺药副作用心脏毒性 二代 如阿斯咪唑 抗组胺药临床应用 转氨酶升高 皮疹 体重增加 嗜睡 一代 癫痫 过敏性休克 发音不清 以80年代为界限 第一代嗜睡 氯苯那敏 赛庚啶 苯海拉明 异丙嗪第二代长效 非镇静 阿斯咪唑 氯雷他定 西替利嗪第三代 咪唑斯汀 具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用 与某些抗生素 如红霉素 罗红霉素 咪唑类 酮康唑 抗真菌药合用时更易发生不良反应 110 第五节局部麻醉药LocalAnesthetics 111 全身麻醉药和局部麻醉药 麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药 全身麻醉药作用于中枢神经系统 包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药 使其受到可逆性抑制 从而使意识 感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干 可逆性地阻断感觉神经冲动的传导 在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失 以便顺利地进行外科手术 112 局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主 还包括氨基醚类 氨基酮类 氨基甲酸酯类 脒类等多种结构类型 构效关系不明显 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证 113 局部麻醉药分类 芳酸酯类 盐酸普鲁卡因 丁卡因 布他卡因酰胺类 盐酸利多卡因 吡咯卡因氨基酮类 盐酸达克罗宁氨基醚 普拉莫辛氨基甲酸酯类 卡比佐卡因其他类 脒类 醇类 酚类 114 典型药物 一 酯类局麻药共同的结构 构成酯的两个部分芳香酸胺基醇 115 盐酸普鲁卡因 ProcaineHydrochloride 化学名 4 氨基苯甲酸 2 二乙氨基 乙酯盐酸盐4 Aminobenzoicacid2 diethylamino ethylestermonohydrochloride盐酸奴佛卡因 116 发现及其发展 古柯树叶1532 可卡因1860 临床1884 成瘾性致变态反应性组织刺激性水溶液不稳定价格高昂 来源有限 结构优化 水解 莨菪烷双环结构不是必需基团 对氨基苯甲酸乙酯局麻作用1890 Procaine1904 117 118 理化性质 性状 白色结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 随后有麻痹感易溶于水 略溶于乙醇 微溶于氯仿 几乎不溶于乙醚其0 1mol L水溶液pH 6 0 呈中性反应 119 化学特性 1 芳伯氨基2 酯基3 叔胺 芳伯胺 酯 叔胺 120 1 芳伯氨基 本品在空气中稳定 但对光线敏感 宜避光保存 Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高 紫外线 氧 重金属离子等均可加速氧化注射剂制备中要控制pH及温度 通入惰性气体 加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂 重氮偶合反应 与亚硝酸钠 稀盐酸生成重氮盐 再在OH 条件下与 萘酚偶合 生成红色偶氮染料 121 122 2 酯基 Procaine结构中的酯基 在酸碱和体内的酯酶均能促其水解 稳定PH3 3 5 pH4 水解加快 温度升高 水解加快 123 ProcaineHydrochloride的水溶液加NaOH溶液 析出油