感染性休克PPT课件.ppt

脓毒症人类面临的重大挑战 全球发病率和病死率的主要原因美国非心脏病ICU最主要死亡原因 美国所有死亡原因中排第11位美国每年至少有750000例发生重型脓毒症 其中 每年大约有22万患者死于该病 欧洲每年有15万死于该病我国每年约有3000000例发生重型脓毒症 其中 每年大约有100万患者死于该病 2020 1 7 1 重型脓毒症 与其他主要疾病的比较 NationalCenterforHealthStatistics 2001 AmericanCancerSociety 2001 AmericanHeartAssociation 2000 AngusDCetal CritCareMed 2001 艾滋病 结肠癌 乳腺癌 例数 100 000 重型脓毒症的患病率 重型脓毒症的死亡率 艾滋病 重型脓毒症 乳腺癌 重型脓毒症 慢性心衰 急性心梗 2020 1 7 2 AngusDC CritCareMed 2001 重型脓毒症 AGrowingHealthcareChallenge Today 2020 1 7 3 感染性休克及其相关概念一览 感染人体对微生物的炎症反应或微生物侵入人体无菌组织内全身性炎症反应综合征 SIRS 对各种损害因素所致全身性炎症反应脓毒症感染plus 2SIRS标准 重型脓毒症脓毒症急性器官功能障碍感染性休克脓毒症补充血容量不能纠正的低血压多器官功能障碍综合征 MODS 病情严重患者器官功能改变失去我调节功能 BoneRCetal Chest 1992 101 1644 55 2020 1 7 4 SIRS 全身性炎症反应综合征 systemicinflammatoryresponsesyndrome SIRS 人体对各种损害因素所引起的全身性炎症反应 临床上符合以下两条或两条以上 1 体温 38 C或 36 C 2 心率 90次 分 3 呼吸 20次 分或CO2分压12X109 L或10 等 Sepsis 由病原微生物感染所引起的SIRS 2020 1 7 5 SIRS SIRS 反应临床非特异性表现 符合以下条件2条以上者 体温 38 C或 36 C心率 90次 分呼吸 20 min白细胞计数 12 000 mL 或 4 000 mL 或不成熟中性粒细胞 10 近年有依据表明凝血功能障碍也应作为条件之一 Adaptedfrom BoneRCetal Chest 1992 101 1644 55 OpalSMetal CritCareMed 2000 28 S81 2 2020 1 7 6 感染性休克及其相关概念一览AnnHemantol2006 85 424 2020 1 7 7 感染性休克 septicshock 是指由微生物及其毒素侵入血循环 激活宿主的各种细胞和体液系统 产生细胞因子和内源性介质 引起全身炎症反应综合征 SIRS 并作用于机体各种器官 系统 造成组织 细胞破坏 代谢紊乱 功能障碍 甚至多器官功能衰竭 导致以休克为突出表现的危重综合征因此 感染性休克是微生物因子和机体防御机制相互作用的结果 微生物的毒力和数量以及机体的内环境与应答是决定感染性休克发生发展的主要因素 2020 1 7 8 发病机制 2020 1 7 9 微循环障碍的发生与发展 缺血缺氧期淤血缺氧期微循环衰竭期 2020 1 7 10 脓毒症及感染休克的分子机制 细菌内毒素的启动作用炎症介质的过度表达细胞 组织的损伤多器官功能衰竭 MOF 2020 1 7 11 2020 1 7 12 病原菌的炎症启动作用 革兰阴性菌 内毒素 外毒素 蛋白酶 革兰阳性菌 外毒素 肠毒素 磷壁酸 2020 1 7 13 LPS信号转导 LPS与细胞膜结合 CD14 胞质内激酶的激活 TK MAPK 2020 1 7 14 LPS信号转导 胞质内信号通路激活核易位炎症介质的转录与翻译炎症介质的表达与分泌 2020 1 7 15 2020 1 7 16 2020 1 7 17 2020 1 7 18 2020 1 7 19 2020 1 7 20 2020 1 7 21 2020 1 7 22 机体的炎症反应 炎症介质的释放 尽管人体免疫细胞能识别LPS并激活全身免疫系统来清除细菌 但是病原微生物及其产物引起的炎症介质的过度表达 是导致感染性休克 多器官功能障碍发生 发展的主要原因NO的毒性作用PMN介导的组织损伤凝血途径的激活 2020 1 7 23 NO的毒性作用 NO激活可溶性鸟苷酸环化酶 引起血管平滑肌扩张及降低收缩的反应性 造成顽固性低血压的发生和心肌收缩性的抑制并可增加血管通透性抑制线粒体呼吸降低血管平滑肌反应性增强内毒素对内皮细胞的损害 2020 1 7 24 PMN引起的组织损伤 PMN在感染部位的微血管中大量聚集 造成微循环的机械性阻塞 加重组织的缺血 缺氧 PMN来源的介质在组织损伤中也起着重要作用 包括活性氧代谢产物 如羟基自由基 过氧化氢 单线态氧 超氧阴离子 脂类介质 白三烯和血小板活化因子等 蛋白酶类 如弹性蛋白酶 胶原酶等 TNF可促进PMN聚集 并激活PMN产生各种炎症介质 进一步加重组织的损伤 2020 1 7 25 凝血途径的激活 LPS TNF IL 1增加组织因子在内皮细胞和单核细胞的表达 继之激活外源性凝血途径 蛋白酶 氧自由基可引起弥漫性血管内皮细胞损伤 广泛暴露下层的胶原基质 触发内源性凝血途径 导致纤维蛋白沉积和血栓形成 TNF抑制蛋白C活化及血浆中纤溶酶原激活因子抑制物 PAI 1 的增多 导致抗凝系统和纤溶系统活性下降 2020 1 7 26 2020 1 7 27 2020 1 7 29 2020 1 7 30 2020 1 7 31 2020 1 7 32 2020 1 7 33 2020 1 7 34 炎症介质与效应细胞的相互作用 炎症介质自分泌现象炎症反应放大效应 2020 1 7 35 2020 1 7 36 脓毒症 ANetworkofCascadingEvents 炎症介质 TF 抗炎介质 Copyright 2001 EliLillyandCompany Allrightsreserved 2020 1 7 37 HomeostasisIsUnbalancedinSevereSepsis CarvalhoAC FreemanNJ JCritIllness 1994 9 51 75 KidokoroAetal Shock 1996 5 223 8 VervloetMGetal SeminThrombHemost 1998 24 33 44 2020 1 7 38 感染性休克治疗对策 抗感染治疗抗休克治疗抗内毒素治疗抗炎症介质治疗抗凝治疗 2020 1 7 39 抗内毒素治疗对策 减少内毒素的释放抗内毒素治疗 2020 1 7 40 控制内毒素的大量释放 局部感染灶的处理抗生素的合理使用 2020 1 7 41 局部感染灶的处理 脓肿者应予以切开排脓 医用装置的更换或去除 2020 1 7 42 抗生素介导的内毒素释放 不同种类抗生素引起内毒素释放量不同不同药物剂量引起内毒素释放量不同同类抗生素引起内毒素释放也不同 2020 1 7 43 抗内毒素治疗 干扰内毒素合成抗内毒素抗体杀菌性 通透性增强蛋白 BPI 中和内毒素加速内毒素清除 高密度脂蛋白 HDL 血液滤过技术 内毒素拮抗剂 E5531 抗CD14单抗抑制细胞内信号转导 2020 1 7 44 2020 1 7 45 抗炎症介质的治疗 抗TNF抗体抗IL 1Ra缓激肽拮抗剂 PAF拮抗剂等 2020 1 7 46 抗炎症介质治疗存在的问题 感染性休克仍然是一十分复杂的综合征 其机制尚未完全阐明 临床设计方案不够合理 如基础疾病存在与否 病情轻重程度 免疫反应状况等未完全考虑在内 选择用药的时间 剂量也不清楚 在实际治疗方案中所选时间往往偏迟 炎症介质拮抗剂容易导致体内炎症介质减少 不能有效清除体内细菌 炎症介质拮抗剂还能下调机体对炎症的免疫反应性 使机体处于免疫抑制状态 易引起再度感染抗炎症介质治疗的时机和剂量很难掌握 2020 1 7 47 2020 1 7 48 抗内毒素与抗炎症介质治疗的比较 LPS是革兰阴性菌败血症的主要启动子 且细菌内毒素是细菌最主要的活性成分 完全清除对机体有益无害 随着内毒素性休克的发生 中和内毒素的实际作用可能有限 因为引发休克的关键介质已被激活 故主张与抗菌药物联合早期应用 炎症介质如TNF IL 1等的释放是机体代偿性炎症反应 为宿主防御功能的重要介质 有利于入侵病原菌的清除 2020 1 7 49 制药业对Sepsis的付出 16家制药公司在开发Sepsis的治疗药物方面进行了尝试 都以失败而告终 而每一次失败都意味着数百万美元付之东流 甚至是整个公司的不复存在 其中8家公司被大公司收购1家公司停止了有关Sepsis药物的开发计划 解散了所有的员工20世纪90年代 有4家公司的3期临床试验都以失败而告终1家公司损失了1亿多美元 关闭了2间生产工厂 2020 1 7 50 新制剂的研制 iNOS抑制剂组织因子通路抑制剂基因治疗 寡聚肽治疗 2020 1 7 51 2020 1 7 52 2020 1 7 53 活化蛋白C抗凝血酶III组织因子通道抑制剂 TFPI 预防全身性凝血 内源性血栓调节剂 EsmonCT Immunologist 1998 6 84 9 VervloetM