傅健分析——引起干燥综合症的因素及特点.doc

引起干燥综合症的因素及特点干燥综合症（SS）是一种累及全身外分泌腺的慢性炎症性自身免疫性疾病，主要侵犯泪腺和唾液腺，以淋巴细胞、浆细胞浸润为特征，可引起腺体分泌减少，出现眼、口干燥症状。腺体外系统（如呼吸道、消化道、泌尿道、神经、肌肉、关节等）亦可受累。因此，临床表现多样化。血清中可出现多种自身抗体。SS可单独存在，称为原发性干燥综合症（primary sjogrens syndrome，pSS）。与其他自身免疫性疾病并存时，称为继发性干燥综合症（secondary sjogrens syndrome）。pSS发病率较高，其发病率仅次于RA。有人报告，人群患病率为0.4 %0.7 %。北京协和医院调查，我国pSS的发病率为0.3 %。本病的发病率有随年龄增加而增高的趋势，老年人中，pSS的发病率可达3 %4 %。中年女性多发，女性患者约占pSS患者的90 %，男女患病比为119。平均发病年龄为405岁。干燥综合症的病因有哪些？本病病因不清，可能与下列因素有关：1遗传因素pSS有家族聚集倾向，曾有母女、姐妹同时患病的报道。HLA与疾病相关性研究提示，HLA-B8、DR3与SS相关；但不同种族的SS与不同的HLA相关。北京学者发现，我国该病患者HLA-DR3、DR52、DR2基因频率明显增加，与发病呈正相关；而HLA-DR5、DR9基因频率则明显降低，与发病呈负相关。进一步研究发现，抗SSA抗体和抗SSB抗体与HLA-DR52有明显相关性。2病毒感染（1）EB病毒 近来发现，SS患者的唾液腺和泪腺中有EB病毒的早期抗原和DNA。有人在SS合并肾小管酸中毒患者的肾小管上皮细胞内发现有EB病毒的包囊和核小体，表明SS患者体内EB病毒处于活跃复制状态。但亦有人持反对态度，其依据是正常人唾液腺中也可测到EB病毒的DNA。（2）HCV 携带HCV的转基因小鼠的外分泌腺可出现类似SS的病理改变，即小涎腺中有淋巴细胞浸润，故认为SS可能与HCV感染有关。（3）逆转录病毒 逆转录病毒HIV的感染者，可出现口干、腮腺肿大等SS样症状。因而推测，SS发病可能与一些逆转录病毒的感染有关。3自身抗原SSA、SSB属自身成分，细胞凋亡时，其决定簇被暴露，可导致机体产生自身抗体；fodrin蛋白，也可在细胞凋亡时出现；腺上皮细胞异常。 干燥综合症发病机制如何？ 在多种因素作用下，机体免疫功能改变，T、B淋巴细胞分化、成熟及功能异常，造成SS患者组织炎症性及破坏性病变。（1）体液免疫异常 多数患者有高球蛋白血症，其中以球蛋白增高最为显著。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增加，以IgG增高最多见。患者体内有多种自身抗体，如ANA、RF、抗唾液腺上皮细胞抗体、抗腮腺导管抗体、抗甲状腺抗体、抗SSA及抗SSB抗体等。80 % SS患者血中循环免疫复合物增高。以上结果均证明，SS患者存在体液免疫异常，有B细胞多克隆及寡克隆活化，B细胞功能亢进，产生大量自身抗体和免疫复合物，从而形成免疫炎症性损伤。（2）细胞免疫异常 SS受累腺体中有大量淋巴细胞浸润。用单克隆抗体研究发现，浸润的淋巴细胞中大部分为T细胞（B细胞仅占浸润细胞的20 %），尤其是Th细胞，Th / Ts之比为31。在Th细胞中，又以Th1细胞为主，Th2细胞活性降低，T抑制细胞功能亦下降。以上结果提示，T细胞在SS发病中可能起决定性的作用。干燥综合症临床表现特点多数患者起病隐袭，缓慢进展，可累及多系统，表现复杂，是一全身性疾病。（1）全身症状 约66 % SS患者自觉乏力。部分患者可以乏力为起病的主要表现。可伴发热，多为低热，少数病例也可表现为高热。体重下降。（2）皮肤、粘膜 皮肤干燥如鱼鳞病样。可有过敏性紫癜样皮疹（因高球蛋白血症所致）、结节性红斑、雷诺现象等。口腔、外阴部粘膜可出现疼痛性溃疡，阴道粘膜干燥、萎缩。（3）关节、肌肉 关节痛发病率高，可达70 %，但仅10 % 左右伴有关节炎，为非侵蚀性关节炎。患者中约3 % 累及肌肉，表现为肌痛、肌无力等，可由间质性肌炎造成，也可继发于肾小管酸中毒、低血钾等。（4）口干 口干轻时，不被重视。严重时，由于唾液减少，食物刺激和咀嚼不能相应增加唾液分泌，因而造成吞咽困难，进食时需频频饮水。唾液少致舌红、干裂或溃疡、疼痛，可有唇、颊、口角干裂、溃疡，口臭。半数患者有腮腺和 / 或颌下腺肿大，严重时呈“松鼠”样脸。牙齿呈粉沫状或小块破碎，发黑，龋齿多。部分牙齿仅余残根，称猖獗龋，是干燥征的特点之一。（5）眼干 呈干燥性角、结膜炎，眼部干涩、痒痛，有异物感，视物模糊，幕状感，畏光。内眦有粘稠分泌物，晨起时明显。角膜可有浑浊、糜烂或溃疡及小血管增生，严重时可穿孔。可合并虹膜、脉络膜炎及结膜炎，球结膜血管扩张，眼睑沉重感，视力下降，甚至失明。易合并细菌及病毒感染。（6）呼吸道 可有鼻粘膜干燥、鼻痂形成、鼻纽、鼻中隔炎；咽喉干燥，声音嘶哑；支气管炎、间质性肺炎或支气管肺炎、胸膜炎、肺不张等。肺部损害中，最常见的是肺间质损害，发生率约15 %，可出现血氧饱和度下降，肺弥散功能障碍。胸部X线及CT检查示，肺纹理增多。（7）消化道 可有吞咽困难，偶见食道狭窄。70 % 患者可伴发慢性萎缩性胃炎，导致胃酸缺乏、腹胀、嗳气、纳差等，并出现抗胃壁细胞抗体。可有亚临床型胰腺炎。18 %44 % 患者有肝、脾肿大。自身免疫性肝炎是SS的一种特征性表现，血清中出现抗线粒体抗体是该病的指标。可伴硬化性胆管炎，表现为长期黄疸，抗线粒体抗体阳性，转肽酶及碱性磷酸酶升高。逆行胆管造影，见胆管狭窄、扩张。（8）肾脏 主要为肾小管及肾间质的改变。严重时，可伴肾小球损害。可有间质性肾炎。肾小管功能缺陷时，可表现为肾小管性酸中毒。伴远端肾小管受损时，可出现周期性低钾性麻痹、肾结石、肾性软骨、骨钙化等。近端肾小管损害，则有肾性糖尿、氨基酸尿等。（9）其他脏器 各水平神经组织均可受累，表现为外周神经炎、颅神经炎等，其中以三叉神经炎最常见。还可出现反复性浆液性中耳炎、传导性耳聋等。由于多克隆淋巴组织增生，局部及全身淋巴结均可肿大。可有贫血，但血小板减少常见。恶性肿瘤发生率较高，尤其是淋巴瘤发生率较正常人高44倍。持续性腮腺肿大及由高球蛋白血症变为低球蛋白血症是易发生淋巴瘤的危险征兆。继发性SS易伴发的结缔组织病是RA（35 %55 %），其次为SLE、SSc、DM、MCTD、结节性多动脉炎、桥本甲状腺炎、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等。干燥综合症实验室检查有哪些特点? 1一般检查和免疫学检查常见正细胞正色素性贫血，有时为低色素性贫血。白细胞可减少，6 %33 %患者有血小板减少，嗜酸性粒细胞增多。ESR增快。显著增高的球蛋白是本病的特征之一，以球蛋白升高为主。免疫球蛋白增高，尤其是IgG、IgM的增高。巨球蛋白和冷球蛋白可阳性，有高粘综合征。另一特点为可出现多种自身抗体。约3 / 4患者RF阳性，常为IgM型。ANA阳性率为17 %68 %。抗甲状腺球蛋白抗体和抗胃壁细胞抗体亦可阳性。10 % SS患者抗人球蛋白实验和抗线粒体抗体阳性。pSS患者，抗SSA（Ro）抗体阳性率为70 %75 %，抗SSB（La）抗体为48 %60 %。其中，抗SSB抗体特异性较高，对pSS诊断有参考意义。这两种抗体与疾病活动性无关。部分患者可查到抗唾液腺小管上皮细胞抗体。2眼部检查（1）泪腺功能测定（干燥性角、结膜炎标准）Schirmer试验 535 mm 滤纸，在5 mm处折弯，放入结膜囊内。5分钟后，观察泪液浸润滤纸长度。10 mm为异常（正常15 mm）；泪膜破碎时间 10秒为异常；角膜染色 2 %荧光素或1 %刚果红染色，裂隙灯下观察。染色点10个为正常，10个为异常；（2）结膜活检 结膜组织中出现灶性淋巴细胞浸润者为异常。上述四项中二项以上异常者，可诊为干燥性角、结膜炎。3唾液腺检测（口干燥征标准）（1）唾液流率 正常值0.5 ml / min；（2）腮腺造影 形态异常，导管、腺体有破坏征象，造影剂停留时间延长；（3）同位素造影 唾液腺功能低下时，其摄取及排泄均低于正常；（4）唇腺活检 下唇活检，可见有淋巴细胞浸润。上述四项中二项以上异常者，为口干燥征。4病理泪腺、腮腺、颌下腺等腺体内有大量淋巴细胞浸润，以B细胞为主。腺体萎缩，导管上皮细胞增殖，形成上皮-肌上皮细胞岛。腺管狭窄或扩张，后期被结缔组织替代。腺外淋巴样浸润可累及肺、肾或骨骼肌等，引起其功能障碍。 如何诊断干燥综合症? 国内外有很多诊断标准，以欧洲诊断标准（1992年）最为常用。其标准如下：（1）眼干燥症 有三个月以上的眼干涩感或异物感，或需使用人工泪液3次 / d，有其中一项以上者即为阳性；（2）口干燥症 有三个月以上的口干征，或进食时需用水送下，或有反复出现持续不退的腮腺肿大，有其中一项以上者即为阳性；（3）滤纸试验 5 mm / 5分，或角膜染色指数4者为阳性；（4）唇腺活检 示单核细胞浸润灶3 / 4 mm2为阳性；（5）腮腺造影、唾液腺同位素扫描、唾液流率 三项中任一项阳性者；（6）自身抗体 血清抗SSA、抗SSB抗体阳性。凡6项中4项或4项以上阳性者可诊为pSS。 本病应与其他可引起口、眼干燥的疾病相鉴别，如淋巴瘤、淀粉样变、血铁素病等。 干燥综合症的治疗pSS是预后较好的自身免疫性疾病。肺间质纤维化合并感染、合并淋巴瘤及肾小球损害是本病致死的前三位原因。pSS治疗主要包括对症治疗和系统治疗。1对症治疗（1）口、眼干燥 可多饮水。用人工泪液、润舒等点眼。枸橼酸漱口，可刺激唾液腺分泌，并代替部分唾液。2 % 甲基纤维素餐前涂抹口腔，可改善症状。必漱平16 mg，3次 / d，可改善