急性髓细胞白血病（AML）PPT课件

急性髓细胞白血病 AML 治疗新进展 浙江大学医学院附属第一医院血液科 1 白血病 俗称 血癌 发病率为3 10万 我国年新发病人数达到13000人 在年轻人恶性肿瘤中排名首位男 女约为1 1 6 1 AML ALL CML CLL急性髓细胞白血病 AML 发病率占白血病的首位病因 病毒 化学毒物 药物 射线 遗传因素 概述 2 CHAOetal 2015 正常造血生成 3 differentiationblock enhancedproliferation AcuteLeukemia Gainoffunctionmutationsoftyrosinekinaseseg FLT3 c KITmutationsN andK RASmutationsBCR ABLTEL PDGFbR Lossoffunctionoftranscriptionfactorsneededfordifferentiationeg AML1 ETOCBFb SMMHCPML RARa Two hitmodelofleukemogenesis 4 Classificationofleukemias Acute Chronic Myeloidorigin Lymphoidorigin AcuteMyeloidLeukemia AML AcuteLymphoblasticLeukemia ALL ChronicMyeloidLeukemia CML ChronicLymphocyticLeukemia CLL 5 Classificationofacuteleukemias ALLmainlychildrenM Fcurablein70 ofchildrencurableinminorityofadults AMLmainlyadultsM Fcurableinminorityofadults Bonemarrowblastcells 20 6 不同年龄组AML的年发病率 每10万人 1 6 1 3 6 2 7 Classification AML FAB8个亚型M0 急性髓细胞白血病微分化型M1 急性粒细胞白血病未分化型M2 急性粒细胞白血病部分分化型M3 急性早幼粒细胞白血病M4 急性粒 单核细胞白血病M5 急性单核细胞白血病M6 急性红白血病M7 急性巨核细胞白血病 8 9 AML的遗传学异常与预后分层 10 成人AML常见染色体异常 单一异常 45 2种异常 55 5 5q 7 7q 8 Y 11 13 21 22 3q26 del 9q t 6 9 t 9 22 等 11 Blood 2010Jul22 116 3 354 65 成人AML患者不同细胞遗传学异常对生存的影响 12 染色体核型分层 Blood 2010Jul22 116 3 354 65 13 AML常见基因突变分类 ArchPatholLabMed 2014Aug25 Epubaheadofprint 14 新的突变基因分类和相互联系 15 部分AML常见基因突变已有较明确的预后意义 16 中危组成人AML常见基因突变的发生率 预后意义及靶向药物 17 ELN成人AML的遗传学危险度分类系统 Blood 2010 115 3 453 474 HematologyAmSocHematolEducProgram 2014Dec5 2014 1 34 43 18 初诊AML分层评估 19 ELN AML工作组有关CR1 AML患者危险度分层 复发及HSCT适应症的建议NatRevClinOncol 2012 9 10 579 90 20 治疗策略 联合化疗 诱导治疗 AML DA HAALL VDCLP VDLPM3 维甲酸 三氧化二砷支持治疗 输血 细胞因子 抗感染巩固强化治疗中枢白血病防治干细胞移植一般3年无复发生存 再复发的几率不到10 21 AML治疗的历史回顾与进展 GOFLT3抑制剂ClofarabineVoreloxinCPX 351SapacitabineDetacibineHDAC抑制剂 22 TowardsanindividualizedtherapyforAML APL CML MDS AcutePromyelocyticLeukemiaTrans RetinoicAcid ATRA Arsenic 1985 ChronicMyelocyticLeukemia ALLImatinibDasatinib NilotinibPonatinib 1995 AcuteMyeloidLeukemiaAllogeneicTransplantation 1960 APL AS2O3 ATRAAM80 CD33 Go 2013 Complex t 15 17 PML RAR t 9 22 BCR ABL del 5q FLT3 ITD 23 AML靶向治疗 FTI R115777 PKC412 CEP701 As2O3 HDACinhibitorDM 24 AcutePromyelocyticLeukemia APL急性早幼粒细胞白血病 25 Renjihospital APL acutepromyelocyticleukemia 26 AML M3的细胞遗传学改变t 15 17 PML RAR 27 APL具有与众不同的特点 占成人AML10 27 中青年多平均年龄38岁85 患者白细胞明显减少凝血异常t 15 17 染色体异位对蒽环类药物非常敏感PML RAR 融合基因表达 典型 对全反式维甲酸敏感度有差异砷剂可诱导细胞凋亡 28 MateriaMedica LiShiZhen MingDynasty 1577 OralarsenicusedinChineseherbalmedicinefor2000years 29 1971年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队下乡巡回医疗 偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老中医民间秘方中药 主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核 后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及白血病 分别命名为 713 癌灵一号 以后张亭栋教授 金镇敬教授 孙鸿德教授 张鹏教授马军医生相继报道了对急性早幼粒细胞白血病 APL 治疗的成功经验 完全缓解率为65 6 91 5 而且对复发难治性APL也获得了72 3 80 2 的完全缓解率 三氧化二砷已经成为治疗APL特别是复发的APL最有效的药物之一 30 31 KeypointsforPML RAR inducedleukemictransformationandtherapytargets RAR PML HDAC3 RXR DNMT SMRT NCoR RAR PML ARTA RXR Rexinoids HMTase HDACi DNMTi K160 K160 DAXX SUMO SUMO Arsenic DAXX Inhibition Targetedgenes 32 RetinoicAcidReceptor PML PML PML RARa RARa SUMO 1 PML RARa APLCells Differentiation Apoptosis As2O3 ATRA GreatSuccessinNewlydiagnosedAcutePromyelocyticLeukemia CombinationTreatmentofATRA As2O3 33 ATO清除白血病启动细胞 LIC ZhangXW YanXJ ZhouZRetal ArsenictrioxidecontrolsthefateofthePML RARalphaoncoproteinbydirectlybindingPML Science2010 328 240 243 34 863口服砷剂方案 35 36 37 意大利中低危无化疗方案 ATRA ATO 38 研究方案 39 40 治疗发展方向 低中危组ATRA ATO双诱导及原方案巩固复发率高危患者治疗最优化化疗减量联合治疗 ATRA ATO GO分子生物学显示复发后即予干预ATOGO创新策略口服砷剂 诱导治疗及诱导治疗Newretinoids Tamibarotene 不结合RAR 抗血管生成 LuBlood 2006 AuBlod