ACS抗凝.ppt

急性冠脉综合征的抗凝治疗及第七届ACCP最新指南 1 急性冠脉综合征的抗凝治疗第七届ACCP最新指南 内容 急性冠脉综合征 ACS AcuteCoronarySyndrome 急性冠脉综合征发病机理 病理基础 冠状动脉粥样硬化 CoronaryAtherosclerosis 和血栓形成 Atherothrombosis 急性心肌缺血程度 冠脉腔的狭窄 斑块本身性质 稳定性 4 ACUTECORONARYSYNDROME NoSTElevation 非ST段抬高 STElevation ST段抬高 UnstableAngina不稳定性心绞痛 NQWMI 非Q波心梗QWMI Q波心梗MyocardialInfarction心肌梗死 NSTEMI 非ST段抬高 AcuteCoronarySyndrome急性冠脉综合征 5 ThrombusFormationinAcuteCoronarySyndromes 6 纤维帽破裂 血栓形成 脂质核心 7 急性冠脉综合征的治疗 治疗目标 迅速控制不稳定性心肌缺血 稳定斑块 防止破裂已破裂则重点促进修复 变不稳定为稳定不稳定心绞痛的治疗应与急性心肌梗死一样对待主要为抗血栓 抗血小板 抗凝 和抗缺血治疗 8 一 抗血栓疗法抗血栓治疗是UAP治疗的里程碑分为 抗血小板聚集抗凝 急性冠脉综合征的治疗 9 抗凝血药 1 肝素 2 低分子量肝素 急性冠脉综合征的治疗 10 二 抗缺血治疗 1 硝酸酯类 2 受体阻滞剂 3 长效钙拮抗剂 4 ACEI 5 他汀类 急性冠脉综合征的治疗 11 三 溶栓治疗目前一般仅对ST段持续抬高 冠脉造影示有明确血栓者进行溶栓 不主张作为无ST ACS的常规治疗 急性冠脉综合征的治疗 12 四 介入治疗PCI PTCA stent植入 急性冠脉综合征的治疗 13 五 调整血脂治疗1饮食控制2药物治疗他汀类降低LDL C降低脂质 胆固醇酯 在斑块中的含量 改善内皮细胞功能抑制血管平滑肌细胞巨噬细胞活化减轻局部炎性反应 急性冠脉综合征的治疗 14 急性冠脉综合征的抗凝治疗 16 背景 1980年Dewood等在新英格兰医学杂志发表了具有划时代意义的文章STEMI4h87 12 24h65 证实急性血栓形成是AMI的主因血管内超声 血管镜等不稳定斑块破裂 17 背景 80年代早期LewisHd和CairnsJA所分别完成的两个大型多中心临床试验显示 应用阿司匹林可使UA患者心脏性死亡及非致命心肌梗死发生率降低50 80年代中期进行的ISIS 2试验确立了阿司匹林在AMI治疗中的地位 18 TheBenefitinTrialsofAspirin IndicationfortherapyMagnitudeofbenefitTreatmentAMI24deaths 1000ptstreatedfor5wkUA50events 1000ptstreatedfor5moSecondarypreventionafterMI36events 1000ptstreatedfor2yafterCVA TIA38events 1000ptstreatedfor2yPrimarypreventioninptswithangina51events 1000ptstreatedfor4yin high risk pts5events 1000ptstreatedfor1yin low risk pts4events 1000ptstreatedfor5y 19 单纯的抗血小板治疗 复发率高 Wallentinetal Lancet1996 347 561 568 20 普通肝素对UA或NQWMI的附加有益作用 Therouxetal88RISCGroup90Cohenetal90ATACS94Holdrightetal94Gurfinkeletal95合并结果 n 2430 500 18 2 66n 3990 390 18 1 47n 690 290 06 6 87n 2140 460 24 1 45n 2850 890 66 1 29n 1430 600 29 1 95n 13530 670 44 1 02 1 0 10 0 1 RR UFH ASA较好 ASA单用较好 95 CI Oleretal JAMA1996 276 811 5 死亡或MI 21 普通肝素 UHF 的局限性 由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统清除 生物利用度差 除大剂量 不能抑制结合于血栓的凝血酶抗凝效果不确定 量效关系差有天然抑制剂 PF4 易被PF4中和 需aPTT监测疗效反跳 停药后缺血事件增加血小板减少症 BraunwaldAtlas VolVIIIFigure10 18 22 低分子肝素 速碧林 与普通肝素特点比较 23 24 低分子肝素与普通肝素的比较 用于ACS GurfinkelESSENCE TIMI 11B FRIC FRAXIS试验 比较 低分子肝素 普通肝素 25 GurfinkeletalFRICESSENCETIMI11BFRAXIS合并结果 n 1380 130 02 0 97n 14821 090 64 1 87n 31710 830 49 1 58n 39120 790 50 1 24n 34680 950 63 1 44n 121710 880 69 1 12 LMWH较好 UFH较好 1 0 10 0 1 RR 95 CI Eikelboom Lancet2000 355 1936 42Noviaskyetal Pharmacotherapy2001 21 10 1250 52 短期LMWH治疗 总体趋势优于UFH在硬性终点 死亡或MI 无区别 Eikelboom LMWHvsUFH 26 硬性终点 死亡和心梗 没有差异 UFH组的结果在依诺肝素的研究中较差 FRICESSENCE TIMI 11BFRAXIS上次胸痛 72h 24h 48h静脉注射UFH组是是是LMWH组否否 ESSENCE 是是 TIMI11B LMWH剂量120IU kg bid100IU kg bid86IU kg bid目标aPTT1 5 2 5 倍 55 85s按各中心所用试剂校正用UFH的天数62 6 ESSENCE 5 23 TIMI11B 第6 8天的事件发生率 UFH达肝素UFH依诺肝素UFH速碧林6天死亡或MI无区别3 6 3 9 5 3 4 1 3 1 3 1 复合终点7 6 9 3 13 5 11 0 14 9 13 8 死亡 心梗 顽固性心绞痛死亡 心梗 顽固性心绞痛心源性死亡 心梗 血运重建 血运重建复发 顽固性心绞痛 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562KleinWetal Circulation1997 96 61 8AntmanEMetal Circulation1999 100 1602 1608Noviaskyetal Pharmacotherapy2001 21 10 1250 52SamamaMM SeminThrombHemost2000 26 31 38Eikelboom Lancet2000 355 1936 42 荟萃分析的数据 27 在疗效上LMWH真的就优于UFH吗 速碧林的FRAXIS研究证实 与相同疗程 严密APTT监测的静脉UFH相比 LMWH与UFH具有相似的疗效和安全性 28 一种低分子肝素是否比另一种低分子肝素更优秀 无证据显示一种LMWH比另一种LMWH更优越各试验结果的不同主要是由于试验设计造成的 在硬终点 死亡和心梗 上 所有LMWH与UHF相比 皆未显示出有差异试验的目的 试验的设计 试验人群的选择 对终点的定义等的不同 均影响试验结果FRAXIS研究是在UA NQWMI病人中进行的唯一的LMWH 速碧林 与最有效UFH治疗 通过两组相同的治疗时间 以及根据不同中心和不同的试剂个体化校正aPTT来确保最佳的UFH疗效 相比较的试验缺乏3种低分子肝素之间的直接比较的大规模试验 29 世界首创低分子肝素 Fraxiparine NADROPARINCALCIUM 速碧林 低分子肝素钙 R 30 最早进入中国市场 目前中国医生使用最多 临床用药经验最广泛的低分子肝素1992年首先在中国注册 1995年在中国正式上市目前国内发表的速碧林 Fraxiparine 临床应用论文已达数百篇 对速碧林 Fraxiparine 疗效 安全性及优势作了广泛的验证 速碧林 独树一帜的低分子肝素 IMSdata 31 避免交叉感染 独特设计更考虑医护人员与家属的安全 每年每5个护士中有1个护士报告被针尖意外刺伤 RussellP reducingtheincidenceofneedlestickininjuries Profnurse1997 12 4 275 78 速碧林 唯一附有安全套装的低分子肝素 32 规格与包装 0 3ml 7 500ICUAXa 相当于3 075IUAXa 2支 盒0 4ml 10 000ICUAXa 相当于4 100IUAXa 2支 盒0 6ml 15 000ICUAXa 相当于6 150IUAXa 2支 盒贮藏 25 以下室温 1AXaICU速碧林 相当于0 41AXaIU WHO 1AXaICU速碧林 相当于0 38AXaIU 欧洲药典 速碧林 提供多种规格 方便临床 节约费用 33 在血栓领域葛兰素史克制药有限公司具有独特的系列产品速碧林 速碧林浓缩剂 FraxiparineForte Arixtra 即将上市的划时代的 全新的抗凝药物 速碧林 独树一帜的低分子肝素 34 低分子肝素比较 低分子肝素抗Xa 抗IIa平均分子量Enoxaparin2 7 14500Dalteparin2 0 15000Nadroparin3 2 14500 Ref 许俊堂 胡大一 丛玉隆编著 心血管血栓的溶栓与抗栓疗法 2000 5 第一版 27 人民卫生出版社 35 药代动力学 皮下注射后生物利用度 24 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 生物利用度 UFH7 500IU Fraxiparine7 500AXaICU 99 Fareedetal SeminThrombHemost1996 22 1 77 91 36 速碧林 是皮下注射生物利用度最高的LMWH 灵长类模型 99 Harenberg在人类的研究中得到了相同的结果 1986 0 20 40 60 80 100 速碧林 依诺肝素 达肝素 tinzaparin UFH 生物利用度 Fareedetal Haemostasis1988 18 S 3 15 速碧林 的生物利用度最高 37 速碧林 中分子量 7500道尔顿长链的比例最少 20 0 20 40 60 80 100 依诺肝素 达肝素 parnaparin ardeparin tinzaparin certoparin UFH 7500道尔顿 低分子量代表抗 Xa 抗 IIa的比值较大 抗血栓的作用更强 5400道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性 Fareedetal SeminThrombHemost1996 22 1 77 91 不同LMWH长链所占比重 7500道尔顿 速碧林 38 速碧林在兔静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高 Fareedetal Haemostasis1988 18 S 3 15 40 60 0 10 20 30 50 70 80 90 速碧林依诺肝素达肝素tinzaparin对照 抑制血栓的 速碧林 抗血栓活性最强 39 速碧林 皮下注射较高的抗Xa活性持续时间 Collignonetal 1995 afterscadministration studyinhealthyvolunteers 平均作用时间小时 P 0 05 40 速碧林是与血小板相互作用最少的LMWH Fareedetal AnnNYAcadSci1989 556 333 353 0 20 40 60 80 速碧林 依诺肝素 达肝素 tinzaparin UFH control 血小板活化 速碧林 与血小板的相互作用最少 41 速碧林 在注射部位的局部耐受性最佳 CurrenttherapeuticresearchVol 51 No 3 March1992 42 速碧林 N NO含量远低于正常标准 亚硝酸化合物是一种致癌物质 因此其在低分子肝素中的含量应严格控制 速碧林在欧洲的法定控制标准是低于0 25ppm 亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质 REFERENCES 1 M Mochizuki JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan120 10 997 1005 2000Oct 2 EuropeanPharmacopeia 4thEdition 2002 nadroparincalciummonograph 3 W Lijinsky MutationResearch443 129 38 1999 43 不同低分子肝素的比较分析 44 低分子肝素的比较 45 FromtheFoodandDrugAdministrationStuartLNightingaleMDAssociateCommissionerforHealthAffairs JAMA1993 270 14 1672 FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably unitforunit withheparin norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到 低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算 某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用 结论 来自FDA的告诫低分子肝素是不能互相替代的 46 Arixtra 血栓栓塞性疾病预防与治疗的未来 47 Arixtra 新一类人工合成Xa因子抑制剂 Herbertetal CardiovascDrugRev 1997 15 1 26 vanBoeckeletal AngewChemIntEdEngl 1993 32 1671 1690 CasuB AdvCarbohydrChemBiochem 1985 43 51 134 完全化学合成 单一化学成分对靶位有高度选择性无病原菌污染的危险各批次产品质量稳定 48 非常理想的药理学和药代动力学特征 可预测的剂量效应 药代动力学不与非特异的蛋白质结合绝对生物利用度 100 线性药代动力学特征 无剂量依赖性用药后2小时达到峰浓度 Cmax 迅速起效 皮下注射给药后25分钟达到Cmax 2消除半衰期 15小时个体间的药代动力学参数变异很小分布容积与血容量相近 7 10l 没有在体内代谢的证据几乎全部以原形从尿中排出 Arixtra 49 各个分支研究的总疗效 Arixtra 与依诺肝素相比 近端DVT的总体几率降低 57 4 CI 72 3 35 6 P 10 6 EPHESUSN 1817 PENTATHLON2000N 1584 PENTHIFRAN 1250 PENTAMAKSN 724 总体几率减少 几率降低 戊糖 较好 依诺肝素较好 100 80 60 40 20 20 0 40 60 80 100 58 5 28 1 61 6 63 1 55 3 72 9 37 5 52 2 7 6 73 4 45 0 75 5 44 8 63 2 45 8 精确95 CI P 10 17 50 OASISV Arixtra ACS的大型临床研究正在进行当中Arixtra 治疗ACS的未来 51 第七届ACCP会议 2004 9 修改了2001年ACCP抗栓 溶栓治疗指南展望了正在研发和已经取得初步临床证据的新治疗方法和药物采用了新的证据级别推荐方法 52 对指南推荐的步骤和 或治疗之有用性或有效性及证据水平进行分类和分级 推荐分类I类 证据支持和 或一致同意某种步骤 治疗有益有用有效II类 某一步骤 治疗的证据相互矛盾和 或意见不一致IIa类 证据 意见倾向于有用 有效IIb类 证据 意见并不能很好地支持有用 或有效III类 证据表明或一致认为某种治疗无用 无数 并在一些情况下可能会有害 证据水平证据水平A级 数据来自于多个随机临床试验或荟萃分析证据水平B级 数据来自于单个随机临床试验或几个非随机研究证据水平C级 专家意见达成的共识和 或小样本研究 53 第七届ACCP新指南 首次发布了长途旅行的血栓栓塞预防建议LMWH在各种适应症中的推荐级别增强强调新型抗凝药物合成戊糖 Arixtra 的适应症更加广泛 如在髋关节和膝关节置换术中强调推荐使用Arixtra预防血栓 54 Revisedrecommendation修改建议 在PCI中 有其他治疗时 不使用ticlopidine抗血小板 既往指南中为一线治疗 多数不稳定心绞痛患者 推荐抗血小板药物联合应用clopidogrel aspirin对非心脏相关的卒中患者 强调溶栓药物 如t PA 仅适用卒中发作3小时内的患者 55 1 1抗血小板治疗1 1 1阿司匹林1 1 1 所有NSTEACS患者 如无明确的阿司匹林过敏 建议立即口服aspirin 75to325mg 以后每天75to162mg Grade1A NSTEACS治疗建议 SeventhACCPConferenceonantithromboticandthrombolytictherapy 56 1 1 2噻嗯并吡啶 Thienopyridines 1 1 2 1 所有NSTEACS患者如阿司匹林过敏 建议立即使用clopidogrel300mg口服 随后75mg d Grade1A 1 1 2 2 所有NSTEACS患者诊断性导管检查延迟或冠脉造影术后5天内不拟行冠脉旁路移植术 建议立即clopidogrel300mg 阿司匹林基础上应用clopidogrel75mg d9 12月 Grade1A 1 1 2 3 短期内 24h 拟行冠脉造影的NSTEACS患者 在冠脉解剖确定后开始服用clopidogrel Grade2A 1 1 2 4 接受clopidogrel并拟行冠脉旁路移植术者 术前停用