肿 瘤 生 物 治 疗ppt课件.ppt

肿瘤生物治疗 医科院肿瘤医院周生余 03 12 22 肿瘤生物治疗 理由 肿瘤发病机制上 免疫监视 肿瘤逃逸学说肿瘤病因 病毒学说 分子病因 癌基因与抑癌基因 免疫抑制或低下 HIV 等等流行病学上 特定地区 特定人群临床观察 肿瘤自我消退现象临床治疗 取得可喜成果 03 12 22 03 12 22 肿瘤生物治疗 采用一种物质或方法 生物反应调节剂 BRMs 调整宿主对肿瘤的反应 使二者之间的相互作用朝向于有利于治疗肿瘤的方向发展 BRMs 既包括一大类天然产生的生物物质 又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法与手段 主要机制为调节强化抗肿瘤免疫 直接杀伤或诱导肿瘤凋亡 促肿瘤分化 抗肿瘤血管生成 概念 BRMs种类 一 天然或基因重组细胞因子 interleukin IFN TNF CSF抗肿瘤的各类体细胞 LAK TIL TAK造血干细胞抗体基因治疗肿瘤疫苗抗血管生成剂 03 12 22 BRMs种类 二 细胞分化诱导剂酶制剂或酶诱导剂某些菌类及其有效成分 BCG CP OK432等植物药物包括中药的有效成分 香菇多糖 云芝多糖 黄芪多糖等有机酸或小分子合成剂 左旋咪唑 03 12 22 肿瘤免疫治疗 过继免疫治疗 adoptiveimmunotherapy LAK TIL CIK肿瘤疫苗基于抗体的免疫治疗细胞因子治疗其他生物反应调节剂 BCG OK432 香菇多糖 中草药配体导向治疗 IL 2 IL 2R EGF EGFR 03 12 22 细胞因子 IFN 1 1957年发现 第一个用于临床的细胞因子1981年开始临床试用1986年FDA批准糖蛋白 分子量15000 26000 165 166AA 分为IFN a 白细胞 IFN B 纤维母细胞 IFN r 淋巴样细胞 商品名 惠福仁 IFNa 罗扰素 IFNa 2a 干扰能 IFNa 2b 03 12 22 细胞因子 IFN 2 直接抗病毒作用增强MHC和TAA的表达增强NK细胞毒作用增强ADCC效应直接的抗细胞增殖作用抗血管生成作用 03 12 22 细胞因子 IL 2 1 糖蛋白 分子量15000 133AA作用经T B NK 巨嗜细胞表面受体主要由Th1细胞产生1985年12月 由NCI的StephenRosenberg首次报道HD IL 2 LAK细胞治疗恶黑和肾癌 RR44 轰动世界先后被FDA 加拿大及欧洲批准用于临床与IFN有协同作用 03 12 22 细胞因子 IL 2 2 生物学功能 诱导抗原刺激的T细胞增生 增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用 诱导大颗粒细胞 Nk MHC非限制性LAK活性 诱导IFN等细胞因子多个临床II期研究证实IL 2 LAK对恶黑及肾癌的疗效为15 20 近年来强调与IFN和化疗联合应用 生物化学治疗 有效率45 60 03 12 22 03 12 22 IFN a的剂量和有效病种 细胞因子 NHL 1 03 12 22 化疗联合干扰素治疗惰性淋巴瘤方案例数5年DFS 5年OS COPA1471979COPA IFN1443487P值0 0013NSAndersonJW NEnglJMed1993 329 1821 细胞因子 NHL 2 化疗联合干扰素治疗滤泡性NHL方案例数无进展生存 月 总生存 月 CHVP11918 661 1CHVP IFN12334 183 1P值 0 0010 009Solal CelignyP NEnglJMed 1993 329 1608 03 12 22 细胞因子 肾癌 1 03 12 22 细胞因子 肾癌 2 03 12 22 细胞因子 肾癌 3 03 12 22 细胞因子 恶黑 IFN 总结14篇报道 共439例 CR5 PR10 RR15 IL 2 单用疗效低 与LAK合用提高疗效 疗效15 20 左右IL2 IFN Jost等总结9位作者 共138例 CR4例 PR25例 RR21 IL2 IFN 化疗 疗效提高 生存期延长 RR33 65 MST12 17个月 03 12 22 细胞因子 IFN及IL 2总结 对有效病种疗效肯定 怎样扩大适应证 中小剂量毒性偏小 患者易耐受 疗效未降低 需继续研究对恶黑 肾癌术后巩固疗效还不肯定 病例少 随机对照少 病例选择 个体化治疗 强调生物化学治疗联合 疗效提高 甚至减少剂量 有优势 03 12 22 造血细胞集落刺激因子 1 CSFS生物学功能及药理作用 造血系统中细胞成熟 分化的重要调控因子作用于造血细胞的糖蛋白 与特殊的细胞表面受体结合 刺激细胞增殖 促进其分化终未细胞功能活化G CSF GM CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少 造血干细胞的动员和采集血小扳生长因子 TPO IL 1 3 6 11 SCF GM CSF 用于肿瘤化疗中预防和治疗血小板的减少EPO用于治疗贫血 03 12 22 PEG化重组人粒细胞集落刺激因子 Pegylatedrecombinanthumangranulocyte colonystimulatingfactor PEG rhG CSF PEG rhG CSF是由一个20KDa的聚乙二醇 Polyethyleneglycol PEG 分子选择性地与rhG CSF蛋白质N末端定点交联而成 PEG为大分子 本身毒性很低 美国FDA已经批准PEG用于人体局部 胃肠道和静脉给药 且已批准PEG修饰的蛋白质类药物用于临床 如PEG Asparaginase 聚乙二醇化天门冬酰酶 通常PEG化学修饰蛋白质具如下作用 1 延长血浆半衰期 降低肾小球滤过率 降低细胞清除率和降低蛋白酶解作用 2 降低蛋白质的免疫原性和抗原性 3 增加蛋白质的溶解性 4 增加重组蛋白类药物的制剂稳定性 故PEG rhG CSF与rhG CSF相比 具有如下优点 1 血浆半衰期延长 2 体内活性增强 3 生物利用度提高 4 具有长效型制剂的应用潜力 造血细胞集落刺激因子 2 临床研究热点 以肿瘤疗效 RR ST TTP QOL 及毒性和医疗费用为目的 恶性淋巴瘤 乳腺癌 肺癌 卵巢癌 睾丸肿瘤 神经母细胞瘤的相关研究 GM CSF调节免疫功能 抗微生物 抗肿瘤 抗炎 促进创伤愈合的相关研究 03 12 22 过继性细胞免疫治疗 1 NK LAK TIL之间的区别NKLAKTIL来源外周血 脾外周血 脾肿瘤区域抗原致敏 产生条件自然存在IL 2IL 2 Ag 抗CD3选择性杀瘤能力 抗瘤谱窄广窄MHC限制 体内增殖能力差弱强聚集肿瘤部位差差强免疫记忆 LGL特征 CD3 03 12 22 过继性细胞免疫治疗 2 没有证据表明其疗效好于IL 2 IFN或免疫化学治疗治疗费用高 操作烦琐 可致严重后果各家报道结果不一 可重复性不高TILs的特异性高 但体外培养要求高 也面临上述问题免疫原性强的肿瘤 其疗效并不佳 有待进一步研究 03 12 22 肿瘤疫苗 使用减毒的全细胞 细胞壁 特异性抗原或非致病性的活微生物来刺激患者的免疫系统为主动免疫 其目的 克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态 刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞 增强肿瘤相关抗原 TAA 的免疫原性 肿瘤生物治疗 03 12 22 抗体 机制 激活效应细胞 抗CD3Ab CIK TIL 抗4 1BB T idiotype 抗抗体瘤苗 特异性免疫抗肿瘤相关抗原抗体 体内应用直接产生抗瘤作用 ADCC 补体依赖细胞毒 CDC 凋亡抗体导向治疗 连接细胞毒药物 毒素或放射性核苷酸 03 12 22 抗血管生成剂 03 12 22 抗血管生成剂 Fourstrategies todesignanti angiogenesisagents 1 Blocktheabilityoftheendothelialcellstobreakdownthesurroundingmatrix 2 Inhibitnormalendothelialcellsdirectly 3 Blockfactorsthatstimulateangiogenesis 4 Blocktheactionofintegrin amoleculeontheendothelialcellsurface 03 12 22 PotentialTargetsforInhibitingAngiogenesis 03 12 22 抗血管生成剂 Angiostatin血管抑素 1994年O Reily研究转移癌抑制机制时从Lewis肺癌鼠血清和尿中提取38Kda蛋白 亲肝素和赖氨酸 抑制血管内皮生长协和新的血管形成 是纤溶酶原的酶解产物 Endostandin内皮抑素 1997年从血管内皮细胞培养上清中发现 20kDa 胶原XVIII的酶解产物 原核表达无天然折叠 可溶性差 体外无活性 抗肿瘤作用 肿瘤生长严格依赖血管形成 肿瘤长至1 2mm3无新血管行成供应营养 则不能生长 通过抑制血管形成对各种实体瘤均有效 血管内皮细胞为新生血管前体 很少发生变异 治疗效果稳定不易产生耐药性 对正常静止的血管内皮细胞无抑制作用 SelectiveBindingofVEGFFamilyofLigandsandReceptors 03 12 22 VEGFR 2PathwayandFunction AgentsTargetingVEGFR 2SignalinginDevelopment 基因治疗 基因治疗 基因治疗 基因治疗 肿瘤靶向治疗与临床 抗体 美罗华 Mabthera 03 12 22 抗体 美罗华 Mabthera 第一个获准用于治疗人类肿瘤的单抗1997年11月美国FDA批准人鼠嵌合的抗CD20抗体 由人IgG1kappa恒定区与鼠抗CD20抗体可变区结合CD20表达于前B细胞到活化的B细胞阶段 但干细胞和浆细胞阶段并无表达90 的B细胞NHL均有CD20表达广泛应用于B细胞NHL 特别是低度恶性滤泡性NHL 03 12 22 抗体 美罗华 Mabthera 抗体依赖细胞的细胞毒作用补体依赖细胞的细胞毒作用CD20细胞中间介质溶解诱导细胞凋亡增加耐药B细胞淋巴瘤细胞系对某些化疗药细胞毒作用的敏感性 03 12 22 抗体 美罗华 Mabthera Mabthera在FL的疗效作者病例数RR CR 缓解期 月 Maloney 19973256910 2Mclaughlin 199811860613 0Davis 19992255ND8 0Foran 20007046311 0Hainsworth 200025525NDColombat 2001507320ND全部50050 605 1012 0 03 12 22 抗体 美罗华 Mabthera Mabthera CHOP治疗低度恶性FL N 40 CRPRRRMRTMTTP 中位随诊36月 ITT22 55 16 40 38 95 未到未到可评价病例38 100 n 38 8例疗前血液 骨髓PCR检测bcl 2阳性者疗后为阴性J M Vose etal JournalofclinicalOncology vol19 No2 January15 2001 P389 397 03 12 22 抗体 美罗华 Mabthera Mabthera FCM与FCM治疗复发 难治FL MCL疗效随机入组147例80例可评价疗效 FL43例 MCL37例全部有效率 CR PR Mabthera FCM FCM 全部病人89 36 53 53 15 38 FL9568MCL7727W Hiddenmann 2001 03 12 22 抗体 赫赛汀 Herceptin 抗体 赫赛汀 Herceptin 抗体 赫赛汀 Herceptin 第一个用于治疗实体瘤的单抗1998年9月FDA批准机制 与HER2 neu受体连接 造成受体内吞降解 抑制EGF与受体结合 从而干扰磷酸化和信号转导 阻碍细胞增殖 诱导ADCC主要用于HER2中高度表达的转移性乳腺癌患者 HerceptinasSingleAgenttoAdvancedBreastCancer Intent to treat22246114 CR817 PR26423ORR15 11 26 MedianResponse9 16 618 8Duration mo MedianSurvival mo 131424 4 H0649gH0551gH0650g Pivotal PhaseII Pivotal PhaseIIITrialofHerceptininCombinationwithChemotherapy First LineTherapy PhaseIIITrialofHerceptininCombinationwithChemotherapy First LineTherapy EGFR及其抑制剂 EGFR及其抑制剂 EGFR及其抑制剂 分子靶向治疗 Gleevec 分子靶向治疗 Gleevec 由9号和22号染色体易位形成的Ph染色体是CML的遗传学特征t 9 22 易位后形