有机合成——缩合反应(1).ppt

第三章缩合反应CondensationReaction缩合反应 两个或多个有机化合物分子经反应组成一个较大的新分子的反应 或分子内发生反应形成新分子 一般地 缩合反应常通过脱去一些小分子 就位形成新的C C键 或C 杂键 本章仅讨论 具有活泼氢的化合物 易形成C负离子 即d 合成子 与羰基 其C上有正电性 即a 合成子 化合物之间构成新的C C键的反应 分子内环合反应 第一节 羟烷基化 卤烷基化 氨烷基化 第一部分 羟烷基化反应一 羰基 位碳原子的 羟烷基化 aldol缩合 含有 活性氢的醛或酮 在碱或酸的催化下发生自身缩合或不同分子间的缩合 使羰基 位C原子上引入羟烷基 即生成的 羟基醛或酮 一般可进一步脱水生成 不饱和醛或酮 又称醛醇缩合 aldol缩合 1 含有 活性氢的醛 酮的自身缩合由于羰基的影响 在醛 酮中其羰基 位上都有活泼H 在酸或碱催化下发生以下通式的反应 式中 R H 脂肪基或芳烃基 碱催化的反应机理 前三步可逆 第一步为限速反应 醛自身缩合应用较多 而酮的活性低于醛 酮的自身缩合的速度较慢 需设法打破平衡 向反应右边转化 如丙酮的缩合 对于活性醛 反应温度较高或催化剂的碱性较强 有利于进行消除脱水得 不饱和醛 应用 Soxhlet 索氏 提取器 丙酮自身缩合的仪器与过程当下面烧瓶中丙酮沸腾时 蒸气沿着图中提取器左侧玻璃管A上升 被冷凝管冷凝成为液体 流入B管 B管中填充Ba OH 2 蒸发上的丙酮浸透在Ba OH 2中 被催化发生自身缩合 当提取器内液体液面C超过虹吸管D的最高处时 即产生自动虹吸 经虹吸管D将液体液流回到烧瓶中 没反应的丙酮不断地蒸发上去 如此循环 反应瓶中的缩合物浓度不断加大 直至完成反应 2 酸催化的反应机理 酸催化应用不多 3 反应结果的总结 a 醛自身缩合 可发生在同一分子内部 烷二醛 生成环状化合物 b 醛自身缩合 可得到多聚的环状物 c 酮自身缩合 若是对称酮 则缩合产品单一 d 酮自身缩合 若是不对称酮 则反应主要发生在羰基 位上取代基较少的C原子上 得 羟基酮或 不饱和酮 e 具有特殊分子结构的多羰基 即多酮 化合物 也发生分子内缩合反应 常为分子内环合 2 不同醛 酮分子间的缩合情况比较复杂 产品为混合物 常发生交叉的醛酮缩合和自身缩合 可能有四种产品 见下例 1 反应规律a 两个不同醛分子间发生缩合时 在碱催化下 一般是 C原子上含有较多取代基的醛形成碳负离子向 C原子上含有较少取代基的醛的羰基进行亲核加成 在室温下反应符合上述规律 高温下则不然 见下例 b 醛酮缩合时 一般地说 易得醛自身缩合的产物 若是丙酮与醛反应 只因丙酮易形成碳负离子 而与醛的羰基发生亲核加成 脱水得 不饱和酮 2 定向醛醇缩合 Directedaldolcondensation 为克服醛酮间缩合时易发生醛自身缩合 人们应用封闭基团 首先与醛或酮作用 以保证定向缩合 a 烯醇盐法 先将某一种醛 酮与具位阻的碱 如LDA 二异丙胺锂 作用 生成所谓动力学烯醇盐 再与另一分子的醛 酮反应 实现区域或立体选择性的缩合 LDA作用主要有两方面 一是专一定向缩合 如上例产生一种主产品 收率达65 二是立体选择性缩合 LDA与酮生成动力学的Z和E型烯醇锂盐 在与醛反应时 一般地 Z型烯醇锂盐主要生成赤型醛醇 而E型烯醇锂盐则生成以苏型醛醇为主 其解释是 在缩合中 反应经历了一个椅式六元环过渡态 两个处于间位的体积较大的直立基团 必然能量较高 这种过渡态就形成较少 使产品经由能量较低过渡态而产生 形成上述规律 具体见下图式 b 烯醇硅醚法 将其中一种醛 酮 与如卤代三烷基硅烷反应 转变成烯醇硅醚 在Lewis酸 如TiCl4 催化下 促硅醚断裂 与另一分子醛 酮缩合 c 亚胺法 螯合 稳定 具较大的亲核性C 醛变为亚胺后 亲电性减弱 自身缩合的趋势变小 3 甲醛与含有 活性氢的醛酮缩合 1 Tollens缩合 羟甲基化反应 含有 氢的醛或酮在Ca OH 2 K2CO3 NaHCO3等碱的存在下 用甲醛处理 被碳负离子进攻 在醛 酮的 碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应 2 甲醛与醛或酮在强碱或多羟基碱作用下 可在醛或酮上发生多次羟甲基化反应 57 85 4 芳醛与含有 活性氢的醛 酮的缩合 Claisen Schimidt反应 极不稳定 脱水 产物构型一般为反式 1 芳醛与丙酮 含两个反应 活性氢 可得对称性的酮 2 芳醛与仅含有一个 活性氢的不对称酮反应 酸或碱催化下 均得同一产品 但也有缩合后不脱水的情况 这主要是温和反应条件作用的结果 下例中还发生了卤素被碱性取代 1HNMR和MS都证明之 3 芳醛与含有两个 活性氢的不对称酮反应 酸或碱分别催化下 得两种不同产品 碱催化时 1位形成碳负离子较3位容易 酸催化时 考虑所形成的烯醇的稳定性 缩合在3位发生 在酸催化时 2 3 位形成双键的烯醇体的稳定性大的原因 a 存在p 共轭效应 b 3 位正碳离子的稳定性 4 无溶剂条件下的芳醛与含有 活性氢的醛 酮的缩合 新近研究报道 绿色合成化学 将粉末状的醛 酮和NaOH一起混合研磨 十多分钟后可看到反应发生 得到粘性固态物或粘稠状液体 冷却或放置可得固化产物 RastonCL ScottJL GreenChem 2000 2 49 二 不饱和烃的 羟烷基化反应 Prins反应 1 定义与反应过程在酸催化下 甲醛 等其它醛 和烯烃加成得到1 3 二醇或进一步和甲醛反应生成环状缩醛 1 3 二氧六环 的反应称为Prins 甲醛 烯加成 反应 2 影响反应的因素 1 常用催化酸有稀H2SO4 磷酸 强酸性离子交換树脂 以及BF3 ZnCl2等Lewis酸 但用HCl与有机酸作催化剂时 产物会有变化 氯代醇副产物 氯代醇 1 3 二醇甲酸酯 1 3 丙二醇衍生物 2 烯烃的结构影响 乙烯与甲醛需在强烈条件下才能反应 而烃基取代的烯与甲醛反应较易 RCH CHR型烯烃反应后主产物为1 3 二醇 但收率较低 R2C CH2或RCH CH2型烯烃反应后主产物为环状缩醛 收率较高 3 温度的影响 较低温度有利于环状缩醛产物的生成 强烈条件下有利于1 3 二醇的生成 另一考虑 缩醛的水解产物 75 甲醛计 9 甲醛计 15 异丁烯计 三 芳醛的 羟烷基化反应 安息香缩合反应 芳醛在氰化钾 钠 催化下加热 双分子缩合生成 羟基酮的反应称为安息香缩合反应 96 5 羟基酮 反应机理 芳香甲醛的苯环上有供电基时 则难以发生自身缩合 生成对称的 羟基酮 可与苯甲醛生成不对称的 羟基酮 见下例 可用N烷基噻唑鎓盐作为催化剂 在室温下几分钟就可完成 磷酸盐 四 有机金属化合物的 羟烷基化1 Reformatsky 瑞弗马斯基 反应 卤代酸酯在锌粉存在下生成类似于格氏试剂的锌有机物 在酸性条件下与醛或酮反应 缩合而得 羟基酸酯或脱水产物 1 反应过程 2 有机锌化物的制备 性质与结构a 无水 锌粉要活化 溶剂 乙醚 苯 四氢呋喃 二氧六环等 b 卤代酸酯的活性顺序为 c 有机锌化物的结构 Reformatsky反应的应用 合成 羟基羧酸酯 合成 羟基羧酸 醛 酮增长碳链的方法之一 注意 分步进行可以避免羰基化合物被锌粉还原 除了醛 酮外 酰氯 腈 稀胺等均可与 卤代酸脂缩合 分别生成 酮酸脂 内酰胺等 参见P 190 2 Grignard 格利雅 反应格氏试剂与醛 酮发生加成反应可制备 仲 叔 醇类的有效方法之一 烃化反应中要较详地介绍 第二部分卤烷基化反应 卤烷基化反应 Blanc反应 1 芳烃在甲醛 氯化氢及Lewis酸或质子酸催化下 在芳烃上引入卤甲基的反应 称Blanc卤甲基化反应 2 反应机理 属于亲电取代反应 亲电试剂为质子化的甲醛 芳环上有释电子基团有利于反应 吸电子基团 不利于反应 3 其它氯甲基化试剂 多聚甲醛 氯化氢 二甲氧基甲烷 氯化氢 氯甲基甲醚 氯化锌等 4 反应规律 举例说明 活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反应物 因其易形成较强的亲电试剂 CH2Cl 条件不同可引入两个或多个卤烷基 芳杂环中的应用 乙醛代替甲醛 卤甲基可转化成 CH2OH CH2OR CH2CN CHO CH2NH2 orNR2 CH3等 还可用于延长碳链 在药物合成中Blanc反应有广泛应用 第三部分氨烷基化反应一 氨烷基化反应 Mannich反应1 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合反应 结果活泼氢原子被 氨甲基 由甲醛与胺缩合而得 取代 得到 氨基酮类化合物 常称为Mannich碱 盐 称为 氨甲基化反应 亦称为Mannich反应 上式中 具 活性氢化合物 RH 常被称为 酸组份 它们包括有 醛 酮 酸 酯 腈 硝基烷 炔 酚及某些杂环化合物等 其中研究和应用较多的是酮类 氨或胺 R 2NH 常被称为 碱组份 它们常为 伯胺 仲胺 氨 催化剂 酸或碱 反应中必须有一定量的质子 pH宜在7 3之间 因此 常用胺的盐酸盐 醛 或称 醛组份 可以是 甲醛 三聚甲醛 多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 2 反应机理 德化学家C Mannich在1917年以后的30年内研究的结果 反应中胺类和活性氢化合物为亲核性 甲醛为亲电性 甲醛和胺类应先反应 这里为酸性催化机理 3 影响反应的因素分析 1 胺类 R 2NH 和含有活性H化合物 RH 的亲核性a 若RH和R 2NH亲核性相似或前者大于后者 则应用上机理方法 先将CH2O与R 2NH反应得上式中间体 再在少量酸催化下与RH反应 得产品 70 74 甲醛和二甲胺的加成产物 若反应物一起混合 则甲醛与苯甲酰丙酮优先反应 得到相当多的副产物 b 芳胺碱性弱 较难进行Mannich反应 则可用间接的方法制备Mannich碱 即常将芳伯胺或芳仲胺与脂肪叔胺的Mannich碱进行交换而制取 2 碱性催化 前述机理为酸性催化 3 含活性H原子化合物的结构对产物结构的影响a 当RH中具有两个或两个以上活性H时 在过量HCHO与胺作用下 可进行多取代氨甲基化反应 b 当一分子中羰基两侧 碳上都有活性H原子时 应用Mannich反应可形成环状产物 抗胆碱药阿托品的中间体 颠茄酮 c 不对称酮往往得混合物 选择不同的试剂可得区域选择性产物 4 胺结构对Mannich产物的影响a 仲胺仅有一个H原子 产品较为单一 b 伯胺或氨的Mannich反应 产品显复杂 因N原子上的H都可参与缩合 氨甲基化 有位阻 5 醛的结构Mannich反应中除用甲醛和聚甲醛外 还可用其它脂肪醛 芳醛作原料 它们的活性都小于甲醛 但由此反应可以获得有意义的产物和药物中间体 如以上的颠茄酮的合成 以及下例 不对称Mannich反应 4 除醛与酮外 酚 酯和杂环化合物均可在HCHO 氨 胺作用下 发生Mannich反应 得到Mannich碱 盐 5 Mannich碱的后继反应 1 消除 加成反应因C 氨甲基化合物不稳定 加热后易消除一个胺分子而生成烯键 即 不饱和烯