2.仿制药一致性评价制剂技术策略.pdf

仿制药一致性评价制剂技术策略仿制药一致性评价制剂技术策略 吴传斌吴传斌 中山大学药学院中山大学药学院 20162016年年6 6月月2525日日 增城增城 目目 录录 2 4 政 策 背 景 1 3 2 难溶性药物制剂研发策略 高端仿制制剂的解决方案 总 结 5 基于BCS的技术策略 3 新制剂研发周期短 新制剂研发周期短 BE备案制多年讨论后尘埃备案制多年讨论后尘埃 落定 研发成功率高 落定 研发成功率高 新型释药系统的研发已成为药物创新的前沿 新型释药系统的研发已成为药物创新的前沿 药品注册分类改革 改良型新药是一大热点 药品注册分类改革 改良型新药是一大热点 上市许可人制度 上市许可人制度 MAH 带来的重技术 轻 带来的重技术 轻 固定资产效应 固定资产效应 制剂研发能力将成为影响中国制药企业发展的重要因素 药物制剂的创新时代药物制剂的创新时代 2 2 新剂型和 或给药途径的制剂 2 3 新复方制剂 2 4 新适应症制剂 2 5新用法用量和新规格的制剂 仿制药一致性评价给行业带来的巨大影响和变仿制药一致性评价给行业带来的巨大影响和变 革 革 4 国办发 2016 8号 国务院文件 高规格 2016 5 26 CFDA 105号 106号文 实施文件 基药中2007 10 1日前批准的化药仿制药OSD 2018年底前完成 公布了年底前完成 公布了289个品种 个品种 剩余约剩余约30个月个月 其他品种 第第1家通过后 家通过后 3年后年后不再受理不再受理其他企业同品种的申请其他企业同品种的申请 非常要命 让企业竞争 所有仿制药都逃不开非常要命 让企业竞争 所有仿制药都逃不开 一致性评价政策背景一致性评价政策背景 5 河北省 浙江省等也陆续发文推进一致性评价 政策背景政策背景 每6个月向省局汇报进展 法规挑战 资本挑战 参比制剂尚缺乏本国的橙皮书参比制剂尚缺乏本国的橙皮书 一次一次 性进口流程难以实施 性进口流程难以实施 制药企业盈利能力有限 难以完成大制药企业盈利能力有限 难以完成大 量品种或者薄利品种的一致性评价 量品种或者薄利品种的一致性评价 6 一致性评价的挑战一致性评价的挑战 临床挑战 临床机构处于观望状态 且数量有限 临床机构处于观望状态 且数量有限 台湾台湾4 4家实现互认 家实现互认 技术挑战 制剂仿制药人才缺乏 大量企业和品制剂仿制药人才缺乏 大量企业和品 种也会被淘汰 种也会被淘汰 仿制药技术策略仿制药技术策略 7 需要考虑的因素需要考虑的因素 物质基础 参比制剂 原料药 技术基础 处方工艺 生物等效 8 原则上首选原研药品 也可选用国际公认的同种药品 不同国家来源的药品 美国 加拿大 日本 欧盟等 由于生产线等因素的不同 可能在质量指标上有所差别 比较的指标 溶出 释放 曲线的差异 批间 批内的稳定性 有关物质等指标的差异 把握 先发优势 Released Nov 09 2015 参比制剂参比制剂 9 以前批准的原料药能否满足今日之要求 1 晶型 最好采用与原研一致的晶型 2 有关物质 能否达到EP USP或原研的质量 3 粉体性质 粒径 流动性 128种药物不同晶型溶解度比值 大部分在1 2倍之间 最高约5倍 APIAPI的挑战与机遇的挑战与机遇 10 1 如何通过处方工艺研究做到体外溶出曲线一致 2 临床资源短缺 费用渐高 如何提高BE通过率 从处方工艺角度有哪些关键技术问题需要考虑 体内一致性 体内一致性 生物等效性 其他 处方工艺研究 处方工艺研究 多条溶出曲线一致 其他质量指标一致 药学研究药学研究 基于基于BCSBCS技术策略技术策略 生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 BCS 难溶性难溶性 药物药物 Class I 高溶解性高溶解性 高渗透性高渗透性 Class II 低溶解性低溶解性 高渗透性高渗透性 Class III 高溶解性高溶解性 低渗透性低渗透性 Class IV 低溶解性低溶解性 低渗透性低渗透性 11 FDA Canada EMA WHO Pmda BCS I类类 BCS II类类 BCS III类类 BCS IV类类 12 各监管机构对III类仿制药BE豁免的态度 基于基于BCSBCS的的BEBE豁免豁免 CFDA 符合豁免生物等效性试验原则的品种 允 许采取体外溶出度方法进行一致性评价 具体品 种名单由CFDA另行公布 前提一 确认是 I 类药物 溶解度 最高剂量溶于250mL以下水溶液中 pH 1 6 8 37 1oC 渗透性 85 以上的剂量可以被吸收 前提二 在胃肠道中稳定 37 1oC 胃液中1h 肠液3h 降解低于5 13 首选策略 申请BE豁免 I I类药物类药物 溶 出 30 min 大于85 方 法 篮法100 rpm 桨法50 rpm 介 质 500ml以下温和介质 前提三 快速溶出 rapidly dissolving 14 1 0 1 N HCl or SGF without enzymes 2 a pH 4 5 buffer 3 a pH 6 8 buffer or SIF without enzymes 前提四 不是窄治疗窗的药物 不是口腔吸收的药物 I I类药物类药物 15 BSC IBSC I药物药物BEBE豁免举例豁免举例 盐酸普萘洛尔片 16 BSC IBSC I药物药物BEBE不能豁免举例不能豁免举例 Recommended Oct 2008 盐酸维拉帕米片 溶解性 17 2015年FDA溶解性pH范围从1 7 5改为1 6 8 渗透性 Oral absorption of labeled 14C verapamil in man averaged over 90 盐酸维拉帕米片盐酸维拉帕米片 从从II类变成类变成 I类类 前提一 高溶解 前提二 非常快速溶出 15min大于85 前提三 处方成分和原研一致 各辅料用量和原研相似 SUPAC IR level 1 and 2 changes 比如 粘合剂1 崩解剂2 总变动低于10 Lactose5 MCC 5 18 FDA BE豁免的条件 III类药物类药物 关键 处方研发需要特别注意个别辅料的影响 1 有无改变肠转运时间的辅料 2 有无改变肠道渗透性的辅料 吸收是限速步骤 快速溶出情况下类似于溶液 个 人认为在做好体外一致性的情况下 特别是15min 溶出 85 的品种 争取一次通过BE 19 III类药物类药物 改变肠转运时间的辅料 山梨醇 甘露醇 木糖醇等 20 转运时间缩短导致AUC下降 III类药物类药物 可能改变肠道渗透性的辅料 表面活性剂 脂肪酸 中链甘油酯 壳聚糖等 基于体外Caco 2试验结果 原因多样 处方中大量 使用时需注意其改变肠道渗透性的可能性 21 III类药物类药物 溶解性溶解性 渗透性渗透性 IVIVC可能性可能性 BCS I类类 高高 高高 很低很低 BCS II类类 低低 高高 高高 BCS III类类 高高 低低 很低很低 BCS IV类类 低低 低低 低低 22 不同BCS分类速释制剂IVIVC的可能性 BCS II类具有相对较高的体内外相关性 关键 做好多条溶出曲线一致 特别是有区分力条 件下的一致 争取做到BE较高的成功率 II类药物类药物 成药性不好 品种较少 BE成功相对最难 需 综合考虑多种因素 先把多种条件下的体外溶 出做一致 23 IV类药物类药物 高端仿制制剂研发高端仿制制剂研发 利用难溶性药物的增溶利用难溶性药物的增溶 技术 解决仿制制剂的技术 解决仿制制剂的 体内体外稳定性 体内体外稳定性 纳米晶纳米晶 脂质载体脂质载体 微粉化微粉化 包合物包合物 成盐成盐 助溶剂助溶剂 固体分散体固体分散体 增溶剂增溶剂 难溶性药物制剂研发策略难溶性药物制剂研发策略 溶解度 25 原研制剂 Pfizer CELEBREX 0 1g 0 2 g 西乐葆 原研处方 Croscarmellose sodium Lactose Povidone Magnesium stearate Sodium lauryl sulfate Capsules 溶出方法 0 04 M 磷酸钠溶液 pH 12 with 1 SLS FDA 桨法 75 rpm 1000ml 26 塞来昔布胶囊 API微粉化 SLS差异性 难溶性药物举例 27 不同纯度的SLS具有不同的表面张力 不同纯度的SLS对卡马西平的增溶能力 难溶性药物举例 表面活性剂纯度对溶出具有显著影响 应提高我国辅料水平 原研制剂 ABBVIE TriCor 原研处方 hypromellose docusate sodium sucrose sodium lauryl sulfate lactose monohydrate silicified microcrystalline cellulose crospovidone magnesium stearate polyvinyl alcohol titanium dioxide talc soybean lecithin xanthan gum 28 非诺贝特片 145MG 从微粉化技术发展到纳米晶技术 难溶性药物 29 有学者采用不同技 术来仿制 结果很 难一致 非诺贝特片 非诺贝特片 145mg145mg 原研制剂 ABBVIE NORVIR 100mg 原研处方 copovidone anhydrous dibasic calcium phosphate sorbitan monolaurate colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate 30 利托那韦片 共聚维酮固体分散体 表面活性剂 难溶性药物 31 固体分散体 固体分散体 SDSD 提高溶出度提高溶出度 提高生物利用度提高生物利用度 相对易于产业化相对易于产业化 可选载体较少可选载体较少 溶剂法或热熔法溶剂法或热熔法 不稳定 老化析晶不稳定 老化析晶 劣势劣势 需要解决载体辅料 制备工艺 稳定性需要解决载体辅料 制备工艺 稳定性3方面问题方面问题 3232 固体分散体 固体分散体 SDSD 3333 利托那韦固体分散体 利托那韦固体分散体 SDSD Intrinsic dissolution rates of ritonavir in 0 1N HCl JOURNA L OF PHARMA CEUTICAL SCIENCES VOL 93 NO 3 MARCH 2004 a amorphous 0 3 mg cm2 min b Crystalline 0 03 mg cm2 min 3434 利托那韦固体分散体 利托那韦固体分散体 SDSD Mean plasma concentration time profiles of ritonavir a crystalline form b 10 in PEG SD c 20 in PEG SD d 30 in PEG SD 35 固体分散体 固体分散体 SDSD 36 固体分散体 固体分散体 SDSD 37 BEBE之路并不好走之路并不好走 69 73 90 43 Cmax 90 CI 62 54 78 05 94 69 112 81 右酮洛芬片 BSC I类 第一次第一次 第二次第二次 第三次第三次 38 做好药学研究是基础做好药学研究是基础 原因分析 可能是原研处方中含有二硬脂酸甘油酯 导致体内释放或吸 收的差异 或者其他处方工艺因素导致的体内差异 高端仿制制剂研发高端仿制制剂研发 掌握创新制剂技术 实掌握创新制剂技术 实 现产品升级换代 研发现产品升级换代 研发 高端仿制制剂高端仿制制剂 微丸片微丸片 特点 兼具微丸和片剂的优点特点 兼具微丸和片剂的优点 遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸 具有多单元制剂遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸 具有多单元制剂 的特点的特点 避免局部药物浓度过高 减少刺激避免局部药物浓度过高 减少刺激 胃肠道转运更加恒定 提高生物利用度胃肠道转运更加恒定 提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药个别单元的制备缺陷不会导致整体释药 行为的改变行为的改变 剂量上可以像片剂一样进行精确分割剂量上可以像片剂一样进行精确分割 盐酸多西环素调释微丸制剂盐酸多西环素调释微丸制剂 19881988年澳大利亚年澳大利亚FlaudingFlauding药厂开发了盐酸多西环素药厂开发了盐酸多西环素 迟释胶囊 迟释胶囊 Doryx Doryx 该制剂不同于肠溶制剂 其特 该制剂不同于肠溶制剂 其特 点在于药物到达胃之前不释放 在胃酸环境中才溶点在于药物到达胃之前不释放 在胃酸环境中才溶 解 因此无上消化道刺激症状 解 因此无上消化道刺激症状 由于工艺处方较难 至今其他研究者鲜有研制剂由于工艺处方较难 至今其他研究者鲜有研制剂 该产品年销售总额高达 亿美元该产品年销售总额高达 亿美元 盐酸调释微丸片研究盐酸调释微丸片研究 试制品与参比制剂在胃液中释放度 0 06N HCL溶液 试制品与参比制剂在胃液中释放度 0 06N HCL溶液 50rpm 转篮50rpm 转篮 0 20 40 60 80 100 120 020406080100120 时间 分 时间 分 释放度 释放度 参比制剂参比制剂0101 02020303 AUC0 t AUC0 inf Cmax Ratio 94 56 94 76 92 17 90 Geometric C 86 47 to 103 41 86 16 to 104 22 87 76 to 97 93 Intra Subject CV 9 22 9 82 5 63 微丸片制剂生物等效性试验微丸片制剂生物等效性试验 高端仿制制剂研发高端仿制制剂研发 研发有一定技术壁垒和研发有一定技术壁垒和 专利保护的制剂 拥有专利保护的制剂 拥有 自主知识产权 仿制高自主知识产权 仿制高 端制剂端制剂 质子泵抑制剂的挑战质子泵抑制剂的挑战 化学稳定性化学稳定性 对潮湿敏感对潮湿敏感 超过超过100100个专利个专利 对高温敏感对高温敏感 雷贝拉唑雷贝拉唑DR DR 片剂片剂 延释片剂延释片剂 肠薄膜衣肠薄膜衣 压制包衣压制包衣 在酸性环境中降解迅速在酸性环境中降解迅速 雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠 减少胃酸分泌减少胃酸分泌 凝胶骨架凝胶骨架 制备过程的局限性制备过程的局限性 水溶性肠衣薄膜水溶性肠衣薄膜 隔离层包衣隔离层包衣 简单压缩包衣简单压缩包衣 0 20 40 60 80 100 06012010203060 Time min Drug Released Low ForceDesirableHigh Force 0 1N HCl Buffer Solution 压制后的肠溶包衣材料压制后的肠溶包衣材料 包衣薄膜包衣薄膜 片芯片芯 C Wu et a