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2011-2012学年暑假实验总结易纯1吡唑类化合物的合成1.1 3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成1.1.1反应方程式1.1.2实验操作步骤(1) 称取20.48 g乙酰乙酸乙酯（0.16 mol）于250 mL三口烧瓶中，加入13 mL甲苯，26 mL水。装上温度计及电动搅拌桨，另外一口用玻璃塞堵住。将反应瓶置于冰机上搅拌，降温，温度设定为-3.5。(2) 温度降至5后，用滴管滴加6 mL 33% NaOH溶液，温度上升，有白色浑浊沉淀出现。(3) 称取28.95 g邻甲氧基苯甲酰氯（0.17 mol）于60 mL恒压低液漏斗中，加入22.5 mL 33%的NaOH溶液于25 mL恒压低液漏斗中，于低温下同时缓慢滴加至反应瓶中。(4) 滴加完毕后，移出冰机，于室温下搅拌反应2h。(5) 加入13g NH4Cl（0.26 mol），置于油浴中加热回流，温度设定为45，薄层色谱跟踪反应，反应时间约10h，停止反应，移出油浴，于室温下冷却。(6) 加入50 mL乙酸乙酯于三口瓶中，搅拌萃取，转移至250mL分液漏斗分液，水层再用50 mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，加入50 mL饱和食盐水洗涤，有机层再经无水硫酸钠干燥过夜。(7) 将反应液于旋转蒸发仪上浓缩，得棕红色液体29.51g，产率约为84.3%（粗产品未经提纯，TLC点板发现，产品杂质点较多，产率不准）。1.1.3 小结本步反应关键在于脱乙酰基，经典的方法为使用NH4Cl在碱性条件经酸式分解得到产物。具体方法有两种，一种为加入NH4Cl，室温搅拌过夜；另一种为加入NH4Cl和浓氨水，42反应10分钟。通过尝试两种方法产率都不高，反应较杂。较好的方法为加入NH4Cl，加热反应。1.2 2,4 -二氢-5-(2 -甲氧基苯基)-2-苯基-3H-吡唑-3-酮的合成1.2.1反应方程式1.2.2实验操作步骤(1) 称取28.9 g 3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯（0.13 mol）于250 mL三口烧瓶中，加入4.38 g对甲苯磺酸（0.025 mol），量取52 mL乙醇，35 mL水，溶液为深黄色。装上温度计及电动搅拌桨，另外一口用玻璃塞堵住，置于冰水浴中冷却。(2) 称取14.22g苯肼（0.13mol）于25mL恒压低液漏斗中，温度降至5后，缓慢滴加于反应瓶中。(3) 滴加完毕后，移出冰水浴，于室温下搅拌反应。薄层色谱跟踪反应，搅拌反应12h后，有大量黄色固体析出，停止反应。(4) 将反应体系置于冰水浴中冷却，加入2.12g(0.010 mol)无水碳酸钠，调节至中性。待充分冷却后，抽滤。将产品转移至培养皿中，于烘箱中（60）干燥。称量得粗产品3.62 g，产率为10.5%。1.2.3 小结(1) 产率低，主要是由于上步反应得到原料不纯，反应很杂。 (2) 通过不同底物反应发现，邻甲氧基的底物反应较邻氯、对氟的底物反应慢、产率低。可能是取代苯甲酰氯苯环上吸电子基团使羰基碳的正电性更大，易于被氮亲核进攻，因而产物收率较高。1.3 5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4 -甲醛的合成1.3.1反应方程式1.3.2实验操作步骤(1) 称取3.15g DMF（0.043mol)）于100mL三口烧瓶中，加入10.42g 1,4-二氧六环，装上温度计，其余两一口用玻璃塞堵住。置于冰水浴中冷却。(2) 称取6.58g POCl3（0.043mol）于25mL恒压低液漏斗中，温度降至10后，缓慢滴加于反应瓶中,控制温度低于20。(3) 滴加完毕后，溶液成淡绿色，移出冰水浴，置于室温下搅拌反应1h。(4) 称取4.0g 2,4 -二氢-5-(2 -甲氧基苯基)-2-苯基-3H-吡唑-3-酮（0.015mol），加入反应液中，装上冷凝管，于油浴中100加热回流。反应6.5h后，薄层色谱显示反应完全，停止反应。移出油浴，于室温下冷却。(5) 取少量冰块置于500mL烧杯中，加入少量水，装上搅拌浆。将反应液倒入冰水中水解。再加入13.03g 无水碳酸钠调节pH至中性。(6) 加入150 mL乙酸乙酯于烧杯中，搅拌萃取，转移至500mL分液漏斗分液，水层再用150mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，加入100 mL饱和食盐水洗涤，有机层再经无水硫酸钠干燥过夜。(7) 将反应液于旋转蒸发仪上浓缩，得棕红色液体，以石油醚:乙酸乙酯 （15:1，12:1，8:1）为流动相进行梯度洗脱，硅胶柱色谱分离，得绿色液体2.00g，产率为42.5%。 1.3.3 小结(1) 反应条件为无水条件，所用仪器必须干燥，称量时动作迅速，体系加三通和气球。(2) Vilsmeier-Haack 反应中，须低温下反应，VH试剂温度高易分解。(3) 可用BTC代替POCl3。1.4 5-氯-羟基-亚甲基-3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4 -丙腈的合成1.4.1反应方程式1.4.2实验操作步骤(1) 称取0.76g 5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4 -甲醛（0.00243mol）于10mL圆底烧瓶中，加入0.418g丙烯腈（0.00787mol），0.162g DABACO（0.000736mol），摇晃使其溶解。(2) 用塑料盖塞住，封口膜密封，再用铝箔纸包装好，于室温下反应。反应七天后，过柱分离。2 实验操作2.1 薄层色谱法2.1.1展开剂的选择(1) 展开剂的选择原则： 对的所需成分有良好的溶解性； 可使成分间分开； 待测组分的Rf在0.20.8之间，定量测定在0.30.5之间； 不与待测组分或吸附剂发生化学反应； 沸点适中，黏度较小； 展开后组分斑点圆且集中； 混合溶剂最好用新鲜配制。(2) 实际操作薄层色谱展开剂的选择，主要根据样品中各组分的极性、溶剂对于样品中各组分溶解度等因素来考虑。展开剂的极性越大，对化合物的洗脱力也越大。选择展开剂时，除参照溶剂极性来选择外，更多地采用试验的方法，在一块薄层板上进行试验： 若所选展开剂使混合物中所有的组分点都移到了溶剂前沿，此溶剂的极性过强； 若所选展开剂几乎不能使混合物中的组分点移动，留在了原点上，此溶剂的极性过弱。 当一种溶剂不能很好地展开各组分时，常选择用混合溶剂作为展开剂。先用一种极性较小的溶剂为基础溶剂展开混合物，若展开不好，用极性较大的溶剂与前一溶剂混合，调整极性，再次试验，直到选出合适的展开剂组合。合适的混合展开剂常需多次仔细选择才能确定。 2.1.2点样(1) 将样品溶于低沸点溶剂（丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、苯、乙醚、四氯化碳）配成溶液，用内径小于1mm管口平整的毛细管点样。(2) 点样前，先用铅笔在薄层板上距一端1cm处轻轻划一横线作为起始线，然后用毛细管吸取样品，在起始线上小心点样，斑点直径不超过2mm，点样要轻，不可刺破薄层。(3) 样品太少，斑点不清楚，难以观察；样品量太多，往往出现斑点太大或拖尾现象，以至不易分开。若因样品溶液太稀，可重复点样，但应待前次点样的溶剂挥发后方可重新点样。(4) 若在同一板上点几个样，样点间距应为1-1.5cm，点样时不可靠近边缘。(5) 点样结束后待点样点干燥后，方可进行展开（可用吹风机吹干）。2.1.3 展开(1) 先将一定量展开剂放在展缸中，盖上缸盖，让缸内溶剂蒸气饱和5-10min。(2) 再将点好试样的薄层板样点一端朝下放入缸内(注意控制器皿中展开剂的量，切勿使样点浸入展开剂中），盖好缸盖，展开剂因毛细管效应而沿薄层上升，样品中组分随展开剂在薄层中以不同的速度自下而上移动而导致分离。(3) 当展开剂前沿上升到薄层的前沿（离顶端5-10mm处）或各组分已明显分开时，取出薄层板，放平，铅笔标明溶剂前沿位置，冷风吹干溶剂。2.1.4 显色分离的化合物若有颜色，很容易识别出来各个样点。但多数情况下化合物没有颜色，要识别样点，必须使样点显色。(1) 紫外显色：具有共轭结构的化合物，在紫外灯照射下，薄层板上会出现有颜色的点，可以被观察到。 (2) 碘蒸气显色：将展开的薄层板放在盛有碘晶体的封闭容器中，升华产生的碘蒸气能与有机物分子形成有色的缔合物，完成显色。(3) 其它显色法，如对于特殊有机物使用专用的显色剂显色等。2.2 柱色谱2.2.1 装柱（1）用镊子取少许脱脂棉放入色谱柱，用一长的玻璃管将棉花压至底部，关闭活塞。向柱中加入石油醚至约为柱高的3/4处，打开活塞，控制流出速度为1滴/s。（2）将石油醚与硅胶调成糊状，慢慢倒入色谱柱中，将管子下端活塞打开，使溶剂流出。压紧，并用橡皮塞轻轻敲打色谱柱下部，使填装紧密。当硅胶填装至柱高1/2时，缓慢拿出玻璃管。继续加石油醚与硅胶调成糊状物，装柱至柱高3/4。2.2.2 上样(1) 湿法上样将待分离的混合物溶解于少量合适溶剂中，当柱内的溶剂液面降至吸附剂表层时，关闭层析柱下端的活塞，用滴管小心滴加到柱内吸附剂表层，并用少量溶剂洗涤色谱柱内壁上沾有的样品溶液。(2) 干法上样把待分离的样品用少量溶剂溶解后，加入样品量35倍的硅胶，拌匀后再旋去溶剂，如此得到的粉末再小心加到柱子的顶层。2.2.3洗脱(1) 洗脱剂的选择通常根据被分离物中各化合物的极性、溶解度和吸附剂的活性等来考虑。但是必须注意，选择的洗脱剂极性不能大于样品中各组分的极性。否则样品组分在柱色谱中移动过快，不能建立吸附-洗脱平衡，影响分离效果。实际操作时，一般采用薄层色谱反复对比，来选择柱色谱的洗脱剂。能在薄层色谱上将样品中各组分完全分开，即可作柱色谱洗脱剂。在有多种洗脱剂可选择时，一般选择目标组分Rf 值较大的洗脱剂。一般来说，洗脱剂都需要采用混合溶剂，利用强极性和弱极性溶剂复配而成。(2) 洗脱操作开启柱下端活塞，在开始阶段，不能扰动层面，可用滴管滴加洗脱剂。之后可在柱上端整安装磨口容器，装满洗脱剂，控制流出速度每秒1-2滴。在洗脱过程中，应使洗脱剂始终覆盖吸附剂。2.2.4 收集、检测、合并、浓缩(1) 等流份收集：TLC点板有产物洗脱出时，开始用试管分段收集。(2) 检测：通过薄层色谱法确定目标物的位置及纯化情况。(3) 合并：成分相同或相似的收集液合并，交叉部分单独收集。(4) 浓缩：于旋转蒸发仪上浓缩。2.3 萃取（1）选择容积较液体体积大一倍以上的分液漏斗，把活塞擦干，在活塞上均匀涂上一层润滑脂（切勿涂得太厚或使润滑脂进入活塞孔中，以免污染萃取液）塞好后再把活塞旋转几圈，使润滑脂均匀分布，看上去透明即可。（2）检查分液漏斗的顶塞与活塞处是否渗漏（用水检验），确认不漏水时方可使用，将其放置在合适的并固定在铁架上的铁圈中，关好活塞。 （3）将被萃取液和萃取剂（一般为萃取液体积的13）依次从上口倒入漏斗中，塞紧顶塞（顶塞不能涂润滑脂）。（4）取下分液漏斗，用右手手掌顶住漏斗顶塞并握住漏斗颈，左手握住漏斗活塞处，大拇指压紧活塞，把分液漏斗口略朝下倾斜，并前后振荡：开始振荡要慢，振荡后，使漏斗口仍保持原倾斜状态，下部支管口指向无人处，左手仍握在活塞支管处，用拇子和食指旋开活塞，释放出漏斗内的蒸气或产生的气体，使内外压力平衡，此操作也称“放气”。如此重复至放气时只有很小压力后，再剧烈振荡2-3min,然后再将漏斗放回铁圈中静置。 （5）待两层液体完全分开后，打开顶塞，再将活塞缓缓旋开，下层液体自活塞放出至接受瓶： 若萃取剂的比重小于被萃取液的比重，下层液体尽可能放干净，有时两相间可能出现一些絮状物，也应同时放去；然后将上层液体从分液漏斗的上口倒入三角瓶中，切不可从活塞放出，以免被残留的被萃取液污染。再将下层液体到会分液漏斗中，再用新的萃取剂萃取，重复上述操作，萃取次数一般为3-5次。 若萃取剂的比重大于被萃取液的比重，下层液体从活塞放入三角瓶中，但不要将两相间可能出现一些絮状物放出；再从漏斗口加入新萃取剂，重复上述操作。（6）将所有的萃取液合并，加入过量的干燥剂干燥。2.4 氮气保护的实验操作（1）将三通管与气球连接好，接上氮气瓶。将氮气总阀逆时针旋转，至气压为2MP，再将减压阀顺时针打开，即可开始充氮气。（2）充满后，依次关闭减压阀、三通关、总阀。若压力未变，说明有氮气残留，打开减压阀放出。（3）在三口瓶中加入磁子和固体反应物，塞上恒压低液漏斗（加反应液)、装有氮气的三通管。（4）用水泵抽空反应体系（调好三通至三口瓶与真空泵相连），然后充氮气，再抽至真空，充气，如此反复3次。然后滴加液体反应原料（抽真空时，瓶内一定不能有液体，否者再减压下会暴沸）。2.5 熔点测定（1）操作步骤取0.10.2 g样品，放于干净的培养皿中，用玻璃棒或不锈钢刮刀研成粉末，聚成小堆，将毛细管的开口插入样品堆中，是样品挤入管内。把装有样品的毛细管，通过一根（长约40 cm）直立于玻璃片上的玻璃管，自由地落下，重复几次，直至样品高度约为23mm时为止。将样品管置于Buchi Melting Point B-540进行测定。（2）注意事项 样品一定要干燥，并要研成细粉末。操作要迅速，防止样品吸潮。往毛细管内装样品时，一定要反复冲撞夯实，受热时才均与，如果有空隙，不易传热，影响结果。管外样品要用卫生纸擦干净。 升温速度不宜太快，特别是当温度将要接近该样品的熔点时，升温速度更不能快。一般情况是，开始升温时速度可稍快些（5/min）但接近该样品熔点时，升温速度要慢（1-2min），对未知物熔点的测定，第一次可快速升温，测定化合物的大概熔点。 熔点温度范围（熔程、熔点、熔距）的观察和记录，注意观察时，样品开始萎缩（蹋落）并非熔化开始的指示信号，实际的熔化开始于能看到第一滴液体时，记下此时的温度，到所有晶体完全消失呈透明液体时再记下这时的温度，这两个温度即为该样品的熔点范围。 熔点的测定至少要有两次重复的数据，每一次测定都必须用新的熔点管，装新样品。进行第二次测定时，要等浴温冷至其熔点以下约30左右再进行。3 仪器3.1 旋转蒸发仪3.1.1 原理旋转蒸发仪通过电子控制，使烧瓶在最适合速度下,恒速旋转以增大蒸发面积。通过真空泵使蒸发烧瓶处于负压状态。蒸发烧瓶在旋转同时置于水浴锅中恒温加热，瓶内溶液在负压下在旋转烧瓶内进行加热扩散蒸发。3.1.2 应用 旋转蒸发仪主要用于医药、化工、生物制品等行业科研和生产过程中蒸发、浓缩、结晶、干燥、分离、溶媒回收等。3.1.3 组成主要组成部件：旋转蒸发仪（包括旋转传动装置、冷凝管、收集瓶、 浴锅），真空泵，循环冷凝系统。3.1.4 操作规范3.1.4.1 开机（1）安装与蒸馏烧瓶相匹配的缓冲瓶，再安装收集瓶，并用夹子固定好；（2）打开循环冷凝器，按循环、冷却，设定冷凝温度为-3.5；（3）接通电源，向水浴锅中加入适量的自来水。打开PUWER开关，调节水浴锅至所需温度，水浴锅自动进行恒温；（3）将预先装有待蒸发溶剂的蒸馏烧瓶（液体体积以不超过烧瓶体积的1/2为宜）安装到旋转蒸发仪上，用一只手按住蒸馏烧瓶，打开真空泵开关，关闭进气旋塞，待压力表读数超过0.5MPa时，可松开手；（4）调节升降装置，控制蒸馏烧瓶部分浸入水中；（5）打开旋转开关，调节转速，开始蒸馏，溶液减少，直到达到要求。3.1.4.2 关机（1）关闭水浴加热开关，停上加热；（2）调节转速旋钮至0，关闭旋转开关，停止旋转；（3）调节升降装置，将蒸馏烧瓶移出水面至合适