肿瘤血栓临床研究陆舜PPT课件.ppt

内容 肿瘤与静脉血栓栓塞症 VTE 抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治肿瘤患者生存期的延长 2020 1 7 1 静脉血栓栓塞症 VTE 主要的致死性疾病之一 每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4 5倍1 2在美国每年肺栓塞症 PE 导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1 12 PE 老年患者中年死亡率达39 3DVT 老年患者中年死亡率达21 3 ACS Breastcancerfactsandfigures 2001 Anderson etal ArchInternMed1991 KniffinWDJr etal ArchInternMed1994 154 8 861 6 Clagett etal Chest1995 108 312S 334S PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4 2020 1 7 2 肿瘤与VTE 流行病学 在所有VTE中 约20 发生于肿瘤患者VTE提示患者可能患有隐匿性肿瘤10 特发性VTE的患者2年内发现肿瘤所有肿瘤患者中 15 发生有症状的VTE约50 进行病理解剖的肿瘤病人患有VTE20 的肿瘤患者反复发生特发性VTE25 的肿瘤患者发生双侧DVT与未患肿瘤的VTE患者相比 新发 复发VTE风险高使用抗凝药物出血风险高死亡风险高 2020 1 7 3 NaluriSRetal JAMA 2008 300 2277 贝伐珠单抗增加33 的症状性VTE风险 2020 1 7 4 VTE严重影响患者的生存质量 2020 1 7 5 68 183patients 32countries 358sitesFirstpatientenrolledAugust2 2006 LastpatientenrolledJanuary4 2007 ENDORSE WORLDWIDE Lancet2008 371 387 394 2020 1 7 6 Medical Surgical 52 atriskforVTE 50 receiveACCPrecommendedprophylaxis 64 atriskforVTE 59 receiveACCPrecommendedprophylaxis 42 atriskforVTE 40 receiveACCPrecommendedprophylaxis ENDORSE研究全球VTE预防现状 2020 1 7 7 肿瘤患者的VTE预防仍然被忽视 1 KakkarAKetal Oncologist 2003 8 381 3882 StrattonMAetal ArchInternMed 2000 160 334 3403 BratzlerDWetal ArchInternMed 1998 158 1909 1912 Cancer FRONTLINESurvey1 3891ClinicianRespondents RateofAppropriateProphylaxis MajorSurgery2 MajorAbdominothoracicSurgery Elderly 3 MedicalInpatients4 ConfirmedDVT Inpatients 5 Cancer Surgical Cancer Medical 4 RahimSAetal ThrombRes 2003 111 215 2195 GoldhaberSZetal AmJCardiol 2004 93 259 262 小结 肿瘤与VTE关系密切 发病率高VTE给肿瘤患者带来严重危害VTE的防治须引起进一步的重视 2020 1 7 9 抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治 2010年CSCO年会 2020 1 7 10 化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究 研究对象发生远处转移或局部进展的肿瘤患者肺癌乳腺癌胃肠道肿瘤 胃 结肠 直肠 胰腺 卵巢癌头 颈部肿瘤ECOG功能状态 2 能下床活动患者 研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者 2020 1 7 11 1166例接受化疗的肿瘤患者 安慰剂 随机化 1 2 那屈肝素3800IU 0 4ml OD 从化疗起始日 第1轮化疗或新疗程 计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月 4个月时进行疗效分析 随访1年 那屈肝素组每随机入选1名患者 安慰剂组入选1名患者 安慰剂对照 双盲 多中心 基于临床结果的研究 化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究设计 2020 1 7 12 化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究 那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 那屈肝素组4 安慰剂组8 8 NNT 22 7 事件发生率 P 0 033 P 0 177 P NS 2020 1 7 13 运用低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防能降低病死率 速碧林与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较4498名病人 多中心 随机 双盲试验33 5 伴有癌症那屈肝素 0 3mL每天一次 vs 安慰剂 至少7天 PezzuoliGetal IntSurg1989 74 205 10 术后出血较安慰剂组少 p 0 01 0 36 0 80 0 09 0 18 患者 0 1 0 5 0 09 0 36 p 0 05 p 0 05 NS 总死亡率 致死性PE 血栓栓塞性死亡率 2020 1 7 14 速碧林 vs VKA在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗 至少在预防出血方面有好的效果 多中心 随机 开放标签试验 202名近端DVT患者6 2 合并癌症那屈肝素 0 1mL 10kgod vs 醋硝香豆素 3个月 初始治疗10天之后开始 初始治疗 那屈肝素0 1ml 10kgbid 用于所有病人 LopaciukSetal ThrombHaemost1999 81 26 31 2020 1 7 15 随机 开放标签试验 158名DVT患者22 2 合并癌症那屈肝素 0 1mL 10kgbid 使用3个月 随后 如有需要 改为每天一次 再使用3个月 vs 醋硝香豆素 使用3至6个月 这在初始治疗后使用 初治 全部患者 那屈肝素0 1mL 10kgbid 治疗至少3天 速碧林 vs VKA在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗 至少在预防出血方面有好的效果 Lopez BeretPetal JVascSurg2001 33 77 90 2020 1 7 16 LeeAYYetal NEnglJMed 2003 349 146 153 CLOT研究设计 2020 1 7 17 LeeAYYetal NEnglJMed 2003 349 146 153 复发性VTE 在长期VTE治疗中 低分子肝素比VKA更有效 2020 1 7 18 2020 1 7 19 长期VTE治疗 低分子肝素比VKA更安全 Fisher sexacttest LeeAYYetal NEnglJMed 2003 349 146 153 2020 1 7 20 其他肿瘤相关性VTE治疗研究 NS 0 03 NS NS NS NR 0 09 0 03 0 09 2020 1 7 21 不同低分子肝素间的比较速碧林 0 3mL在接受腹部手术的癌症与非癌症患者中比达肝素2500IU更有效 随机 开放试验 194名接受腹部手术的高风险病人high riskpatientsundergoingabdominalsurgery47 4 伴有癌症那屈肝素 0 3mLod vs 达肝素 2500IUod 术前2h开始 使用9天 BounameauxHetal ArchSurg1993 128 326 8 2020 1 7 22 不同低分子肝素间的比较FX140研究 在接受癌症手术的患者中 速碧林 0 3mL治疗组出现临床VTE的发生率较依诺肝素40mg组低 SimonneauGetal Blood2005 106 abstract552 症状性VTE 多中心 随机 双盲试验 1288例患者接受结直肠肿瘤手术那屈肝素0 3mL 2850IU odvs 依诺肝素40mg 4000IU od 术前2 4h开始 2020 1 7 23 不同低分子肝素间的比较FX140研究 速碧林 0 3mL在接受癌症手术的患者中比依诺肝素有更少主要出血事件 SimonneauGetal Blood2005 106 abstract552 主要出血事件 2020 1 7 24 小结 LMWHvs安慰剂 预防肿瘤VTE更有效且不增加出血风险LMWHvsVKA 长期治疗肿瘤VTE更有效研究显示 那屈肝素在疗效和安全性方面较其他低分子肝素有一定优势 2020 1 7 25 延长癌症患者生存期 假说 2020 1 7 26 肝素抗肿瘤的可能性机制 凝结物的拮抗 乙酰肝素酶的拮抗 抗肿瘤 细胞黏着 免疫系统活动的催化 PrandoniPetal LancetOncol2005 6 401 10 2020 1 7 27 肝素的抗转移效应 血小板选择素 P Selectin 假说 癌细胞 唾液酸化的路易斯寡糖SialylLewisx a 配体for 通过干扰血小板选择素在肿瘤细胞 血小板和内皮之间的黏附 减少肿瘤的转移 血小板 内皮 2020 1 7 28 LeeAYetal JClinOncol 2005 23 2123 9 CLOT研究 所有患者12月死亡率没有改善 2020 1 7 29 LMWH对小细胞肺癌研究 84patientsrandomized CEV LMWH 18weeks Patientsbalancedforage gender stage smokinghistory ECOGperformancestatus Altinbasetal JThrombHaemost2004 2 1266 CEV cyclophosphamide epirubicin vincristine LMWH Dalteparin 5000unitsdaily 2020 1 7 30 那屈肝素拮抗P选择素依赖性肿瘤细胞的交互作用 粘合流动黑色素瘤细胞 B16 至P 选择素涂层表面 LudwigRJ ThrombHaemost2006 95 535 40 对照组 46 4cells mm2 min那屈肝素 10U mL 19 4cells mm2 mini e 59 拮抗 p 0 001vs 对照组依诺肝素 10U mL 37 7cells mm2 min依诺肝素 150U mL 29 4cells mm2 minp 0 02vs 对照组 2020 1 7 31 那屈肝素抑制体内黑色素瘤转移 50 的抑制药物浓度 实验性肺转移老鼠体内试验inhibitorydrugconcentration IC50 forinhibitinginvivoexperimentallungmetastasisinmice 体内抗转移效应与LMWH在体外抑制P选择素介导的粘合能力相关 LudwigRJ ThrombHaemost2006 95 535 40 2020 1 7 32 MALT的研究设计 KlerkCPWetal JClinOncol2005 23 2130 5 302名无治疗实体恶性肿瘤患者 第1和2周 每天2次0 4mL如70kg第3到6周 相同剂量每天1次 那屈肝素 n 148 安慰剂 n 154 死亡率 无VTE癌症患者生存期的延长 速碧林 vs 安慰剂 2020 1 7 33 MALT研究中的癌症类型 KlerkCPWetal JClinOncol2005 23 2130 5 2020 1 7 34 速