药物合成(适用于中药学,中药资源与开发等专业).pdf

2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 1 页 共 20 页 第一章卤化反应 1 NBS NCSN 溴 氯 代丁二酰亚胺NBA NCAN 溴 氯 代乙酰胺 PhCH CH2 NBS H2O 25 PhCHCH2Br OH 80 2 Dalton 反应NBS 与烯烃在含水 DMSO 二甲亚砜 中反应 生 成高收率 高选择性的反式加成反应 C H C H CC R1 Br H C H Br C O S CH3 2 C R1 H Br C R2 H OH C R1 H Br C O O S CH3 CH3 R1 R2 NBS DMSO R2 H R1 R2 H H2O 干 燥 DMSO R2 3 Lucas 试剂浓盐酸加无水 ZnCl2作为氯化试剂进行反应 叔醇 立即反应 仲醇在 5 分钟内可反应完 伯醇加热后才能反应 ROH ZnCl2 HCl RO ZnCl2 RCl H2O ZnCl2 4 Lewis 酸AlCl3 FeCl3 FeBr3 SnCl4 等催化剂 5 碘仿反应用来鉴别甲基酮类结构有机物 生成的碘仿为黄色结 晶 RCOCH3 I2 Na OH RCOC I 3 Na OH RCOONa CH I 3 6 Hell Volhard Zelinsky反应 羧酸 氢卤代反应要比醛酮困 难 需要在少量红磷红磷的催化下 卤素方可取代羧酸的 氢原子生成一 元或多元取代的卤代酸 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 2 页 共 20 页 RCH2OOH Cl2 P 110 RClCHCOOH HCl 7 Vilsmeier Hark 试剂 五氯化磷与 DMF 作用 生成卤代亚胺盐 8 Finkelstein 卤素交换反应 ClCH2CH2OH NaI CHCOCH3 ICH2CH2OH NaCl 9 Hunsdriecke 反应 羧酸银盐与溴或碘反应时脱去二氧化碳 生成 少一个碳原子的卤代烃 ClCH2CH2OH NaI CHCOCH3 ICH2CH2OH NaCl 该反应为自由基反应是制备 2 18 碳原子的 w 卤代烃的一种方便方法 对上面的反应的两种改良方法 1 Kochi 的改良方法 用羧酸和金属卤化物 氯化锂 四醋 酸铅在苯 吡啶或乙醚等溶剂中加热反应 生成少一个碳原子的氯代 烃 由于反应过程中没有重排等副反应 因此适用于仲 叔氯代烃及 季碳基取代的氯代烃的制备 Me3CCH2COOH LTA LiCl PhH JIA RE Me3CCH2Cl 2 Barton 的改良方法 羧酸用碘素 四醋酸铅 LTA 在四氯 化碳中进行光照反应 能促使脱羧卤取代 生成相应的碘代烃 该反 应是在惰性溶剂中由羧酸制备伯 仲碘化物的一种较好方式 RCOOH I2 Pb OAc 4 CCl4 光照 RI CO2 HOAc Pb OAc 3I 10 TBATFA 四丁胺三氯乙酸盐 催化剂 PhCCCOOH NIS TBATFA CH2Cl2 NBS TBATFA CH2Cl2 PhCCI 90 PhCCBr 78 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 3 页 共 20 页 11 Sandmeyer 反应 在氧化亚铜 溴化亚铜及相应氢卤酸存在下 重氮盐可被卤素原子取代生成卤代芳烃 ArN2X Cu2X2 Ar X N2 X Cl Br 12 Catterman 反应 用铜粉催化将重氮基转化为氯或溴原子 13 Schiemann 反应 氟硼酸重氮盐热分解生成芳基碳正离子 与亲 核试剂 BF4 作用 生成氟代芳烃和三氟化硼 NH2 N2ClN2BF4 F NaNO2 HCl 0 5 HBF4 jia re N2 BF3 第二章烃化反应 1 Williamson 反应 在强碱性 钠 氢氧化钠 氢氧化钾 条件下 醇与卤代烃反应生成醚 R OH R X OH ROR 2 TsOR 甲苯磺酸酯 烃化剂 用甲苯磺酰氯与相应的醇来制备 CH3SO2Cl CH3SO2OC2H5 C2H5OH NaOH pH 6 8 TsOR 中的 C O 键易于断裂 与烷氧负离子反应生成醚 离去 TsO 生 成醚 CH3CH3 R O RCH2OSO2 R OCH2R O SO2 3 Gabriel 合成法 邻苯二甲酰亚胺氮原子上的氢具有酸性 与碱反 应生成盐 利用氮负离子强亲核性 再与卤代烃作用 生成 N 烃基 邻苯二甲酰亚胺 后者用水解 需要较强烈的条件 温度大 180 200 或肼解生成高纯度的伯胺 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 4 页 共 20 页 NH o o N K O O N O O R O O CO2H CO2H KOH CH3CH2OH RX DMF NH2NH2 HCl H2O RNH2 RNH2 4 Delepine 反应 卤代烃与环六甲基四胺 乌洛托品 反应 生成 季胺盐 此盐水解得到伯胺 N N N N RX N NN N RX HCl EtOH RNH2 5 Schiff s 碱 席夫碱 芳香伯 仲胺与羰基化合物缩合制得 再用 Raney 镍或催化氢化得仲胺或叔胺 NH2 NCHCH3 NHCH2CH3 CH3CHOH2 Raney Ni 88 6 Friedel Crafts 烃基化反应 在三氯化铝 三氯化铁等路易斯酸 的催化下 卤代烃与芳香族化合物反应 烃基取代芳环上的氢原子 生成烃基芳烃 R RX AlCl3 7 格氏试剂 由卤代烃与金属镁在无水乙醚中反应得到 RX Mg RMg X 格氏试剂在 C 烃化反应中 与活泼卤代烃发生偶联反应 生成链增 长的烃 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 5 页 共 20 页 RCCH C2H5MgXR CCMgX CH3CH3 MgBr EtMgBr CH3CH3 8 Ullmann 反应 芳香卤代烃的烃化偶联可直接用铜催化制得 2 ArX Cu Ar Ar 加热 第三章酰化反应 1 芳烃碳的酰化 Friedel Crafts 酰化反应 Hoesch 反应 苯环上 碳的甲基化反应 1 Friedel Crafts 酰化反应 也称傅 克反应 在 Lewis 酸 或 质子酸 的催化下 酰化剂与芳烃发生亲电取代 生成芳酮的反应 RCO 2O ArH AlCl3 ArCOR RCOOH 反应机理 Friedel Crafts 烃基化反应 在 Lewis 酸的催化下 环氧乙烷与 芳烃反应 生成 芳基乙醇 OH CH2 CH2 O Lewis 2 Hoesch 反应是以腈为酰化试剂 在无水氯化锌 三氯化铝 RC O Cl AlCl3 RC O Cl AlCl3 RC O AlCl4 RC O AlCl4 RC O Cl AlCl3 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 6 页 共 20 页 等催化下 与含烃基或烷氧基的芳烃进行反应 经水解制备含烃基或 烷氧基芳香酮的反应 看作前者的特殊形式 反应过程 腈化物首先与氯化氢结合 在无水氯化锌的催化下 形成 活性中间体碳正离子 碳正离子进攻苯环发生亲电取代 经 络合 物转化为酮亚胺 再经水解得芳酮 2 芳环上碳的甲基化反应Gattermann 反应 Vilsmeier 反应及 Reimer Tiemann 反应 1 Gattermann 反应 以无水氰化氢为酰化试剂 在 AlCl3 或 ZnCl2 HCl 催化下 与含烃基或烷氧基的芳烃进行反应 制备含烃基 或烷氧基芳香醛的反应 CH3 H3CCH3 CH3 CHO H3CCH3 Zn CN 2 HCl H2O 2 Vilsmeier 反应以 N 取代甲酰胺为酰化试剂 在三氯氧磷催 化作用下 在芳环或芳杂环上引入甲酰基的反应 RCN HCl RCNH Cl R CNH Cl OH HO RC NHCl OH H C RCl NH HO OH HO C R NH OH OH C O R Cl H2O NH4Cl 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 7 页 共 20 页 N CH3 2 CHO N CH3 2 CH3 2NCHO POCl3 3 Reimer Tiemann 反应将苯酚与过量的氯仿在强碱水溶液中加 热生成芳醛的反应 OH OMe OH OMe CHO CHCl3 NaOH 第四章缩合反应 1 交叉羟醛缩合 1 Clqisen Schimidt 缩合 无 活性氢的芳醛与含有 活性 氢的醛 酮在碱或酸的催化下 脱水缩合成 不饱和醛 酮 的反应 ArCHO RCH2C O H R OH Ar OH R H R O Ar R O H R H2O 2 Tollens 缩合 羟甲基化反应 甲醛不含 H 它不能自身 缩合 但在碱 Ca OH 2 K2CO3 等 的催化下 甲醛分子中的羰基却 可以与含 H 的醛酮进行交叉缩合 在醛酮的 碳原子上引入羟甲 基 其产物是 羟基醛 酮或其脱水物 不饱和醛酮 HCHO CH3COCH3 稀NaOH 40 42 HO O COOH COOH O H2O 45 注意 由于甲醛与不含 氢的醛在强碱中能发生 Cannizzaro 反应 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 8 页 共 20 页 因此甲醛的羟甲基化反应和交叉 Cannizzaro 反应往往能同时发生 最后产物为多羟基化合物 CH3CHO 3HCHO 25 Ca OH 2 15 16 HOCH2 3CCHO HCHO Ca OH 2 55 60 HOCH2 4C 2 Benzoin 缩合 芳醛的 羟烷基化反应芳醛在含水乙醇中 以氰化钾 钠 为催化剂 加热后发生双分子缩合生成 羟基酮的 反应 安息香缩合 2C6H5CHO NaCN EtOH H2O pH 7 8 加热 C6H5C O CHC6H5 OH 96 5 3 Prins 反应 不饱和烃羟烷基化反应烯烃与甲醛 或其他醛 在酸存在下发生加成反应得到 1 3 二醇或其环状缩醛 1 3 二氧六 环及 烯醇的反应 HC O H RCHCH2 H2O H RCH OH CH2CH2 OH 或RCHCHCH2OH或 OO R 4 有机金属化合物的 羟烷基化反应 1 Grignard 反应 格氏试剂与甲醛 醛和酮加成后再水解可分 别得到伯 仲 叔醇 HC O H RC O H RC O R 1 R MgX 2 H3O R CH2OH R CH OH R R C OH R R 伯醇 仲醇 叔醇 2 Reformatsky 反应 用 卤代酸酯在金属锌粉的作用下与醛 或酮反应 生成 羟基酸酯 或脱水生成 不饱和羧酸酯 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 9 页 共 20 页 CHOCHCH2COOC2H5 OH BrCH2COOC2H5 1 Zn 2 H H2O 61 64 5 Blanc 反应 卤烷基化反应芳烃及其衍生物在甲醛 氯化 氢及无水氯化锌或质子酸等缩合剂存在下 在芳环上可以引入氯甲基 亲电取代 CH2Cl HCHO HCl ZnCl2 60 6 氨烷基化反应 1 Mannich 反应具有活泼氢的化合物与甲醛 或其他醛 氨 或伯胺 仲胺 进行缩合 结果活泼氢原子被胺甲 烷 基取代 得到的产物为 氨基羰基化合物 常称 Mannich 碱 R C O CHR H HCH O NR 2 H R C O CH R CH2NR 2 Mannich碱 2 Strecker 反应 脂肪族或芳香族醛 酮与氰化氢和过量氨 或 胺类 作用生成 氨基腈 再经水解生成 dl 氨基酸类 dl 外消旋体 RC O R H HCN NH3 RC R H NH2 CN 2H2O HCl RC COOH R H NH2 NH4Cl 7 羰烷基化反应 1 Michael 反应 活泼亚甲基化合物与 不饱和羰基化合 物在碱催化下发生加成缩合 生成 不饱和羰基化合物 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 10 页 共 20 页 Ph O Ph CH2 COOEt 2 NH EtOH 加热 Ph COOEt COOEt OPh 2 Robinson 环化反应环酮与 不饱和酮在碱催化下发生 Michael 加成 生成 1 5 二酮 然后发生分子内的羟醛缩合 形成 一个新的六元环 再经消除脱水生成 不饱和二环 多环 酮 O O O OH O O O EtONa EtOH Et2O 10 B H2O 8 Wittig 反应 磷叶立德 ylide 与醛酮作用生成烯烃和氧化三苯 基膦 又称作羰基烯化反应 R1 CPPh3 R2 OC R3 R4 R1 C R2 C R3 R4 Ph3PO Wittig Horner 反应是 Wittig 反应的改良 用膦酸酯 硫代膦酸酯 和膦酰胺在强碱催化下替代磷叶立德发生反应 RO 2P O CH2R RO 2PCH2R S R2N 2PCH2R O 膦酸酯硫代膦酸酯膦酰胺 9 羰基 亚甲基化反应 1 Knoevenagel反应 活泼亚甲基化合物的亚甲基化反应活 泼亚甲基的化合物在氨或胺或其羧酸盐的催化下 与醛酮缩合 脱水 而得 不饱和化合物 反应的结果是在羰基的 位引入了亚甲 基 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 11 页 共 20 页 R C R O CH2 X Y 催化剂 C R R C X Y H2O 2 Perkin 反应芳香醛和脂肪酸干在相应的脂肪酸碱金属盐的催 化下缩合 生成 芳基丙烯酸及其酯类化合物 本反应的实质是酸 酐的亚甲基与醛进行的一种羟醛缩合 ArCHO RCH2CO 2O RCH2COONa 加热 Ar R COOH RCH2COOH 第五章氧化反应 1 Etard 反应 用二氯铬酰 CrO2Cl2 作催化剂 使苄位甲基氧化 成相应的苯甲醛衍生物 二氯铬酰的制备 在温度低于 10 度 将 HCl H2SO4 滴加到 CrO3 中 再通过蒸馏除水即得 CrO3 HCl H2SO4 10 Cr O Cl O Cl H3CCH3 H3CCHO Etard 2 CAN 硝酸铈铵 分子式Ce NH4 2 NO3 6CAN 与 50 AcOH 混合 可将芳核苄位 C H 键氧化成芳醛 CAN 还可与其他酸混合作为选择性 氧化剂 常用的酸有高氯酸 乙酸等 它的氧化特点是 当反应在 酸介质中进行 仅将多甲基芳烃其中一个甲基氧化为醛 即不论多少 个甲基 最终只氧化一个 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 12 页 共 20 页 CH3 CH3H3C CHO CH3H3C COOH CH3H3C CAN 50 3 铬酐 吡啶络合物 包括 Collins 试剂 CrO3 Py 1 2 PCC 氯 铬酸吡啶盐 PDC 重铬酸吡啶盐 1 Collins 试剂 是氧化铬 吡啶配合物 CrO3 Py 2 和CH2Cl2 组成的溶液 适合于伯醇 仲醇在非水溶液中被氧化成醛和酮 且不 会发生进一步的氧化反应 O O HO O O O CrO3 C5H5N 98 该试剂适合对酸性敏感的醇类氧化 2 PCC 制备 将 100gCrO3 1mol 加到 6mol L HCl184ml 1 1mol 中 搅拌均匀后冷至 0 度 在此温度下分批加入 79 1g 吡啶 1mol 有橙黄色结晶析出 过滤 真空干燥 得 PCC PCC 法需在酸性条件 下进行 因而对酸不稳定的化合物 用 PCC 氧化时须加入 AcONa O O OHO O CHO PCC CH2Cl2 3 PDC 是由Na2Cr2O7 2H2O HCl 吡啶 按一定比例配制 该 氧化反应大多在中性 CH2Cl2 中反应 在 DMF 或 DMSO 中氧化性更强 CHO OH PDC CH2Cl2 PDC DMF CO2H 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 13 页 共 20 页 4 DMSO 二甲亚砜 5 Oppenauer 氧化伯醇或仲醇在叔醇铝等存在下 用过量的酮使 之氧化为相应的酮 RC OH R H CH3CCH3 O Al OPr I 3 RC O R H3CC OH H CH3 6 1 2 二醇的氧化 1 Pb OAc 4 作氧化剂 Crigee R 反应 1 2 二元醇类的 氧化产物因所用氧化试剂不同 用高锰酸钾或重铬酸钾氧化时生成酸 类 用特殊氧化剂如四醋酸铅在醋酸或苯等不活泼有机溶剂中缓和氧 化 则生成二分子的羰基化合物 醛或酮 R1 R2 OH R3 R4 OH Pb OAc 4 R1 R2 O O R3 R4 Pb OCOCH3 2 2CH3COOH 2 高碘酸为氧化剂 Malaprade 反应 高碘酸 HIO42H2O 代替 四醋酸铅可以得到相同结果 高碘酸为氧化剂的特点是把同侧的邻二 醇氧化 生成相应的醛或酮衍生物 R1R4 HO R2 OH R3 R1 R2 O R3 R4 O HIO4 H2O HIO3 7 Baeyer Villiger 拜尔 维利格 氧化 在有机过氧酸的作用下 酮能发生氧化 重排反应 生成相应的的酯或内酯化合物 反应过程 中酮分子结构中插入了一个氧原子 R R O R COOOH R COOH RO O R 水解 RCOOH ROH 8 Sharpless 反应 对烯丙醇双键的环氧化 在过度金属配合物 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 14 页 共 20 页 催化下 用烷基过氧醇作氧化剂 能选择性的将烯丙醇的双键环氧化 OH OH O ROOH C6H6 VO acac 2 9 TEBA 相转化催化剂 OH OH OH OH KMnO4 H2O NaOH 7 KMnO4 H2O NaOH TEBA 50 10 Woodward 法 碘和湿 乙酸银作氧化剂 由碘和 2mol 乙酸银 或苯甲酸银组成试剂 称 Prevost s 试剂 该试剂可氧化烯键成 1 2 二醇 产物结构随反应条件不同而异 当有水存在时 得顺式 1 2 二醇的单酯 进而水解的顺式加成的 1 2 二醇 在无水条件下 则得到反式 1 2 二醇双酯化合物 CH3 CH3 O OH CH3 OH OH C O CH3 I2 AcOAg AcOH H2OH2O 60 11 Prevost 反应 在无水条件下 用碘跟羧酸银试剂与烯键作用 可获得反式 1 2 二醇的双羧酸酯 经水解可得反式 1 2 二醇 C O C CH3 O C H H OC O CH3 H3CCO O CH HCOC O CH3 12 Lemieux von Rudolff 法利用 Lemieux 试剂 高锰酸钾与高碘 酸钠按比例组成溶液 1 6 作氧化剂氧化双键 首先高锰酸钾氧化 双键成 1 2 二醇 随后过碘酸钠氧化 1 2 二醇成双键断裂产物 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 15 页 共 20 页 同时 过量的过高碘酸钠又将五价锰氧化成高锰酸盐 使之继续反应 COOH KMnO4 NaIO4 K2CO3 H 20 COOH HOOC COOH 第六章还原反应 1 Clemmensen 反应在酸性条件下 锌粉或锌汞齐 将锌粉或锌粒 用 5 10 的二氧化汞水溶液处理得到的 可以把醛 酮的羰基还原 为甲基或亚甲基 几乎用于所有芳香族脂肪酮的还原 1 难溶于水的酮加入乙醇或乙酸可以增大其溶解度 2 底物中如有羧基 酯基或酰胺基时 反应不受影响 PhCOCH2CH2COOH PhCH2CH2CH2COOH Zn Hg HCl H2O Reflux 甲苯 3 对 酮酸及其酯 锌贡齐只能将羰基还原为羟基 H3CC O COOEtH3CC OH COOEt H Zn Hg HCl Reflux 4 还原不饱和酮时 孤立双键不受影响 但若是共轭双键 则 双键同时被还原 PhCH CHCOOEtPhCH2CH2COOEt Zn Hg HCl Reflux 5 锌粉能还原碳 氮不饱和键 碳 硫键以及羰基等 N N O O Et Ph S NH NH O O Et Ph H H Zn HCl EtOH reflux 3h 2 Bouveault Blan 反应 博维奥勒 布兰克 羧酸酯可以用钠和 无水乙醇还原成相应的伯醇 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 16 页 共 20 页 CH3 CH2 10COOEtCH3 CH2 10CH2OH Na EtOH 甲苯 加热 95 3 Birch 反应液氨 醇中金属钠 锂或钾 可以将芳香环部分还 原成非共轭二烯 H H H H H HH H H H HH Na e NH3Na e NH3 4 Wollf Kishner 黄鸣龙还原反应 沃尔夫 凯夕纳 黄鸣龙 醛 酮的羰基与水合肼在强碱条件下生成腙 然后分解转化成甲基或亚甲 基同时释放出氮气的反应 R R O R R OR R N NH R R N NH R R N H NH R R H R R CH2 NH2NH2 OH H2O OH N 2 H2O 第七章重排反应 1 从碳原子到碳原子的重排 1 Wagner Meerwein 重排该重排的终点碳原子上常有一离核基 团 Y 如羟基 氯原子 重氮基 N2 等 在质子酸或路易斯酸的催化 下 由于 Y 的离去 生成了碳正离子 2 然后邻近基团通过过渡 态 3 做 1 2 迁移到终点碳原子 同时起点碳原子变成更稳定 的碳正离子 最后进行亲核取代或消除质子而得重排产物 4 或 5 广义上说 迁移至缺电子碳原子上的反应都可以称为该反应 2010 级中药资源与开发药物合成总结 第 17 页 共 20 页 R2C R1 R3 C H R4 Nu H NuH R2 C R1 R3 C H R4 2 C R1 C H R3 R4 3 Nu H R2 C Nu R1 C H R3 R4 4 R2 C R1 C R3 R4 5 R2 2 Pinacol 反应连乙二醇类在酸催化下 失去一分子水 得到 重排的酮或醛的反应 RC R OH C R OH R H RC O C R R R R 羟基 芳基或氢 反应机理先生成碳正离子 继之 R 基团作 1 2 迁移 最后失去 质子 得到酮或醛 RC R OH C R OH R H RC O C R R R H RC O H C R R R H RC O C R R R 3 Wolff 重排 重氮酮在银盐 铜盐等催化下 或用光解 热分解方法 先脱去氮分子 再进行重排 得到烯酮 随反应介质不 同 该烯酮立即进一步反应 生成羧酸 羧酸酯或酰胺等 RC O C NN R 加热 RC O C R R C R CO H2O R OH R NH2 hv O2 CO2 R CHCOOH R R CHCOOR R R CHCONHR R R C R O 2 从碳原子到杂原子的重排 1 Beckmann 重排酮肟类化合物在酸性催化剂作用下 重排成 取代的