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第八篇代谢疾病和营养疾病 第二章 糖尿病 DiabetesMellitus 1 掌握糖尿病的病因 发病机制 临床表现和常见的并发症 2 了解糖尿病的分类 3 了解长期良好控制糖尿病的重要意义 4 掌握糖尿病的诊断 鉴别诊断及治疗原则5 掌握口服降糖药和胰岛素的使用6 掌握糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷的诊断依据和治疗原则 学习目的和要求 讲授主要内容 概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗 概述 由多种病因引起的 以慢性高血糖为特征的代谢性疾病 由于胰岛素分泌或 和作用缺陷 胰岛素抵抗 导致碳水化合物 蛋白质 脂肪 水电解质等代谢异常 流行病学 糖尿病是常见病 多发病 随生活水平提高 生活方式改变 人口老化 诊断技术的进步 患病人数增多 患病率 DMIGT1980年0 61 1994年2 51 3 2 1996年3 21 4 76 2010年1 8亿人9千万 糖尿病分类 糖尿病病因学分类 1997 ADA建议 一 1型糖尿病 B细胞破坏 胰岛素绝对不足 1 免疫介导 急发型 缓发型 2 特发性 二 型糖尿病 胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗 其他特殊类型糖尿病1B细胞功能遗传性缺陷 1 青年人中的成年发病型糖尿病 MODY 2 线粒体基因突变糖尿病2胰岛素作用遗传性缺陷 基因异常 3胰腺外分泌疾病4内分泌疾病5药物或化学品所致糖尿病6感染7不常见的免疫介导糖尿病抗胰岛素受体抗体8其他可能与糖尿病相关的遗传性综合征 妊娠 期 糖尿病 GDM 指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退 不论是否需用胰岛素 不论分娩后是否持续 均可认为是GDM 妊娠结束6周后 复查并按血糖水平分类 1 糖尿病 2 空腹血糖过高 3 糖耐量 IGT 减低 4 正常血糖者 病因和发病机制 一 型糖尿病与遗传因素 环境因素及自身免疫有关 一 第 期遗传学易感性 二 第 期启动自身免疫反应 三 第 期免疫学异常 四 第 期进行性胰岛B细胞功能丧失 五 第 期临床糖尿病 六 第 期胰岛B细胞完全破坏 糖尿病临床表现明显 一 遗传学易感性1型糖尿病与某些特殊HLA类型有关 类等位基因B15 B8 B18出现频率高 B7出现频率低 类等位基因DR3 DR4阳性相关DQB57非门冬氨酸DQA52精氨酸 二 环境因素1 病毒感染直接破坏胰岛或损伤胰岛诱发自身免疫反应 进一步破坏胰岛引起糖尿病 2 化学物质3 饮食因素 三 自身免疫胰岛细胞自身抗体胰岛素自身抗体谷氨酸脱羧酶抗体 二 型糖尿病其发生 发展可分为 个阶段 一 遗传易感性 二 高胰岛素血症和 或胰岛素抵抗 三 糖耐量减低 IGT 四 临床糖尿病 一 遗传因素1 B细胞功能缺陷 1 葡萄糖激酶缺陷 2 葡萄糖转运蛋白 GLUT2 数量减少或活性降低 3 线粒体缺陷 4 胰岛素原加工障碍 5 胰岛素结构异常 6 胰淀粉样肽 2 胰岛素抵抗致胰岛素抵抗的主要遗传因素有 1 葡萄糖转运蛋白GLUT2 GLUT4 2 胰岛素受体 二 环境因素老龄化 营养因素 肥胖 体力活动少 子宫内环境 应激 化学毒物等 病理生理 胰岛素绝对或相对不足葡萄糖肝 肌肉 脂肪组织对葡萄糖利用减少 肝糖输出增多脂肪脂肪组织摄取葡萄糖减少 脂肪合成减少脂蛋白脂酶活性低下 游离脂肪酸 甘油三酯浓度升高胰岛素绝对缺乏时 脂肪组织大量分解产生大量酮体 导致酮症酸中毒蛋白质合成减弱 分解加速 负氮平衡 临床表现 一 代谢紊乱症候群二 急性并发症和伴发病三 慢性并发症 多尿多饮多食消瘦乏力 皮肤瘙痒 视物模糊 一 代谢紊乱症候群 1型症状明显首发症状可为DKA2型隐匿缓慢除三多一少外 视力下降 皮肤瘙痒等均可为首发症状围手术期或健康检查时发现高血糖 1 糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷2 感染皮肤化脓性感染皮肤真菌感染真菌性阴道炎肺结核尿路感染肾乳头坏死 高热 肾绞痛 血尿 尿中排出坏死的肾乳头组织 二 急性并发症或伴发症 一 大血管病变 二 微血管病变1 糖尿病肾病2 糖尿病性视网膜病变3 糖尿病心肌病 三 神经病变 四 眼的其他病变 五 糖尿病足 三 慢性并发症 一 大血管病变1 动脉粥样硬化 冠状动脉冠心病脑血管脑梗死肾动脉外周血管下肢动脉粥样硬化 二 微血管病变微循环障碍 微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的典型改变 蛋白质的非酶糖基化 山梨醇旁路代谢增强 血液流变学改变 凝血机制失调 血小板功能异常 糖化血红蛋白含量增高等可能与微血管病变的发生 发展有关 1 糖尿病肾病毛细血管间肾小球硬化 期肾脏体积增大 肾小球滤过率升高入球小动脉扩张 球内压增加 期肾小球毛细血管基底膜增厚 尿白蛋白排泄率 AER 正常或间歇性增高 期早期肾病 微量白蛋白尿 AER20 200 g min 期临床肾病 AER 200 g min 即尿白蛋白排出量 300mg 24h 尿蛋白总量 0 5g 24h 肾小球滤过率下降 浮肿和高血压 期尿毒症 2 糖尿病性视网膜病变 期微血管瘤 出血 期微血管瘤 出血并有硬性渗出 期出现棉絮状软性渗出 期新生血管形成 玻璃体出血 期机化物形成 期视网膜脱离 失明 单纯型I期 微血管瘤 出血增多黄白色硬性渗出 单纯型II期 单纯型III期 黄白色棉絮样软性渗出 增殖型 期 新生血管玻璃体出血纤維增殖黃斑水肿 增殖型 期 新生血管纤维增殖視网膜脫离 3 其他糖尿病性心肌病 三 糖尿病神经病变 1 周围神经病变感觉神经运动神经 2 自主神经病变胃肠心血管泌尿生殖排汗异常 四 眼的其他病变白内障 黄斑病 青光眼 屈光改变 虹膜睫状体病变等 五 糖尿病足末梢神经病变 下肢供血不足 细菌感染 外伤等因素 引起足部疼痛 皮肤溃疡 肢端坏疽 实验室检查 一 尿糖测定二 血葡萄糖 血糖 测定三 葡萄糖耐量试验四 糖化血红蛋白A1c和糖化血浆白蛋白测定五 血浆胰岛素和C肽测定六 其他血脂蛋白尿 尿白蛋白 BUN Cr酮症酸中毒 血气分析 电解质 尿酮高渗性昏迷 血渗透压 一 尿糖测定肾糖阈 二 血葡萄糖 血糖 测定血糖升高是诊断糖尿病的主要依据血糖是反应糖尿病病情和控制情况的主要指标葡萄糖氧化酶法静脉血血浆 血清毛细血管全血 三 葡萄糖耐量试验 OGTT和IVGTT OGTT75g葡萄糖溶于250 300ml水中 5分钟内饮完 2小时后再测血糖 儿童1 75g kg 总量不超过75g 四 糖化血红蛋白A1 GHbA1 和糖化血浆白蛋白测定GHbA1c3 6 GHbA18 10 果糖胺1 7 2 8mmol L 胰岛素空腹5 20mu L30 60分钟达高峰 为基础的5 10倍 3 4小时恢复到基础水平C肽空腹0 4nmol L高峰达基础的5 6倍 五 血浆胰岛素和C肽测定 诊断标准 1 空腹血浆葡萄糖 FPG 的分类正常 6 0mmol l 108mg dl 空腹血糖过高 IFG 6 1 6 9mmol l 110 125mg dl 糖尿病 7 0mmol l 126mg dl 需另一天再次证实 2 OGTT中2小时血浆葡萄糖 2hPG 的分类正常 7 7mmol l糖耐量减低7 8 11 1mmol l 140 199mg dl 糖尿病 11 1mmol l 200mg dl 3 糖尿病的诊断标准症状 随机血糖 11 1mmol l 200mg dl 或FPG 7 0mmol l 126mg dl 或OGTT中2HPG 11 1mmol l 200mg dl 症状不典型者 需另一天再次证实 鉴别诊断 一 其他原因所致的尿糖阳性 二 继发性糖尿病 三 1型与2型糖尿病的鉴别 一 其他原因所致的尿糖阳性1 肾性糖尿2 肠道吸收过快甲亢 胃空肠吻合术后3 假阳性 二 继发性糖尿病1胰源性糖尿病2肝源性糖尿病3内分泌疾病4应激和急性疾病时5药物 1型2型起病年龄及峰值40岁 60 65岁起病方式急缓慢而隐匿起病时体重正常或消瘦超重或肥胖 三多一少 症群典型不典型 或无症状急性并发症酮症倾向大酮症倾向小慢性并发症心血管较少 70 主要死因肾病30 45 主要死因5 10 脑血管较少较多胰岛素及C肽释放试验低下或缺乏峰值延迟或不足胰岛素治疗及反应依赖 敏感不依赖 抵抗 三 1型与2型糖尿病的鉴别 治疗 治疗目标消除症状 血糖正常或接近正常 防止或延缓并发症 维持良好健康状况和劳动 学习 能力 保障儿童生长发育 延长寿命 降低病死率 提高生活质量治疗原则早期治疗 长期治疗 综合治疗 个体化治疗治疗措施以饮食治疗和体育锻炼为基础 根据病情予以药物治疗 一 糖尿病教育对象包括糖尿病人 家属 医疗保健人员内容糖尿病知识 糖尿病的危害 自我监测 二 饮食治疗1型合适的总热量 食物成分 规则的餐饮安排基础上 配合胰岛素治疗 控制高血糖 防止低血糖2型肥胖或超重患者 饮食治疗有利于减轻体重 改善高血糖 脂代谢紊乱和高血压 减少降糖药物剂量 一 制订总热量理想体重 kg 身高 cm 105休息时25 30kcal kg 日轻体力劳动30 35kcal kg 日中度体力劳动35 40kcal kg 日重体力劳动40kcal kg 日以上 二 碳水化合物约占总热量的50 60 三 蛋白质不超过总热量的15 至少1 3来自动物蛋白质成人0 8 1 2g kg 日儿童 孕妇 乳母 营养不良 伴消耗性疾病者1 5 2g kg 日伴糖尿病肾病肾功能正常者 0 8g kg 日血BUN升高者 0 6g kg 日 四 脂肪约占总热量的30 0 6 1 0g kg 日饱和脂肪 多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例为1 1 1 五 其他纤维素 微量元素 食盐 7g 日 维生素 叶酸 六 合理分配 七 随访根据情况调整 三 体育锻炼1型在接受胰岛素治疗时 常波动于胰岛素不足和胰岛素过多之间 胰岛素不足时 肝葡萄糖输出增加 血糖升高 游离脂肪酸和酮体生成增加 胰岛素过多时 运动使肌肉摄取和利用葡萄糖增加 肝葡萄糖生成降低 血糖降低甚至发生低血糖 2型尤其是肥胖的2型糖尿病患者 运动有利于减轻体重 提高胰岛素敏感性 改善血糖和脂代谢紊乱 糖尿病运动适应证 1 2型DM血糖在16 7mmol L以下 尤其是肥胖者 2 1型DM病情稳定 餐后进行 时间不宜过长 餐前胰岛素腹壁皮下注射 不宜进行体育锻炼者 1 1型DM病情未稳定 2 合并糖尿病肾病者 3 伴眼底病变者 4 严重高血压或缺血性心脏病 5 糖尿病足 6 脑动脉硬化 严重骨质疏松等 四 自我监测尿糖血糖三餐前后睡前0AM3AMHbA1c2 3月FA3周每年1 2次全面复查 包括血脂水平 心 肾 神经 眼底情况 五 口服降糖药物 一 促胰岛素分泌剂1磺脲类2非磺脲类 格列奈类 二 双胍类 三 a 糖苷酶抑制剂 四 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 一 促胰岛素分泌剂1 磺脲类作用机制 磺脲类作用的主要靶部位是ATP敏感型钾通道 KATP 促进胰岛素释放 剂量范围日服药生物半作用时间 h mg d 次数衰期 h 开始最强持续甲苯磺丁脲500 30002 34 80 54 66 12格列本脲2 5 151 210 160 52 616 24格列吡嗪5 301 23 611 5 212 24格列齐特80 2401 212512 24格列喹酮30 1801 210 20格列美脲1 61910 20 磺脲类药的种类 剂量和作用时间 适应证 1 2型DM经饮食治疗和体育锻炼不能控制 如已用胰岛素 日用量在20 30U以下 2 肥胖的2型DM 用双胍类控制不佳或不能耐受者 3 2型DM胰岛素不敏感 日用量 30U 可加用磺脲类药物 磺脲类不适用于 1 1型DM 2 2型合并严重感染 DKA NHDC 大手术或妊娠 3 2型合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时 4 2型有酮症倾向者 2 非磺脲类也作用于胰岛B细胞膜上的KATP 模拟生理性胰岛素分泌 主要用于控制餐后高血糖 种类 1 瑞格列奈 2 那格列奈 二 双胍类作用机制 促进葡萄糖的摄取和利用抑制肝糖异生及糖原分解改善胰岛素敏感性种类 二甲双胍 苯乙双胍 基本不用 适应证 肥胖或超重的2型糖尿病可与磺脲类合用于2型1型胰岛素 双胍类禁忌证 DKA 急性感染 心力衰竭 肝肾功能不全 缺氧 孕妇 乳母 儿童 老年人慎用 三 葡萄糖苷酶抑制剂作用机制 抑制 葡萄糖苷酶 延缓碳水化合物的吸收 降低餐后高血糖种类 阿卡波糖伏格列波糖 适应证 2型DM 单用或与其他降糖药合用1型DM 与胰岛素合用 禁忌证 1 过敏 2 胃肠功能障碍者 3 肾功能不全 4 肝硬化 5 孕妇 哺乳期妇女 6 18岁以下儿童 7 合并感染 创伤 DKA等 四 噻唑烷二酮类作用机制 作用于过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR PPAR 属于激素核受体超家族 被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录 如加强IRS 2 GLU 4 LPL基因表达 抑制TNF 瘦素基因表达 对胰岛素的敏感性增强 被视为胰岛素增敏剂 种类 罗格列酮 文迪雅 吡格列酮 艾丁 适应证 单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病 尤其胰岛素抵抗明显者 不宜用于 1型糖尿病 孕妇 哺乳期妇女 儿童 心力衰竭 肝功能不良 副作用 水肿 肝功能不良 六 胰岛素治疗 一 适应证1 1型糖尿病2 急性并发症3 严重慢性并发症4 合并重症疾病5 围手术期6 妊娠和分娩7 2型经饮食和口服药物控制不佳8 胰腺切除或重症胰腺炎所致的继发性糖尿病 二 制剂类型来源 人 重组DNA技术 猪 牛 类似物浓度 40U ml 100U ml起效和维持时间 短效 中效 长效 预混30R 50R 三 使用原则和剂量调节在一般治疗和饮食治疗的基础上应用胰岛素 个体化原则 根据血糖 胖瘦 有无胰岛素抵抗因素等决定初始剂量 监测三餐前后血糖调整剂量 注意低血糖 全胰切除40 50U多数病人18 24U 天初始剂量1型0 5 0 8U kg 天 不超过1 02型0 2U kg 天中长效0 2U kg 天 加至0 4 0 5占全天30 50 空腹高血糖的原因 1 夜间胰岛素作用不足 2 黎明现象清晨升血糖激素分泌过多 3 Somogyi现象 胰岛素副作用1 低血糖2 过敏反应3 水肿4 视物模糊5 脂肪萎缩或增生 七 胰腺移植和胰岛细胞移植 八 慢性并发症的治疗糖尿病肾病ACEIARB糖尿病视网膜病变荧光造影激光治疗糖尿病神经病变糖尿病足 糖尿病酮症酸中毒 胰岛素严重不足及升糖激素不适当升高 引起糖 脂肪 蛋白质代谢紊乱 水 电解质和酸碱平衡失调 以高血糖 高血酮为主要临床表现的临床综合症 诱因感染胰岛素治疗中断或不适当减量饮食不当手术创伤妊娠和分娩精神刺激等 DKA是1型糖尿病突出的并发症 也多见于2型糖尿病伴严重的间发病者 是临床上最常见 最重要 但经及时合理的治疗可逆转的糖尿病急性代谢并发症 男 女患病之比为1 12 DKA的死亡率在胰岛素问世以前为60 发明胰岛素以后降至5 15 在非专业化的医疗机构仍高达19 且死亡率随增龄而增加 其造成死亡的原因为 低血容量休克 严重的低血钾 代谢性酸中毒 脑水肿 病理生理 一 酸中毒乙酰乙酸 羟丁酸 丙酮酮血症 酮尿失代偿性酮症酸中毒pH 7 2Kussmaul呼吸pH 7 0呼吸中枢麻痹或严重肌无力代谢性酸中毒刺激延髓呼吸中枢 引起呼吸改变 部分患者呼吸中可嗅到类似烂苹果的气味 二 严重失水1 血糖 血酮升高 血渗透压升高 细胞内脱水 渗透性利尿2 大量酸性代谢物的排除3 酮体从肺排除4 厌食 恶心 呕吐 腹泻使水摄入减少 丢失过多中 重度的DKA常有脱水 脱水达体重的5 可出现尿量减少 皮肤干燥 眼球下陷等 脱水达体重的15 时可有循环衰竭 如血压下降 心率加速 重者可危及生命 三 电解质平衡紊乱渗透性利尿 呕吐 摄入减少细胞内外水分及电解质转移 血液浓缩血钠一般正常钾缺乏明显早期细胞内钾外移 血钾正常或偏高 补充血容量 使用胰岛素 纠酸后 严重低血钾 低血磷 四 携氧系统失常糖化血红蛋白含量增加 2 3 二磷酸甘油酸减少 血红蛋白与氧的亲和力增加酸中毒时 pH下降 血红蛋白与氧的亲和力下降 五 周围循环衰竭和肾功能障碍血容量减少 酸中毒致微循环障碍急性肾功能衰竭 六 中枢神经功能障碍血渗透压升高 粘滞度增加 循环衰竭 脑细胞缺氧嗜睡 反应迟钝 昏迷等 神经系统症状的个体差异较大 早期有头痛 头晕 萎靡 倦怠 继而烦躁 嗜睡 部分患者有不同程度的意识障碍 昏迷者约10 临床表现 烦渴 多饮 多尿 乏力食欲减退 恶心 呕吐 腹痛呼吸深快 烂苹果味头痛 嗜睡 烦躁 昏迷严重失水 皮肤弹性差 眼球凹陷 脉细速 血压下降 尿量减少 实验室检查 一 尿尿糖 尿酮强阳性可有蛋白尿 二 血血糖 16 7 33 3mmol L 16 7mmol L多有脱水 33 3mmol L则多伴有高渗或肾功能不全 血酮体 血酮升高 1mmol L 5mmol L 50mg dl 时为高酮血症 血酸度 酸中毒代偿期血pH在正常范围内 失代偿期常pH320mOsm L 血象 红细胞压积及血红蛋白可增高 白细胞在无感染的情况下可增高 提示了失水后血液浓缩 诊断和鉴别诊断 对昏迷 酸中毒 失水 休克的病人 应考虑DKA 对临床凡具有DKA症状而疑为DKA的患者 立即查尿糖和尿酮体 如尿糖 尿酮体阳性的同时血糖增高 血pH或碳酸氢盐降低者 无论既往有无糖尿病史即可诊断 DKA昏迷者应与低血糖昏迷 高渗性非酮症糖尿病昏迷等鉴别 DKA分级 防治 一 预防治疗糖尿病 防治感染 避免其他诱因 二 抢救治疗目标 降低血糖 消除酮体 恢复胰岛素依赖性组织对葡萄糖的利用 以抑制脂肪酸过度的释放 纠正水与电解质平衡失调 恢复受累器官的功能状态 治疗原则 立即补充胰岛素 立即补液 恢复细胞内 外液容量 补钾 纠正酸中毒 消除诱因 治疗并发症 一 补液A 按体重的10 估计DKA时的失水量 B 根据已知的DKA前的体重减去目前的体重估计失水量 C 按血浆渗透压计算失水量 公式 血浆渗透压 300 正常血浆渗透压 失水量 L X体重 kg X0 6300 失水达体重10 以上先快后慢为原则 最初2h内1000 2000ml最初24h4000 5000ml如有休克 快速输液不能纠正 应输入胶体溶液并抗休克对老年人及心 肾功能不全者更应注意减少液量及减慢输液速度 二 胰岛素治疗给药途径 持续静滴 为目前首选 一律采用短效胰岛素 小剂量胰岛素 既能有效抑制酮体生成 又能避免血糖 血钾 血渗透压下降过快带来的危险 第一阶段 如血糖 16 6mmol L 予生理盐水 胰岛素 注意 胰岛素剂量按小时计算 同时结合预定的液体的输入率 可先按4 6u h给予 每2小时或每瓶液末查血糖 然后依据血糖下降情况进行剂量调整 1 血糖下降幅度超过胰岛素使用前30 或平均每小时下降3 9 5 6mmol L可维持原剂量 原速度 2 如血糖未下降或下降速度过慢 5 6mmol L 可减慢液速 或将生理盐水加量以稀释胰岛素的浓度 减少胰岛素的输入量 B如血糖已 5 6mmol L或有低血糖反应 可单予生理盐水或葡萄糖液 第二阶段 当血糖下降至13 9mmol L开始此阶段治疗 主要有2点变化 1 将生理盐水改为5 GS或5 GNS 理由 可防止低血糖的发生 防止血糖下降过快引起血浆渗透压的急剧改变 有利于抑制脂肪的进一步分解和酮体的生成 胰岛素和葡萄糖同时滴注有助于胰岛素依赖性组织对葡萄糖利用的恢复 2 胰岛素用量可按一定比例加入GS中 可依据病人血糖情况调整葡萄糖 胰岛素之比 一般为2 4 1 即每2 4g葡萄糖 1u胰岛素 此阶段需依据病人血糖变化及时调整液体中葡萄糖与胰岛素的比例 维持血糖在11 1mmol L左右 直至尿酮转 第三阶段 酮体转阴后可改为皮下胰岛素常规治疗 如酮体转阴停止静点胰岛素前 不予皮下注射胰岛素 可出现 胰岛素间隙 即血糖迅速升高 易导致酮症再发 为杜绝胰岛素间隙 要求停输胰岛素前30 60分钟必须皮下追加胰岛素 剂量4 10u 注射后进餐少许 如果酮体转阴后 患者因某种原因不能进食 不可皮下注射胰岛素 此时应依据血糖及电解质情况 酌情予以5 GS或GNS 胰岛素持续静点 维持血糖在8 3mmol L左右 直至患者恢复进食 三 纠正电解质补钾补钾时机 如开始血钾在正常范围 4 5 5 5mmol L 可暂不补钾 但需严密监测 一旦血钾低于4 0mmol L立即补钾 尿量少于30ml h不补 补钾量不应超过20mmol L h 1 5g氯化钾 h 补钾需进行5 7天才能纠正钾代谢紊乱 四 纠正酸中毒pH 7 1 HCO3 10mmol L补碱目前明确认为DKA治疗时补碱并非必要及有益 因DKA的基础是酮酸生成过多 非碳酸氢盐损失过多 通过胰岛素治疗后抑制酮体的产生 促进酮体的氧化 且酮体氧化后可产生碳酸氢盐 DKA时的酸中毒自然会被纠正 五 处理诱因和防治并发症1 休克2 严重感染3 心力衰竭4 肾功能衰竭