住院医师继续教育遗传学名解问答.doc

名词解释遗传病：因遗传因素而罹患的疾病称为遗传性疾病和简称遗传病。遗传因素可以是生殖细胞和受精卵内遗传物质结构和功能的改变，也可以是体细胞内遗传物质遗传物质结构和功能的改变。多基因家族：是指由一个祖先基因经过重复和变异产生的一组基因，这一组基因如果排列在一条染色体上称为基因簇。前导链：DNA复制是从特异复制起点开始，进行双向复制。以35DNA链为模板，按53方向连接复制，速度较快，复制较早完成，合成的链称为前导链。基因突变：是指DNA分子中发生碱基对的替换、插入和缺失，而引起的基因结构的改变。外显子：真核生物的基因为断裂基因，其编码顺序称为外显子，间隔顺序称为内含子。不完全显性：杂合子患者在表型上介于显性纯合子患者与隐性纯合子正常人之间。外显率：是指某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。表现度：是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体和同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。遗传异质性：是指一种性状可以有多个不同的基因控制。延迟显性：杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。多基因病：疾病的发生由两对或两对以上的等位基因所决定，因此这类疾病称为遗传率：是指基因型方差（VG）占表型总方差（Vp）的比值， 它是衡量基因型变异和表型总变异相对程度的遗传统计量。易患性：由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性称为.嵌合体：由不同基因型的细胞所构成的生物体。按形成嵌合体的不同基因型组织的来源，嵌合体可分为同源嵌合体和异源嵌合体。罗伯逊易位：是由两条近端着丝粒染色体在着丝粒处断裂后形成的两条衍生染色体阈值：由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为分子病：是指由基因突变造成蛋白质结构或合成量异常所引起的疾病。酶蛋白病：由于遗传酶缺乏所引起的先天性代谢病。如尿黑酸尿症、白化症、胱氨酸尿症和戊糖尿症等，至今以发现数千种。母系遗传：有性生殖中受精方式的限制决定了线粒体遗传属母系遗传，即只受母体遗传物质控制，子代只表现母体性状的现象。癌基因：能够使细胞癌变的基因通称为Ph染色体：1960年在慢性粒细胞性白血病中发现了一条比G组染色体还小的异常染色体，因在美国费城发现而被命名为Ph染色体，它是在长臂染色体9号和22号之间发生基因易位或基因交换的结果，即t（9；22）易位。细胞癌基因：宿主序列中与病毒癌基因序列具有同源性的基因，称为细胞癌基因。二次突变假说：即肿瘤必须经过二次以或二次以上的细胞突变才能形成。具有癌易感性素质的患者，第一次突变可能发生或存在于生殖细胞，而第二次突变则发生于体细胞，必须有第二次突变才能使敏感了的细胞发生转化。基因文库：基因文库是指整套由基因组DNA片段插入克隆载体获得的分子克隆的总和。在理想条件下基因 文库应包含该基因组的全部遗传信息。重组DNA技术：是指利用载体系统人工修饰有机体遗传组成的技术，即在体外通过酶的作用将异源DNA与载体DNA重组，并将该重组DNA分子导入受体细胞内，以扩增异源DNA，并实现其功能表达的技术。分子杂交：指用一个DNA单链与另一被测DNA单链或RNA单链杂交形成双链，以测定某特异顺序是否存在的方法。原位杂交：是一种在组织、细胞原位进行核酸分子杂交的技术，用来研究某种基因在染色体上的定位，或编码某种蛋白质的DNA或mRNA在细胞内的表达。荧光原位杂交：是一种利用非放射性的荧光信号对原位杂交样本进行检测的技术。它将荧光信号的高灵敏度、安全性，荧光信号的直观性和原位杂交的高准确性结合起来，通过荧光标记的DNA探针与待测样本的DNA进行原位杂交，在荧光显微镜下对荧光信号进行辨别和计数。RFLP（限制性片段长度多态性）：是由DNA变异(产生新的酶切位点或消除原有的酶切位点)导致在限制性核酸内切酶酶切时产生不同的长度片段。可借助Southern Blotting或PCR的方法进行检测。基因诊断：指用分子生物学技术对引起疾病的原因进行病原学和细胞遗传基因的检测和分析。基因治疗：是用正常或野生型基因校正或置换致病基因的一种治疗方法。遗传咨询：指有关专家分析解答遗传病患者提出的有关疾病的病因、遗传方式、诊断、预防 或预后等问题，以及对同胞、子女发病风险进行估计，提出建议和指导，供患者和亲属参考。问答题一、在估计多基因遗传病发病风险时可更具那些特点？1. 多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关：群体患病率为0.11%，遗传度（H）为7880%，可用公式计算一级亲属患病风险率，Edward公式：qr=qg（qr为患者一级亲属的患病率，qg为群体患病率），当遗传度低于7080%时，患者一级亲属的患病率低于群体患病率的开方值。如：唇裂在中国人群中的患病率为0.17%，H=76%，患者一级亲属发病率qr = 0.0017 =4%；2. 多基因病有家族聚集倾向；3.家属中多基因病患者的成员越多患病危险率也越高：如一对夫妇生了一个唇裂患者以后，第二个孩子再发风险率为4%，第三个孩子为10%。；4.多基因病患者病情越严重亲属再病风险率越高：一侧唇裂的患者，同胞再发风险2.46%；一侧唇裂+腭裂=4.0%；两侧唇裂并发腭裂=5.6%。；5.某种多基因病的患病率存在有性别差异时，表明不同性别的发病阈值时不同的：如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率0.5，女性患病率0.1，男性的患病率比女性高5倍二、Downs综合征患者的几种核型，病分别简述其形成机制（易位型仅以14/21为例）按照核型分析可将Downs综合征(21三体综合症)患儿分为三型，其中标准型和易位型在临床上不易区别，嵌合型的临床表现差异悬殊，视正常细胞株所占的百分比而定，可以从接近正常到典型表型。1.标准型:患儿体细胞染色体为47条，有一条额外的21号染色体，核型为47。XX（或XY），21，此型占全部病例的95。其发生机制系因亲代（多数为母方）的生殖细胞染色体在减数分裂时不分离所致。双亲外周血淋巴细胞核型都正常。2.易位型:约占2.55。多为罗伯逊易位（Robertsonian translocation），是只发生在近端着丝粒染色体的一种相互易位，亦称着丝粒融合，其额外的21号染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。其中，DG易位最常见，D组中以14号染色体为主，即核型为 46，XX（或 XY）14，t（14q21q）；少数为15号。这种易位型患儿约半数为遗传性，即亲代中有 1421平衡易位染色体携带者，核型为 45，XX（或 XY），14，21，t（14q21q）。另一种为GG易位，是由于G组中两个21号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体t（21q21q），或一个21号易位到一个22号染色体上，t（21q22q），较少见。3.嵌合体型:约占本征的24,患儿体内有两种以上细胞株（以两种为多见），一株正常，另一株为21-三体细胞，本型是因受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所引起，临床表现随正常细胞所占百分比而定。三、地贫临床类型、基因型、机制、临床表现根据患者丧失功能的基因的数目不同，地贫基本上可分为4类型：Hb Barts胎儿水肿综合征：是两条16染色体的4个基因全部缺失或缺陷，基因型为0地贫纯合子(-/-)，完全不能合成链，不能形成胎儿HbF，相对过多的链形成四聚体(4)称为HbBarts(4)。HbBarts对氧亲和力非常高，因而释放给组织的氧减少，造成组织严重缺氧导致胎儿水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。 血红蛋白H病：是0地贫和+地贫的双重杂合子，即有3个基因缺失或缺陷，基因型为- /-，也可为T/-(T代表有突变)。因缺失3个基因，只能合成少量链，链相对过多，形成四聚体(4)，易被氧化，导致4解体成游离的单链，游离链沉淀聚积包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，失去柔韧性，易被脾破坏，导致中等度或较严重的溶血性贫血，患者有黄疸和肝脾肿大。珠蛋白生成障碍性贫血性状：为0地贫杂合子（-/）或+地贫纯合子（-/-），缺失两个基因，间或有轻度贫血，我国主要是地1杂合子。轻型地贫患者之间婚配，生育子女中可有1/4机会为HbBart水肿胎儿综合征。 珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者：仅缺失一个基因，为+地贫杂合子（/-），有正常血象，可无临床症状。静止型地贫与轻型地中海贫血个体婚配，可有1/4机会生育HbH病患儿。四、简述苯丙酮尿症的分子机制1.典型PKU由于肝脏中缺乏苯丙氨酸羟化酶，来自食物中的苯氨酸不能形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内蓄积，过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等，这些旁路代谢产物有尿液和汗液排出，使患儿的头发、皮肤和尿均有特殊的气味。2.过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响NE和E的合成，也减少了黑色素的合成，所以患者肤色和毛发颜色变浅。3.体内大量的苯丙氨酸竞争性抑制色氨酸的羟化作用，也可抑制5-HT的活性，因此影响了色氨酸的正常代谢。4.旁路代谢产物堆积还可抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性，使-氨基丁酸生成减少，5-HT和-氨基丁酸减少，导致脑发育障碍。5.二氢碟啶还原酶缺乏时，虽有苯丙氨酸羟化酶存在也不能将氨酸羟化为酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积聚，引起严重的苯丙酮尿症，被成为恶性或非典型性苯丙酮尿症。五、癌基因的激活机制细胞中原癌基因可通过一些机制而激活，导致基因表达或过表达，从而使细胞癌变。不同的癌基因其激活的机制与途径不同，一般分为四类：1. 点突变：细胞癌基因中由于单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能，或使基因激活并出现功能变异。2. 病毒诱导与启动子插入：细胞癌基因中一旦被插入一个强大的启动子如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR），也可被激活。3.基因扩增：是细胞癌基因数量的增加或表达活性的增强，可激活并导致细胞恶性转化。4.染色体断裂与重排：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或由于易位而改变了癌基因的结构，并与其它高表达的基因形成所谓的融合基因，进而癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。六、简述PCR技术的原理PCR由高温变性低温退火适温延伸三个基本反应循环进行，使目的DNA得以迅速扩增模板DNA的变性：模板的双链DNA通过95左右的高温产生变性，形成单链DNA而游离于反应溶液中。单链DNA模板与引物退火(复性)：模板DNA经加热变性成单链后，温度降至55左右，引物与模板DNA单链的互补序列配对结合；引物的延伸：DNA模板-引物结合物在TaqDNA聚合酶的作用下，以dNTP为反应原料，靶序列为模板，按碱基配对与半保留复制原理，合成一条新的与模板DNA 链互补的半保留复制链，重复循环变性-退火-延伸三过程，就可获得更多的“半保留复制链”，而且这种新链又可成为下次循环的模板。七、基因诊断的概念、原理和条件基因诊断：就是利用现代分子生物学和分子遗传学的技术方法，直接检测基因结构及其表达水平是否正常，从而对疾病作出诊断的方法。基因诊断原理：核酸分子杂交是基因诊断的最基本的方法之一。它的基本原理是：互补的DNA单链能够在一定条件下结合成双链，即能够进行杂交。这种结合是特异性的，即严格按照碱基互补的原则进行，不仅能在DNA和DNA之间进行，也能在DNA和RNA之间进行。因此，当用一段已知基因的核酸序列做成探针，与变性后的单链基因组DNA接触时，如果两者的碱基完全配对，它们即互补地结合成双链，从而表明被测基因组DNA中含有已知的基因序列。进行基因检测有两个必要条件：1.必需的特异的DNA探针；2.必需的基因组DNA。当两者都变性呈单链状态时，就能进行分子杂交